CN106543060A - 一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法。该方法将2‑氯嘧啶‑4(3H)‑酮与4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺进行取代反应；将得到的2‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮与N,N,N'‑三甲基乙二胺进行取代反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮进行硝基还原反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮进行氯代反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑氯嘧啶与1‑甲基‑1H‑吲哚进行缩合反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶与丙烯酰氯进行酰胺化反应，最后进行成盐反应，得到奥斯替尼甲磺酸盐。该方法的工艺路线合理简洁，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种用于治疗肺癌的抗肿瘤新药奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法。
背景技术
表皮细胞生长因子受体(EGFR)抑制剂奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinibmesylate)的化学名为N-(2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐，其化学结构式为：
奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinib mesylate)
奥斯替尼甲磺酸盐是阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的抗肿瘤新药，商品名为Tagrisso。美国FDA已批准了奥斯替尼甲磺酸盐上市申请，用于治疗EGFR突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。奥斯替尼甲磺酸盐是第三代口服强效的且不可逆的表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，选择性高，可有效克服其他药物的耐药性，为肺癌患者提供一种重要的治疗选择。同时阿斯利康公司继续致力于探索奥斯替尼甲磺酸盐的治疗潜力，进一步扩大其适应症的覆盖面，满足患者的大量需求。
有关奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法已有专利和文献报道，专利WO2013014448A1和文献《Journal of Medicinal Chemistry 2014,Vol.57,p.8249-8267.》报道的制备奥斯替尼甲磺酸盐的方法，其工艺路线如下所示：
奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinib mesylate)
文献《Journal of Chemical Research 2015,Vol.39,p.318-320》报道的制备奥斯替尼甲磺酸盐的工艺路线如下所示：
奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinib mesylate)
以上两组合成路线的步骤均较长，反应条件和工艺均比较苛刻、复杂，因而操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。为了寻求更加有效简便地制备奥斯替尼甲磺酸盐，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉、安全环保而藉以适合工业化生产的奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法。
发明内容
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种新的奥斯替尼甲磺酸盐的合成路线方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色安全环保效果。
所述奥斯替尼甲磺酸盐的合成路线为：
奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinib mesylate)
奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法的具体步骤如下：
(1)制备2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将2-氯嘧啶-4(3H)-酮与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；
(2)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮与N,N,N'-三甲基乙二胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；
(3)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：由2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮在溶剂中进行硝基的还原反应，得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；
(4)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶：由2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮在溶剂和氯代试剂的体系中进行氯代反应，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶；
(5)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶：由2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶与1-甲基-1H-吲哚在碱试剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，制备得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶；
(6)制备奥斯替尼：将2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶与丙烯酰氯在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到奥斯替尼；
(7)制备奥斯替尼甲磺酸盐：将奥斯替尼与甲磺酸在溶剂中进行成盐反应，得到奥斯替尼甲磺酸盐。
优选地，步骤(1)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，2-氯嘧啶-4(3H)-酮、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)。
优选地，步骤(2)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮、N,N,N'-三甲基乙二胺和缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。
优选地，步骤(3)所述的硝基的还原反应为催化氢化还原、金属还原、水合肼还原、硫化物还原或氯化亚锡还原；所述的溶剂为醚类、醇类、酰胺类、砜类溶剂或它们的混合物。
优选地，步骤(4)所述的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷或三氯化磷；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DMA)、1,4-二氧六环或乙腈；其中，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮与氯代试剂的摩尔比为1.0∶(1.0～1.6)。
优选地，步骤(5)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-氯嘧啶、1-甲基-1H-吲哚和碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)。
优选地，步骤(6)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶、丙烯酰氯、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)。
优选地，步骤(7)所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，奥斯替尼和甲磺酸的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)。
优选地，步骤(1)所述的取代反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时；步骤(2)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时；步骤(4)所述的氯代反应的温度为30～100℃，反应时间为4～12小时；步骤(5)所述的缩合反应的温度为30～70℃，反应时间为6～12小时；步骤(6)所述的酰胺化反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时；步骤(7)所述的成盐反应的温度为20～40℃，反应时间为1～4小时。
本发明所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，首先以2-氯嘧啶-4(3H)-酮和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺为原料，通过取代反应得到的中间体产物再与原料N,N,N'-三甲基乙二胺进行取代反应，得到的产物进行硝基还原反应，接着进行氯代反应，生成的中间体产物与1-甲基-1H-吲哚进行缩合反应，再与丙烯酰氯进行酰胺化反应，最后进行成盐反应，制备得到奥斯替尼甲磺酸盐，该路线方法使用易得手性化合物原料，简化合成步骤。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，简化工艺流程，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不使用剧毒有害试剂，各单元反应不会产生污染物，因而可以体现绿色环保安全效果。
具体实施方式
实施例1
A)制备2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：
2-氯嘧啶-4(3H)-酮(2.5g,19.1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，搅拌，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.9g,21.0mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(8.9g,68.7mmol)，反应混合物40℃搅拌反应11小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮，类白色固体(4.7g)，收率88.0％，本步骤的反应式如下：
B)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：
2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮(4.5g,16.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入N,N,N'-三甲基乙二胺(3.0g,28.9mmol)、甲醇钠(1.7g,32.1mmol)，反应混合物90℃搅拌反应17小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(10mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮，白色固体(5.4g)，收率92.3％，本步骤的反应式如下：
C)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮(5.0g,13.8mmol)溶于乙醇(30mL)，加入雷尼镍(0.5g)，氢气压力0.5MPa进行室温的氢化反应5小时至反应完全，过滤，减压旋蒸浓缩至干，60℃真空干燥12小时，得到淡黄色固体，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮，4.3g，收率92.8％，本步骤的反应式如下：
D)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮(4.2g,12.7mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入三氯氧磷(2.1g,13.9mmol)，加热至35℃反应12小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物加入冰水，打浆，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14小时，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶，浅黄色固体，4.1g，收率92.5％，本步骤的反应式如下：
E)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶(4.0g,11.4mmol)和1-甲基-1H-吲哚(1.6g,12.5mmol)溶于二氯甲烷(12mL)，加入氢化钠(0.6g,16.0mmol)，反应混合物35℃搅拌反应12小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶，浅黄色固体(4.5g)，收率89.0％，本步骤的反应式如下：
F)制备奥斯替尼：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(4.0g,9.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，搅拌，加入丙烯酰氯(0.9g,9.9mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(4.1g,31.4mol)，反应混合物40℃搅拌反应12小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得奥斯替尼，类白色固体(4.0g)，收率88.0％，本步骤的反应式如下：
G)制备奥斯替尼甲磺酸盐：
奥斯替尼(4.0g,8.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，搅拌，加入甲磺酸(0.9g,8.8mmol)，反应混合物20℃搅拌反应4小时，反应液旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得奥斯替尼甲磺酸盐，类白色固体(4.2g)，收率88.0％，本步骤的反应式如下：
奥斯替尼甲磺酸盐(Osimertinib mesylate)
实施例2
A)制备2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：
2-氯嘧啶-4(3H)-酮(3.7g,28.1mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，搅拌，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(6.8g,36.7mol)，滴加三乙胺(12.9g,0.13mol)，反应混合物50℃搅拌反应9小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮，类白色固体(7.2g)，收率90.5％，本步骤的反应式同实施例1；
B)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：
2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮(6.8g,24.3mmol)溶于甲苯(25mL)，加入N,N,N'-三甲基乙二胺(5.5g,53.4mmol)、乙醇钠(4.1g,60.7mmol)，反应混合物100℃搅拌反应12小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(10mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮，白色固体(8.4g)，收率95.6％，本步骤的反应式同实施例1；
C)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮(8.0g,22.1mmol)溶于四氢呋喃(55mL)，分批加入锌粉(8.5g)，室温反应5小时至反应完全，过滤，减压旋蒸浓缩至干，60℃真空干燥12小时，得到淡黄色固体，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮，6.5g，收率88.6％，本步骤的反应式同实施例1；
D)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮(6.0g,18.1mmol)溶于甲基叔丁基醚(20mL)，加入氯化亚砜(2.8g,23.5mmol)，加热至70℃反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物加入冰水，打浆，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14小时，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶，浅黄色固体，5.7g，收率90.7％，本步骤的反应式同实施例1；
E)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶(5.4g,15.4mmol)和1-甲基-1H-吲哚(2.6g,20.0mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)，加入氢化钾(1.0g,24.6mmol)，反应混合物50℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶，浅黄色固体(6.2g)，收率90.2％，本步骤的反应式同实施例1；
F)制备奥斯替尼：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(6.0g,13.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，搅拌，加入丙烯酰氯(1.6g,17.5mmol)，滴加三乙胺(6.1g,60.5mmol)，反应混合物50℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得奥斯替尼，类白色固体(5.7g)，收率85.5％，本步骤的反应式同实施例1；
G)制备奥斯替尼甲磺酸盐：
奥斯替尼(5.5g,11mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)，搅拌，加入甲磺酸(1.4g,14.3mmol)，反应混合物30℃搅拌反应3小时，反应液旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得奥斯替尼甲磺酸盐，类白色固体(6.1g)，收率92.3％，本步骤的反应式同实施例1。
实施例3
A)制备2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：
2-氯嘧啶-4(3H)-酮(2.0g,15.3mmol)溶于1,2-二氯乙烷(22mL)，搅拌，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4.3g,22.9mmol)，滴加4-二甲氨基吡啶(9.9g,80.9mmol)，反应混合物60℃搅拌反应5小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮，类白色固体(4.0g)，收率93.7％，本步骤的反应式同实施例1；
B)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：
2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮(4.0g,14.3mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，加入N,N,N'-三甲基乙二胺(3.8g,37.1mmol)、叔丁醇钠(4.0g,41.4mmol)，反应混合物110℃搅拌反应7小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(5mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮，白色固体(4.8g)，收率93.0％，本步骤的反应式同实施例1；
C)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮(4.8g,13.3mol)溶于DMF(25mL)，滴加水合肼(15mL)，升温至50℃反应6小时至反应完全，过滤，减压旋蒸浓缩至干，60℃真空干燥12小时，得到淡黄色固体，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮，4.0g，收率90.2％，本步骤的反应式同实施例1；
D)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮(4.0g,12.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入五氯化磷(4.0g,19.3mmol)，加热至95℃反应4小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，剩余物加入冰水，打浆，抽滤，滤饼用水洗，抽真空在50℃下干燥14小时，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶，浅黄色固体，3.8g，收率89.8％，本步骤的反应式同实施例1；
E)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶(3.8g,10.8mol)和1-甲基-1H-吲哚(2.1g,16.2mol)溶于氯仿(15mL)，加入乙醇钠(1.3g,19.5mmol)，反应混合物70℃搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶，浅黄色固体(4.1g)，收率85.5％，本步骤的反应式同实施例1；
F)制备奥斯替尼：
2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(4.0g,9.0mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，搅拌，加入丙烯酰氯(1.2g,13.5mmol)，滴加N,N-二甲苯胺(5.9g,48.4mmol)，反应混合物60℃搅拌反应4小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得奥斯替尼，类白色固体(3.9g)，收率87.5％，本步骤的反应式同实施例1；
G)制备奥斯替尼甲磺酸盐：
奥斯替尼(3.9g,7.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，搅拌，加入甲磺酸(1.1g,11.7mmol)，反应混合物40℃搅拌反应1.5小时，反应液旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得奥斯替尼甲磺酸盐，类白色固体(4.3g)，收率92.2％，本步骤的反应式同实施例1。
Claims (9)
1.一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将2-氯嘧啶-4(3H)-酮与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；
(2)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：将由步骤(1)得到的2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮与N,N,N'-三甲基乙二胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；
(3)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮：由步骤(2)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮在溶剂中进行硝基的还原反应，得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮；
(4)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶：由步骤(3)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮在溶剂和氯代试剂的体系中进行氯代反应，得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶；
(5)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶：由步骤(4)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶与1-甲基-1H-吲哚在碱试剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，制备得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶；
(6)制备奥斯替尼：将由步骤(5)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶与丙烯酰氯在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到奥斯替尼；
(7)制备奥斯替尼甲磺酸盐：将由步骤(6)得到的奥斯替尼与甲磺酸在溶剂中进行成盐反应，得到奥斯替尼甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，2-氯嘧啶-4(3H)-酮、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)。
3.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮、N,N,N'-三甲基乙二胺和缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。
4.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的硝基的还原反应为催化氢化还原、金属还原、水合肼还原、硫化物还原或氯化亚锡还原；所述的溶剂为醚类、醇类、酰胺类、砜类溶剂或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷或三氯化磷；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DMA)、1,4-二氧六环或乙腈；其中，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮与氯代试剂的摩尔比为1.0∶(1.0～1.6)。
6.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-氯嘧啶、1-甲基-1H-吲哚和碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)。
7.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(6)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶、丙烯酰氯、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)。
8.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(7)所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，奥斯替尼和甲磺酸的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)。
9.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的取代反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时；步骤(2)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时；步骤(4)所述的氯代反应的温度为30～100℃，反应时间为4～12小时；步骤(5)所述的缩合反应的温度为30～70℃，反应时间为6～12小时；步骤(6)所述的酰胺化反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时；步骤(7)所述的成盐反应的温度为20～40℃，反应时间为1～4小时。
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