CN104844585A

CN104844585A - 一种制备依匹哌唑的方法

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Publication number: CN104844585A
Application number: CN201510177351.4A
Authority: CN
Inventors: 张耀春; 王兵; 院兴; 罗绪; 左小勇; 雷皇书
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2015-04-15
Filing date: 2015-04-15
Publication date: 2015-08-19
Anticipated expiration: 2035-04-15
Also published as: CN104844585B

Abstract

本发明涉及一种依匹哌唑及其中间体的制备方法，所述的方法包括式II在反应溶剂中与1-溴-4-氯丁烷反应制得式Ⅲ，式Ⅲ在二氯二氰基苯醌存在下，氧化成式Ⅳ化合物，式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应制得依匹哌唑，经成盐酸盐精制，加碱游离出依匹哌唑。该方法获得的依匹哌唑纯度大于99.5%，总收率大于80%，工艺简单，成本低。

Description

一种制备依匹哌唑的方法

技术领域

本发明属药物化学领域，具体涉及一种制备抗精神病药物依匹哌唑的方法。

发明背景

　依匹哌唑（brexpiprazole）化学结构式见下式1化合物，化学名称为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。

依匹哌唑为五羟色胺-多巴胺活性调节剂（SDAM），具有多巴胺D2受体部分激动作用和5-HT1A部分受体激动作用，另外还有5-HT2A受体拮抗作用，由日本大冢制药株式会社与Lundbeck共同开发。2014年7月14日提交了美国NDA，用于重度抑郁症的辅助治疗和精神分裂症的治疗，2014年9月FDA接受NDA， 2013年11月提交了EMA新药申请。

与阿立哌唑相比，依匹哌唑与5-HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好，相比阿立哌唑的常见副作用静坐不能的发生率明显较低，药疗效相当，在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势；用于抑郁症的辅助治疗时，起效快，治疗2周后与安慰剂组相比即有显著性差异。

WO2006112464A1公开了一种依匹哌唑制备的方法，其合成线路如下：

该方法中，制备中间体（3）时反应时间长，约需要40h，且产生的副产物较多，收率约60.0%，中间体纯度不高，进而影响终产品依匹哌唑的纯度，且起始原料不易得到；粗品的精制采用在乙醇和醋酸的混合溶剂中成盐，再游离制备依匹哌唑，精制效果不明显，所制得的依匹哌唑纯度不符合制药的要求。因此，有必要开发一种反应选择性高，操作简单，高纯度依匹哌唑的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备依匹哌唑的方法，该方法反应选择性高，简单有效，易于操作，依匹哌唑的纯度高，克服了现有技术存在的上述不足。

本发明的一种制备依匹哌唑的方法，合成路线如下，

该方法以下步骤：

a) 式II化合物在反应溶剂中与1-溴-4-氯丁烷反应制得式Ⅲ化合物；

b) 在二氯二氰基苯醌存在下，氧化式Ⅲ化合物制得式Ⅳ化合物；

c) 将式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应制得式Ⅰ的依匹哌唑。

上述本发明的方法，步骤a）中，反应温度为20-60℃，优选35-45℃；所述反应溶剂选自乙腈，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），四氢呋喃和水中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂；3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与1-溴-4-氯丁烷的摩尔比为1:1～1:4，优选1:2~1：3。

上述本发明的方法，进一步包括将步骤c)制得的依匹哌唑在醇和水的混合体系中与盐酸溶液成盐，分离出依匹哌唑盐酸盐，再将依匹哌唑盐酸盐溶于醇和水的混合溶剂中，加入碱游离并分离出依匹哌唑，所述成盐的醇和水的混合体系，其中，醇和水体积比为10:1～10:10，优选10:1～10:4，所述游离的醇和水的混合溶剂，其中，醇和水体积比为10:4～10:15，优选10:8，所述醇选自甲醇，乙醇和异丙醇。

术语：“DDQ”表示为“二氯二氰基苯醌”

在一具体实施方案中，本发明的制备依匹哌唑的方法，包括以下步骤：

（1）、在反应溶剂中，加入3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮（式II化合物），在碱的存在下与1-溴-4-氯丁烷反应，反应温度为30～60℃，反应2～5h得到式III化合物，其中，所述反应溶剂选自乙腈，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，水中的至少一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂，3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与1-溴-4-氯丁烷的摩尔比为1:1～1:4，优选1:2~1：3；3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与碱的摩尔比为1:1～1:2，优选1:1～1：1.3；

(2)、在反应溶剂中，式III化合物与二氯二氰基苯醌（DDQ）反应2～5h，将反应液倒入至碱性的亚硫酸钠溶液中，得到式IV的化合物；

（3）、反应溶剂中，式IV化合物和式V化合物，在碱和金属卤化物存在下，反应3～6h，反应温度为60～100℃，优选70～90℃，反应完后加入水析出依匹哌唑。

（4）、任选的，在醇和水的混合体系中，加入步骤3制得的依匹哌唑，回流条件下加入浓盐酸成盐，冷却析出依匹哌唑盐酸盐，再将依匹哌唑盐酸盐溶于醇和水的混合溶剂中，加入碱游离并分离出依匹哌唑。

在上述具体实施方案中，本发明的制备依匹哌唑的方法，步骤（1）（2）（3）中所述的反应溶剂选自乙腈，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，水中的一种或多种，优选N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂，步骤（1）中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化锂，步骤（3）中所述的碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾以及碳酸氢钠，优选碳酸钠；所述金属卤化物为溴化钠或碘化钾；步骤（4）中，所述醇和水的混合体系，其中，醇和水体积比为10:1～10:10，优选10:1～10:4，所述醇和水的混合溶剂，其中，醇和水体积比为10:4～10:15，优选10:8，所述醇选自甲醇，乙醇和异丙醇，所述碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾以及碳酸氢钠，优选碳酸钠。

本发明的方法，有效提高了7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮（III化合物）的总收率，以及中间体纯度，从而降低了原料成本，再加上成盐精制方法，收率高，获得的依匹哌唑纯度高，本发明的方法得到的依匹哌唑经HPLC检测，纯度大于99.5%。总的来说，本发明的方法反应选择性高，简单有效，易于操作，依匹哌唑的纯度高，克服现有技术存在的不足。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明和理解本发明的实质，但不以此限制本发明的范围。

实施例1 7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮（式III）的制备

250ml三口瓶中加入3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮（式II）10g，1-溴-4-氯丁烷31.5g，N-甲基吡咯烷酮30ml，水5ml，氢氧化钠2.9g。加毕升温至40～50℃，密封保温反应3小时，反应完毕后，加入水析晶，抽滤，水洗两次，滤饼减压干燥得到7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮14.6g，收率94.3%，纯度97.8%。

实施例2 7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备

30L三口瓶中加入3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮1.0kg，1-溴-4-氯丁烷3.15kg ，DMF 3.0L，水500ml，氢氧化锂270 g。加毕升温至40～50℃，密封保温反应3小时，反应完毕后，加入水析晶，抽滤，水洗两次，滤饼减压干燥得到7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮干品1.48kg，收率95.0%，纯度大于98.5%。

实施例3 7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮（式IV）的制备

在1L三口瓶中加入四氢呋喃700ml， 7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮 100g，DDQ 110g，在30～40℃下搅拌反应3～4小时，反应完毕后，将反应液倒入至溶有55g亚硫酸钠的水溶液中，搅拌0.5小时后，抽滤，滤饼用水洗三次，减压干燥得到7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮97g，收率98.0%，纯度98.7%。

实施例4 依匹哌唑粗品的制备

在250ml三口瓶中加入N-甲基吡咯烷酮40ml，7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮5g和式V化合物5g，碳酸钠2.8g，溴化钠2.0g，水0.02ml，升温至70～80度反应3~5小时，待反应完毕后，降温至室温，加入水120ml，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗两遍，减压干燥得依匹哌唑粗品，干重8.5g，收率：98.7%，纯度97.2%

实施例5 依匹哌唑粗品的制备

在250ml三口瓶中加入N-甲基吡咯烷酮40ml，中7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮5g和式V化合物5.3g，碳酸钾3.55g，碘化钾2.8g，升温至70～80度反应3~5小时，待反应完毕后，降温至室温，加入水120ml，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗两遍，减压干燥得依匹哌唑粗品，干重8.32g，收率：96.6%，纯度97.4%。

实施例6 依匹哌唑盐酸盐的制备

20L三口瓶中加入依匹哌唑粗品800g，乙醇8.0L，纯化水2.0L，升温至回流，滴加入浓盐酸169ml，固体逐渐溶清，降温析晶1小时，抽滤，滤饼乙醇洗涤两次，制得依匹哌唑盐酸盐。

在20L三口瓶中，加入无水乙醇17L，再加入上述制得的依匹哌唑盐酸盐，回流，冷却析晶，抽滤，滤饼乙醇洗涤两次，40℃减压干燥至恒重，得精制依匹哌唑盐酸盐840g，收率：97.0%，纯度：99.3%。

实施例7 依匹哌唑盐酸盐的制备

在200ml三口瓶中加入依匹哌唑粗品8g，乙醇80ml，纯化水40ml，升温至回流，滴加入浓盐酸0.17ml，固体逐渐溶清，降温析晶1小时，抽滤，滤饼乙醇洗涤两次，40℃减压干燥至恒重，得依匹哌唑盐酸盐8.35g，收率：96.9%，纯度：99.4%。

实施例8 精品依匹哌唑的制备

在20L三口瓶中，加入乙醇8L，纯化水6.4L，依匹哌唑盐酸盐800g，回流溶清，加入活性炭160g，回流脱色1小时，趁热过滤，收集滤液，重新回流溶清，滴加溶有碳酸氢钠157g的水溶液2.2L，析出白色固体，降温析晶1小时，抽滤，滤饼以纯化水洗涤两次，无水乙醇洗涤两次，40度减压干燥至恒重得精品依匹哌唑665g，收率：90.0%，纯度99.8%。

Claims

1.一种制备式Ⅰ所示的依匹哌唑的方法，

该方法包括以下步骤：

c) 式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应制得依匹哌唑。

2.根据权利要求1所述的方法，步骤a）中，反应温度为20-60℃。

3.根据权利要求2所述的方法，所述反应温度为35-45℃。

4.根据权利要求1所述的方法，步骤a）中，所述溶剂选自乙腈，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃和水中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的方法，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，式II化合物与1-溴-4-氯丁烷的摩尔比为1:1～1:4，优选1:2~1：3。

7.根据权利要求1所述方法，进一步包括将步骤c）制得的依匹哌唑在醇和水的混合体系中与盐酸溶液成盐，分离出依匹哌唑盐酸盐，再将依匹哌唑盐酸盐溶于醇和水的混合溶剂中，加入碱游离并分离出依匹哌唑。

8.根据权利要求7所述的方法，所述醇和水的混合体系，其中，醇和水体积比为10:1～10:10，优选10:1～10:4。

9.根据权利要求8所述的方法，所述醇和水的混合溶剂，其中，醇和水体积比为10:4～10:15，优选10:8。

10.根据权利要求8或9所述的方法，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。