CN114585615A - 6-甲基-n1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺的合成 - Google Patents
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Abstract
用于合成酪氨酸激酶抑制剂式(II)尼罗替尼和式(IV)伊马替尼的方法和有用中间体。描述了利用柯提斯重排生成尼罗替尼和伊马替尼的关键中间体、它们的合成方法以及它们在发散合成中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及用于合成尼罗替尼(nilotinib)和伊马替尼(imatinib)的方法和有用中间体。更具体地，本发明涉及其中R1为H或氮保护基团的式Ia和式IIIa的化合物，以及它们在尼罗替尼和伊马替尼的合成中作为中间体的用途。
背景技术
伊马替尼(式IV)在化学上称为N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。尼罗替尼(式II)在化学上称为N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。它们是第一代和第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。
以商品名
销售的甲磺酸伊马替尼，用于费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓细胞性白血病(CML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)、某些类型的胃肠间质瘤(GIST)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)、系统性肥大细胞增多症和骨髓增生异常综合征。呈一水合盐酸盐形式的尼罗替尼以
商品名销售并且经批准用于治疗伊马替尼耐受的慢性髓细胞性白血病。尼罗替尼和伊马替尼共有核心结构(如图所示的分子左侧)，但具有反向酰胺连接性和不同的右侧结构。
WO03/066613描述了两种不同的伊马替尼合成策略。第一种策略使用在最后一步使用钯介导的布赫瓦尔德偶联(Buchwald coupling)条件在两个中间体之间进行的CN键形成(方案1)。然而，这种策略并没有产生高收率的伊马替尼，并且在赫瓦尔德偶联步骤中观察到其它不需要的副产物，然后需要柱纯化。需要昂贵的配体来提高伊马替尼的收率。
方案1
在第二种策略中，通过高级中间体N-(3-胍基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺与3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的缩合进行嘧啶环构建作为合成伊马替尼的最后一步(方案2)。这种嘧啶环化策略需要非常高的温度，这对于大规模合成伊马替尼来说很困难。
方案2
这些缺点引起人们对合成式III以及式III与呈其相应的酸、酰氯或甲酯或乙酯形式的其它中间体之间后续形成酰胺键的策略(方案3)的关注。通常通过合成N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(硝基嘧啶中间体)，然后使用不同的条件和催化剂将其还原而获得式III。这种方法导致两个困难的障碍，i)硝基嘧啶中间体的合成，和ii)硝基嘧啶中间体的还原。
方案3
i)硝基嘧啶中间体的合成
US5521184描述了经由式III和适当的羧酸氯的酰胺偶联合成伊马替尼(方案4)。硝基嘧啶中间体以低收率获得，并且发现有无机杂质污染。使用钯碳还原该中间体得到式III(其等效于上面所示的式IIIa，其中R1为H)。该方法的主要缺点是在嘧啶环环化反应和后续不纯产物还原中的困难，不纯产物还原得到不纯的式III，产生不纯的伊马替尼，需要柱纯化。此外，收率没有明确说明并且专利中也没有提到式III与酰氯形成酰胺的细节。
方案4
US2004248918描述了用于合成硝基嘧啶中间体的类似策略，该中间体呈硝酸盐形式获得。该中间体据称在分离和用甲醇洗涤后以88％的收率获得，然而在盐酸存在下用氯化亚锡进行后续还原得到仅61％收率的式III化合物。这可能是因为硝基嘧啶中间体的收率不准确，因为它可能已经被无机杂质污染且还原后必须用溶剂洗涤。因此，该早期方法具有与式III的中等收率和连同硝基嘧啶杂质一起形成的无机杂质相关的缺点。然而，发明人理解该方法是用于合成N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的大多数遵循的方案。
US2006149160描述了经由路线A合成嘧啶中间体(方案5)。硝基嘧啶中间体是通过使用2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶和2-甲基-5-硝基苯胺形成C-N键而形成的。收率和纯度良好。然而还原步骤使用10％的钯碳和15体积的乙酸乙酯，使其就成本而言是不太有吸引力的方法。
方案5
在路线B(Huaxue Yanjiu Yu Yingyong,24(3),484-7,2012)中，使用4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺和2-溴-1-甲基-4-硝基苯通过铜介导的C-N键形成而形成硝基嘧啶中间体。
在路线C(Monatsch Chem 2010,141,907-911)中，使用2-(甲基磺酰基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶和N-(2-甲基-5-硝基苯基)甲酰胺或2-甲基-5-硝基苯胺形成硝基嘧啶中间体(发明专利申请,103420976,2013)。该路线中硫中间体的刺鼻气味限制了它在更大规模上的适用性。
CN1900073A描述了经由2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶和2-甲基-5-硝基苯胺之间的SNAr置换形成硝基嘧啶中间体(方案6，路线1)。吡啶-3-基溴化锌(II)的生成需要无水条件，无水条件必须在更大的规模上进行标准化。
两步合成在Tet.Lett.2012,53(49),6657-61中有描述，两步合成基于钯催化的铃木偶联(Suzuki coupling)，然后由聚苯乙烯珠粒上结合的氧化铜(ii)催化与2-溴-1-甲基-4-硝基苯形成C-N键(方案6，路线2)。尽管这些方法提供了更短的路线来获得N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，但与该中间体还原相关的缺点仍然存在。
方案6
ii)硝基嘧啶中间体的还原
US2006173182使用氯化亚锡在酸性条件下还原硝基嘧啶中间体N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。将粗产物(式III)进行到最后的酰胺化步骤以得到伊马替尼，伊马替尼呈一水合三氯化物的形式获得。伊马替尼呈甲磺酸盐的形式投入市场，需要在盐形成之前将呈游离碱形式的产物进行处理和回收，从而为该方法增加了一个附加步骤。
已经通过改变条件、溶剂和后处理(work-up)程序描述了氯化亚锡介导的N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺还原的变化。
例如，WO2004/099187描述了使用5当量的氯化亚锡及乙醇和乙酸乙酯的混合物(1:10v/v)作为溶剂并在回流条件下。这在WO2008024829，发明专利申请101225085232008,Bioorganic&Medicinal Chemistry,22(1),623-632；2014中也有描述和引用。产物在基本后处理后无需纯化即用于下一步。
例如，在回流条件下使用质子溶剂诸如甲醇和乙醇用氯化亚锡还原已经在例如WO2009063054和Tet.Lett.2012,53(49),6657-61中有描述。
在以HCl作为溶剂的酸性条件下使用4-5当量的氯化亚锡在WO2004108699中有描述并且在其它专利申请(KR20100027898)和期刊(Molecules 14(10),4166-4179,2009；Chemical Science Review and Letters,3(11),462-477,16pp.；2014)中引用。反应完成后，将混合物用氢氧化钠中和并用溶剂诸如氯仿和乙酸乙酯萃取(如WO2008058037和WO2008137794中所述)。通过这种方法获得的收率通常范围为60-70％并且在将化合物添加到SnCl2和HCl的混合物中时必须采取严格的预防措施。
使用氯化亚锡，然后使用碱如K2CO3进行中和，接着用乙酸乙酯萃取，产生可变收率(如US2008/300268中所述，收率为46％；如J.Med.Chem,48(1),249-255,2005；Bioorg.Med.Chem.Lett,20(17),5232-6,2010；Eur.J.Med.Chem,46(12),5817-5824,2011中所述，收率为80％)。
在硝基嘧啶中间体的还原中还使用了钯碳。Pd/C介导的还原已在室温下在H2气氛下使用不同的溶剂进行，所述溶剂诸如乙酸乙酯(US2004224967、US2006149061，Chem.Comm.46(7),1118-20,2010,Org.Biomol.Chem 7(24),5129-36,2009,Angew.Chem.Int.Ed.,52(33),8551-56,2013)、MeOH(Angew.Chem.Int.Ed.,54(1),179-183；2015)、THF(US5521184,J.Med.Chem.52(8),2265-2279,2009,ChemMedChem 2010,5,130–139)和MeOH/THF混合物(Heterocycles,89(3),693-708；2014和WO2017073065)。
已经描述了使用钯碳载结合原位制氢剂诸如甲酸铵(发明专利申请102199146,2011、发明专利申请104341387,2015和Archiv der Pharmazie350(3-4),2017)和次磷酸钠(如在印度专利申请IN1073/MUM/2003，授权号247220中所述)在回流条件下进行的还原。然而，在大规模上难以控制氢气释放，限制了这些反应在制造方案中的有用性。
如例如WO2011039782中所报道的，使用水合肼经10％Pd/C的还原经证实得到更高收率(99％)的氨基嘧啶中间体(式III)。然而，发明人指出，更大规模地使用Pd/C，尤其是在加热条件下，会带来安全问题，并且Pd废弃物的大规模处置也是问题。
US2008194819中描述了使用雷尼镍(Raney nickel)和80％水合肼(分两份添加)还原硝基嘧啶中间体。然而，这种还原方法得到式III和副产物。这些副产物是由于活性较低的雷尼镍形成的。因此需要高活性的雷尼镍来进行反应以限制这些副产物的形成。此外，这些副产物比所需的氨基嘧啶中间体(式III)结晶更快，并且必须采取适当的管理在不污染这些副产物的情况下分离所需的产物。在这些条件下获得了80％的式III最大收率。
Seryya Khimichnykh Navuk,(3),79-86；2013也描述了类似的反应条件并以74-80％的收率获得式III。在回流条件下使用雷尼镍和水合肼与不同溶剂(诸如EtOH)的类似条件在发明专利申请103420976,2013中有描述并且在室温下作为溶剂的THF在发明专利申请102796110,2012中有描述。据报道，在氢气气氛下使用THF作为溶剂使用雷尼镍可产生90％的式III，如Zhongguo Yaoxue Zazhi,43(3),228-229,2008中描述和Yuaxue Huaxue,35(11)2377-82中转载的。Kompella Amala等人在WO2013035102和Organic ProcessResearch&Development 16(11),1794-1804,2012中报道了在室温下在氢气气氛下使用雷尼镍进行还原。为了获得高收率，需要用纯净水洗涤雷尼镍并且需要较长的反应时间(45小时)。还注意到，30％重量/重量的雷尼镍对于完成反应是必不可少的。
在WO2008/117298中描述了使用硫化钠或多硫化钠还原硝基嘧啶中间体。在单独的出版物(Monatsch Chem 2009,140,619-23)中描述了使用连二亚硫酸钠的还原，但达到的最大收率仅为81％。与含硫试剂相关的毒性和难闻气味限制了它们在更大规模的使用。
在许多期刊出版物中描述了FeCl3介导的还原(Organic Process Research&Development 12(3),490-495,2008；Monatsch Chem 2010,141,907-911和Shenyang YaokeDaxue Xuebao,27(5),361-4,2010)。在发明专利申请101701015,2010)中描述了氧化铁介导的还原，使用水合肼作为氢源且使用甲醇作为溶剂。虽然铁介导的还原比钯和锡等金属的毒性低，但水合肼仍然具有高毒性并且必须与FeCl3一起使用才能将收率提高到80％，同样限制了这些方法在制造规模上的有用性。
在酸性条件(乙酸)下使用铁粉，在回流下用乙醇作为溶剂进行还原在Journal ofNuclear Medicine,52(8),1301-07,2011)中有描述，或与氯化铵组合。在回流条件下甲醇作为溶剂在发明专利申请107652266,2018中有描述。这些方法产生的收率低于使用FeCl3和水合肼还原的还原。
使用硼氢化钠和CoCl2的组合作为还原剂的还原仅提供71％的式III(NuclearMedicine and Biology 34(2007)153-163)。
在THF中作为还原剂的锌和氯化铵在微波加热条件下得到80％的式III产物。
已经在发明专利申请103242116,2013和发明专利申请103508827,2014中分别描述了在水中回流和在己烷中不用任何金属催化剂的情况下水合肼作为还原剂。虽然报告的收率是定量的，但没有说明产物的纯度。已在Journal of Chemical Research,41(9),509-512；2017中报道了在加热条件下使用DMF作为溶剂的包括水合肼和经H2O2处理的活性炭的另一种还原催化剂体系。然而，该方案的可扩展性仍有待探索。
在加热条件下，镍纳米颗粒、水合肼在乙醇中(Russian Journal of GeneralChemistry,88(3),410-417；2018)在实验室规模上以77％的收率得到式III。其它方法报道了水合肼在基于纳米催化剂的钴镍纳米颗粒的存在下(Russian Journal of OrganicChemistry,54(6),943-944；2018)以77％的收率得到式III。然而，这些方法在更大规模的适用性尚不清楚。
在Repub korean kongkae Taeho Kongbo 2012089039中描述了一种避免嘧啶环化后后期还原的不同方法，并经由酰化保护的式III进行(方案7)。虽然这是良好的策略，但需要两个额外的步骤来获得式III并且没有公开各个步骤的收率。另一种生成酰化的式III的方法在发明专利申请102796074中有报道并且使用铜介导的C-N键形成(方案7)。
方案7
尽管在该领域进行了大量工作，但本领域仍然需要有效、安全和可扩展的路线获得伊马替尼和尼罗替尼。本发明已经鉴于以上考虑而设计。
发明内容
发明人设计了伊马替尼和尼罗替尼的有效合成。该路线是发散的，这意味着晚期中间体式I(及其受保护的形式)对于伊马替尼和尼罗替尼的合成是共同的。有效地从式I获得式III，用于合成伊马替尼。
如上所述，迄今为止式III的合成通常经由硝基嘧啶中间体进行，然后将硝基嘧啶中间体还原以提供胺。由于硝基嘧啶中间体的大规模还原常常使用有毒或有气味的化学品，并且需要昂贵的金属催化剂体系，这对以制造规模合成伊马替尼提出了挑战。此外，硝基嘧啶中间体的合成常常以低收率进行并形成副产物，而在合成后期使用有毒试剂会导致另外的复杂性，并且在合成伊马替尼为患者提供处方的良好制造实践中可能需要另外的纯化步骤和/或检查。其它方法依赖于后期C-N交叉偶联反应，例如布赫瓦尔德反应或乌尔曼反应(Ullmann reaction)，或嘧啶环的后期生成，即在后期使用嘧啶环构建策略。
本发明的第一方面提供了一种用于合成式IIIa的化合物的方法：
其中R1为H或氮保护基团，所述方法包括用试剂处理式Ia的化合物以形成酰基叠氮：
其中R1为H或氮保护基团；
接着使所述酰基叠氮分解以提供异氰酸酯，所述异氰酸酯经受醇或水的亲核攻击。即，异氰酸酯经受亲核攻击。
也就是说，羧酸部分-COOH反应形成–CON3，其分解为–N＝C＝O。
应当理解，使用醇或水亲核试剂决定了所得氨基甲酸酯的结构：用水得到-NHCOOH，其通常在原位经历CO2消除以形成胺，或用醇R4OH得到-NHCOOR4。-NHCOOR4的胺可以通过NR1的去保护(其中R1为氮保护基团)或在单独的步骤中使用本领域已知的方法来去掩蔽。优选地，-NHCOOR4的胺在单个步骤中经NR1的去保护而去掩蔽。
在一些实施方案中，异氰酸酯经受醇R4OH的亲核攻击以提供式XIII的化合物：
其中R4是任选取代的C1-7烷基。
在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R4选自叔丁基和任选取代的苄基。
在一些实施方案中，R4选自叔丁基、苄基和2,4-二甲氧基苄基。
在一些实施方案中，R4为叔丁基。
在一些实施方案中，用于酰基叠氮形成的试剂包含叠氮磷酸二苯酯(DPPA)或叠氮化钠。
在一些实施方案中，用于酰基叠氮形成的试剂包含叠氮磷酸二苯酯(DPPA)。
在一些实施方案中，R1为叔丁氧羰基。
在一些实施方案中，R1不是H。
保护基团的使用提高了溶解度，因此提供了操作优势。它还可能有助于防止在仲胺处发生不需要的副反应。应当认识到，本发明设想在要求保护的方法期间R1可以改变(即，可以发生去保护)。
在一些实施方案中，R1不是H并且该方法还包括去保护步骤以去除R1氮保护基团。
在一些实施方案中，去保护步骤使用三氟乙酸并且去保护得到呈游离碱形式的式III的化合物：
在一些实施方案中，去保护步骤使用盐酸并且去保护得到呈盐酸盐形式的式III的化合物：
在第二方面，本发明提供了式Ia的化合物及其在伊马替尼和尼罗替尼的合成中的用途：
其中R1为氮保护基团。
在本发明的第二方面还提供了式VIIIa的化合物及其在伊马替尼和尼罗替尼的合成中的用途：
其中R1为H或氮保护基团；并且A为CN。
在本发明的第二方面的一些实施方案中，R1选自叔丁氧羰基(Boc)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基(Ddz)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基(Bpoc)、对甲氧基苄基(PMB)和2,4-二甲氧基苄基。
在第三方面，本发明提供了一种用于合成式Ia的化合物的方法，该方法包括实现式XI的化合物：
与式XIIa的化合物之间的偶联反应：
以提供式VIIIa的化合物：
其中R1为H；
X为卤素或假卤化物；
并且A为COOR2或CN；
其中R2是任选取代的C1-4烷基。
应当理解，作为卤素的替代物，X可以是用于偶联反应目的的所谓的假卤化物，例如三氟甲磺酸盐(OTf)或甲苯磺酸盐(OTs)。假卤化物基团的化学性质类似于偶联反应中卤素的化学性质。
因此在一些实施方案中，X为卤素、OTf或OTs。在一些实施方案中，X为卤素或OTf。
优选地X为卤素。更优选地X为Cl。
在一些实施方案中，A为COOR2。因此，在这些实施方案中，本发明提供了一种用于合成式Ia的化合物的方法，该方法包括实现式XI的化合物：
与式XII的化合物之间的偶联反应：
以提供式VIII的化合物：
其中R1为H；
R2是任选取代的C1-4烷基；并且
X为卤素或假卤化物。
在一些实施方案中，X为卤素、OTf或OTs。在一些实施方案中，X为卤素或OTf。
优选地X为卤素。更优选地X为Cl。
在一些实施方案中，该方法包括通过式IX的化合物
与式X的化合物的偶联来提供式XI化合物
其中式X中的每个取代基X独立地为卤素，并且也可以是假卤化物；并且Y为卤素、假卤化物或适合交叉偶联的其它基团。
在一些实施方案中，式X中的每个取代基X独立地为卤素、OTf或OTs，任选地Cl。
在一些实施方案中，Y是卤素、OTf、OTs或适合交叉偶联的其它基团。
在一些实施方案中，Y选自卤素、OTf、OTs、-SnRA 3、-B(OH)2和
其中RA为C1-4烷基。优选RA为甲基或正丁基。
在一些实施方案中，Y为卤素、OTf或-B(OH)2。
在一些实施方案中，Y为Cl。在一些实施方案中，Y为-B(OH)2。
在一些实施方案中，该方法包括通过将式IX的化合物与式X的化合物偶联来提供式XI的化合物，其中该方法包括用镁处理式IX的化合物以形成格氏试剂(Grignardreagent)。例如，该格氏试剂可以是有机卤化镁，诸如有机氯化镁或有机溴化镁。
在一些实施方案中，该方法包括通过将式IX的化合物与式X的化合物偶联来提供式XI的化合物，其中该方法包括用锌处理式IX的化合物以形成有机锌根岸试剂(Negishireagent)。例如，有机锌根岸试剂可以是有机锌卤化物，诸如有机锌溴化物。
在一些实施方案中，该方法包括通过式IX的化合物与式X的化合物的铃木偶联(Suzuki coupling)来提供式XI的化合物；其中Y为-B(OH)2或
在第四方面，本发明提供了一种用于合成式Ia的化合物的方法，该方法包括使式VII的化合物：
与式VIa的化合物反应：
以提供式VIIIa的化合物：
其中式VIa为游离碱或氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐；A为CN；R1为H或氮保护基团；并且R3是合适的离去基团，任选地二烷基取代的氮。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R3为NMe2。
具体实施方式
现在将讨论本发明的各方面和实施方案。其它方面和实施方案对于本领域技术人员来说将是显而易见的。此文本中提及的所有文件均以引用的方式并入本文。
在一些方面，本发明提供了式IIIa的化合物的合成：
其是伊马替尼合成的中间体。
该合成使用式Ia的中间体：
其中式IIIa的化合物经由柯提斯重排(Curtius rearrangement)获得。式Ia也是用于合成尼罗替尼的有用中间体。因此，本发明提供了两种有用的抗癌剂经由有用的后期中间体的发散合成。这意味着式Ia的中间体可以在单个化工厂中经由单一方法获得。
本发明的方法进一步避免了在合成伊马替尼的现有技术方法中通常使用的硝基后期还原。如上所述，现有技术的还原可能在规模方面呈现出复杂性，其中使用气体或反应性试剂诸如Pd/C，并且常常使用重金属诸如锡，痕量的锡可能引起毒性问题。
式Ia经由酰基叠氮形成和后续柯提斯重排转化为式IIIa，如下所示：
如本文所定义的R1为氢或氮保护基团。
在酰基叠氮形成步骤和后续柯提斯重排期间，R1通常是氮保护基团，合适地是酸不稳定的保护基团，例如选自叔丁氧羰基(Boc)、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基(Ddz)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基(Bpoc)、对甲氧基苄基(PMB)和2,4-二甲氧基苄基。另一氮保护基团是芴基甲氧基羰基(Fmoc)。保护基团的使用提高了化合物的溶解度，促进进一步的反应。此外保护基团防止胺在后续步骤中反应，直到需要为止。
用于酰基叠氮形成的合适试剂和条件是本领域技术人员已知的，并且可以包括例如在三苯基膦和合适的酰基氯形成试剂例如三氯乙腈或三氯异氰脲酸的存在下用叠氮化钠处理羧酸酸，或任选地在路易斯酸(Lewis acid)，例如三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸银、三氟化硼乙醚合物、碳酸银、氧化银和卤化锆的存在下用DPPA处理羧酸酸。
DPPA可从例如
商购获得并且也称为磷酸二苯酯叠氮化物。
叠氮化钠也可以连同碱和活化剂一起使用。合适的活化剂包括氰尿酰氯和三光气。合适的碱的pKa>5，例如>10，并且可以例如选自Et3N或N-甲基吗啉。
叠氮化物的形成可以经由使用本领域技术人员已知的技术将酸转化为酯，然后使用试剂诸如DIBAL-H或硼烷THF还原为醛来进行。酰基叠氮通过醛与氧化剂(例如次氯酸叔丁酯)和叠氮化钠在氯化溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)中反应形成。
叠氮化物的形成可以经由酸的酰氯进行。用于酰氯形成的合适试剂是草酰氯或亚硫酰氯，合适地在催化剂诸如DMF存在下。合适的溶剂包括二氯甲烷或甲苯。在酰氯形成后，与叠氮化物源诸如叠氮化钠反应将得到酰基叠氮。
叠氮化物的形成可以通过使用肽偶联试剂诸如丙烷膦酸酐(T3P)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)与有机碱活化酸来进行。在一个实施方案中，使用T3P。合适的碱的pKa>5，例如>10，并且可以例如选自Et3N或DIPEA。在这之后用叠氮化物源，例如叠氮化钠处理。
将酰基叠氮加热，导致热分解以提供经受亲核攻击的异氰酸酯。
合适地，在本发明的方法中，用于酰基叠氮形成的试剂是叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)与碱。
合适的碱可以pKa>5，例如>10，并且可以例如选自三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、2,3,5-可力丁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸三钾或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA或胡宁氏碱(Hünig’s Base))。在一些情况下，碱是DIPEA。
合适地，反应使用极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂可以包括乙腈、二氯甲烷和DMF。可替代地，反应可以使用非极性溶剂。合适的非极性溶剂可包括甲苯和二噁烷。在一些情况下，溶剂为甲苯。
醇或水可以用作亲核试剂，并且可以用作助溶剂，特别是在使用醇的情况下。优选使用醇。改变醇会改变所得氨基甲酸酯(式XIII)的结构，其中R4基团与醇R4OH的结构有关。所得氨基甲酸酯可被视为具有酯保护基团的胺。
合适的醇对技术人员来说将是显而易见的并且可以包括其中R4是任选取代的C1-7烷基的醇。在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-4烷基。烷基可以是直链的或支链的。在一些实施方案中，烷基是未取代的。在一些实施方案中，烷基被例如卤素或任选取代的芳族基团取代。任选取代的芳族基团可以被例如C1-4烷基(例如甲基)、OH、OC1-4烷基(例如OMe)和卤素取代。例如，R4可以是任选取代的苄基。在一些实施方案中，R4OH是4-甲基苯甲醇或2,4-二甲氧基苯甲醇。在一些实施方案中，R4OH是2,4-二甲氧基苯甲醇。
在一些优选的实施方案中，R4是叔丁基，使得在柯提斯重排中生成的芳基胺是受Boc保护的。这简化了重排产物的表征，并且两个Boc保护基团可以使用本领域中描述的方法一起去除，例如通过用酸，诸如在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中的三氟乙酸或在合适的溶剂(诸如丙酮或二噁烷)中的盐酸处理。
通过这种方法，式III可以呈游离碱形式或呈用于去保护的酸的盐形式分离。在一个实施方案中，式III在用盐酸处理后呈盐酸盐形式分离。
式I可以通过水解和在适当的情况下在式VIIIa的化合物的R1处去保护而形成：
其中A为COOR2或CN，R1为H或氮保护基团，且R2是任选取代的C1-4烷基。合适地，酯基或腈基A在该反应中经受碱水解。
在A为酯COOR2的情况下，式I可以通过水解和在适当的情况下在式VIII的化合物的R1处去保护而形成：
烷基R2可以是直链的或支链的。在一些实施方案中，烷基是未取代的。在一些实施方案中，烷基被例如卤素或任选取代的芳族基团，例如任选取代的苄基取代。任选取代的芳族基团可以被例如C1-4烷基(例如甲基)、OH、OC1-4烷基(例如OMe)和卤素取代。
例如，在一些实施方案中，R2为甲基或乙基。
发明人提供了式VIIIa的两种合成路线。
在第一种合成路线中，式VIIIa的化合物通过具有式VIa的化合物与式VII的化合物缩合而形成：
其中式VIa为游离碱或氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐；A为COOR2或CN；R1为H或氮保护基团，合适地为H；R2是任选取代的C1-4烷基；并且R3是合适的离去基团，合适地是二烷基取代的氮，例如NMe2。
在一些实施方案中，A为CN。
在A为COOR2的情况下，式VIII的化合物通过具有式VI的化合物与式VII的化合物缩合而形成：
反应条件可以基于Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi,2009,40,401–403中描述的那些，其使用在回流加热的乙醇中的氢氧化钠和3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯的硝酸盐，如本文所述。
反应合适地在碱性条件下进行，合适地用pKa>13的碱，更合适地用氢氧化物碱。在一些情况下，碱是氢氧化钠。合适的溶剂是极性质子溶剂，更合适地是直链或支链C1-4醇，例如正丁醇或叔丁醇。
合适地，将反应加热，例如回流加热。
式VIa的化合物可以由式Va的化合物合成：
因此，A为COOR2的情况下，式VI的化合物可以由式V的化合物合成：
该反应可以使用已知的鸟苷酸化技术进行。一种此类技术使用在极性质子溶剂诸如直链或支链C1-4醇(例如甲醇)中的氰胺和酸，合适地是pKa<1的酸，例如盐酸。可添加氯化铵或乙酸铵以在不使用爆炸性硝酸铵的情况下得到胍的相应盐，并且防止酯在酸性条件下水解。
另一种可能的技术是使用已知的脒基转移试剂例如二-Boc-脒基吡唑、1-[N,N'-(二-Cbz)甲脒基]吡唑、N,N'-二-Boc-(S)-甲基异硫脲或1,3-二-Boc-硫脲以及Boc基团在酸性条件下的后续去保护。
在用于合成式Ia的替代方法中，式XI的化合物与式XIIa的化合物偶联：
其中X为卤素，A为COOR2或CN，并且R2是直链或支链C1-4烷基。
因此，在A为COOR2的情况下，式XI的化合物与式XII的化合物偶联：
该反应的合适条件是酸性的，合适地用催化量的酸，合适地在0.1至0.4当量的范围内，例如用pKa<5的酸，例如盐酸、乙酸或甲磺酸。可替代地，反应可以是在碱性条件下(例如，使用Cs2CO3)钯催化的(例如，使用Pd2dba3和诸如BINAP的配体)。
溶剂可以是极性非质子溶剂，诸如二噁烷。
R1为氢，或者在反应进一步包括保护氮的步骤的情况下，R1为氮保护基团。例如，偶联后产物可以用Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)(R1 H→Boc)处理。
在A为COOR2的情况下，水解酯基A得到式Ia的化合物：
类似地，在A为CN的情况下，水解腈基A得到式Ia的化合物：
式XI的化合物可以经由与式IX的化合物的交叉偶联反应合成：
其中每个X独立地为卤素并且也可以是假卤化物；Y为卤素、假卤化物或适合交叉偶联的其它基团，诸如三烷基锡基、硼酸基团或硼酸频哪醇酯基团。例如，式IX的化合物可以是3-溴吡啶。例如，式X的化合物可以是2,4-二氯嘧啶。在这种情况下，式XI的化合物是2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶。
合适的交叉偶联反应是本领域技术人员已知的并且包括铃木反应(与钯或镍反应)、根岸反应(与锌反应)、施蒂勒反应(Stille reaction)(与有机锡反应)或熊田偶联(Kumada coupling)(经由格氏试剂与钯、镍或铁反应)。在采用熊田偶联条件的情况下，格氏试剂由式IX使用通过已知技术(例如加热)活化的镁、碘、二溴乙烷或DIBAL-H制成。使用的催化剂可以合适地为铁催化剂，例如Fe(acac)3、FeCl3、FeBr3或FeF3.3H2O与N,N′-(2,6-二异丙基苯基)二氢咪唑氯化物。
在一些情况下，交叉偶联是熊田偶联，方法包括首先通过处理式IX的化合物例如3-溴吡啶，接着与例如Fe(acac)3进行铁催化的偶联来形成格氏试剂。
在一些情况下，交叉偶联是铃木反应，方法包括使式X的化合物与式IXa的硼酸化合物进行钯催化的偶联(其中Y是式IX中的-B(OH)2)：
可替代地，铃木反应可以使用式IX的化合物进行，其中Y是硼酸频哪醇酯基团：
铃木反应中的钯物质可以例如是PdCl2dppf·CH2Cl2。例如，式X的化合物可以是2,4-二氯嘧啶。在这种情况下，式XI的化合物是2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶。
缩写
Ar 氩气
BINAP (2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘基)
Boc 叔丁氧羰基
Bpoc 2-(4-联苯基)异丙氧羰基
CBz 羧基苄基
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
Ddz α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DMF 二甲基甲酰胺
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
dppf 1,1′-双(二苯基膦)二茂铁
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
HBTU N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HOBt 羟基苯并三唑
Pd/C 钯碳
PMB 对甲氧基苄基
T3P 丙烷膦酸酐
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲磺酸盐；三氟甲磺酸根(CF3SO3-)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
***
在前述描述中，或在以下权利要求中，或在附图中所公开的以其具体形式或根据用于执行所公开功能的手段，或用于获得所公开结果的方法或过程来表达的特征视情况可单独地或以此类特征的任何组合用于以其多样化的形式实现本发明。
虽然已经结合上面描述的示例性实施方案描述了本发明，但是当给出本公开内容时，许多等效修改和变型对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，上面阐明的本发明的示例性实施方案应被认为是说明性的，而不是限制性的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下可对所描述的实施方案作出各种改变。
为避免任何疑问，本文提供的任何理论解释都是为了提高读者的理解。发明人不希望受任何这些理论解释的束缚。
本文所使用的任何小节标题仅出于组织性目的且不诠释为限制所描述的主题。
在包括下面权利要求的整个说明书中，除非上下文另外要求，否则词语“包含(comprise)”和“包括(include)”及变型(诸如“包含(comprises/comprising)”和“包括(including)”)将理解为隐含包括规定的整数或步骤或整数或步骤的组但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。
必须注意，除非上下文另有明确规定，否则如说明书和所附权利要求中所使用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。范围可在本文中表达为自“约”一个特定值起和/或至“约”另一个特定值止。当表达这种范围时，另一个实施方案包括从所述一个特定值和/或到所述另一个特定值。类似地，在通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，将了解具体值形成另一个实施方案。与数值相关的术语“约”是任选的，并且意指(例如)+/-10％。
实施例
以下实施例描述了式Ia和式IIIa的化合物的合成以及它们在尼罗替尼和伊马替尼的合成中的用途。
实施例1
方案8
在方法1中，发明人设想经由将可商购获得的3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯转化为3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯，接着使用Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi,2009,40,401–403中报道的修改条件，使用叔丁醇作为溶剂与3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮缩合以得到4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯的合成顺序。
在修改条件下，3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯和3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯将制备成相应的氯化物盐以具有更好的溶解性并且也避免爆炸性硝酸铵的大规模使用。将研究3-氨基-4-乙基苯甲酸酯的甲酯和乙酯，以比较以相应的醇(对于甲酯而言为甲醇且对于乙酯而言为乙醇)作为溶剂防止酯交换的反应条件。叔丁醇也将作为溶剂进行试验。对于3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮与3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯或3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯的缩合，将使用碱诸如叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠(可商购获得或原位生成)。
然后使用常规条件对4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯或4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸乙酯进行Boc保护以提供3-((叔丁氧羰基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酸。应当认识到，如本文所述，可以使用其它酸不稳定的保护基团代替Boc。合适的此类基团可包括α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基(Ddz)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基(Bpoc)、对甲氧基苄基(PMB)和2,4-二甲氧基苄基。
然后将会使用DPPA作为试剂和DIPEA作为碱在乙腈中以及使用叔丁醇作为溶剂使3-((叔丁氧羰基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酸，或其它N-保护的3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酸经由柯提斯重排转化为(5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(方案9)。
方案9
将认识到苯环氨基上的新生保护基团是醇选择的结果。通过使用不同的醇，将获得其它保护基团。
(5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯去保护的各种方法对本领域技术人员来说将是显而易见的，并且可以包括在二氯甲烷中使用常规的三氟乙酸并控制三氟乙酸的量。发明人还设想使用在Organic ProcessResearch&Development 2004,8,945-947中报道的，使用盐酸和丙酮的水溶液作为溶剂的方法。在这种情况下，预计式III的化合物将呈相应盐酸盐的形式分离。
实施例2
通过合成关键高级中间体4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(式I)和6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(式III)(通过如方案10和方案11中描述的2种方法合成)，实现了尼罗替尼(式II)和伊马替尼(式IV)的合成。
方案10
在如方案10描述的方法1中，式I由两种不同的方法从不同的原材料合成。因此使用双-Boc-脒基吡唑对3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(1)进行鸟苷酸化以得到3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-4-甲基苯甲酸甲酯(3)。在1,4-二噁烷中使用三氟乙酸(TFA)或盐酸将Boc保护基团去保护，得到3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯相应的盐(4)，将该盐用3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(5)处理以得到相应的酯即4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(6a)和/或4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸丁酯(6b)。当反应时间延长或反应温度为120℃或稍高时，酯交换产物6b是主要产物。两种酯均使用氢氧化锂顺利水解，得到具有良好纯度的式I。
在另一种方法中，使用修改的文献方案(Xin,Minhang等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,27(15),3259-3263；2017)对2,4-二氯嘧啶(7)与3-吡啶基硼酸(8)进行铃木偶联以得到2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(9)作为唯一产物(转化率为～90％且分离收率为80％)，同时通过TLC或HPLC分析未观察到其它区域异构体或双加成物的形成。然后使用Pd2dba3作为催化剂和BINAP作为配体对2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶进行布赫瓦尔德偶联以良好收率得到4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(6a)。使用氢氧化锂水解6a得到式I。
方案11
方法2(方案11)是方法1的修改版本，在两种方法中都用含腈原材料代替酯官能团。因此在方法1中，3-氨基-4-甲基苯甲腈(11)使用双-Boc-脒基吡唑进行鸟苷酸化以得到甲基3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-4-甲基苯甲腈(12)，后者使用TFA进行Boc去保护，得到1-(5-氰基-2-甲基苯基)胍(13)。用相应的烯胺酮(5)处理13，得到4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(14)。在回流条件下使用氢氧化钠在乙醇中进行14的碱水解以优异的收率提供式I。经由2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(9)与3-氨基-4-甲基苯甲腈(11)的布赫瓦尔德偶联得到14，接着进行碱水解以高收率获得式I(方法2)。另一关键中间体，即6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(式III)在两种方法中使用柯提斯重排从式I获得(方案12)。
方案12
在其中一种方法中，使用DPPA、三乙胺和叔丁醇/甲苯(1:1)对式I进行一锅式柯提斯重排，得到(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(15)，其容易使用三氟乙酸去保护得到式III。在另一种方法中，在使用DPPA、三乙胺和甲苯在柯提斯重排条件下形成的相应异氰酸酯中间体(未分离)酸水解后直接获得式III。然而，胺受磷盐杂质(来自DPPA)污染且分离收率为60％。因此，提供相应氨基甲酸酯的一锅法柯提斯条件在收率和产物纯度方面更佳。
方案13
还探索了经由柯提斯重排将式I转化为其它氨基甲酸酯，如以上方案13所示。因此在采用的柯提斯重排条件下以良好的收率获得(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸苄酯(16)和2,4-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸二甲氧基苄酯(17)。
然后分别从式I(呈酰氯形式)、6a(甲酯)和式III获得尼罗替尼(式II)和伊马替尼(式IV)，如方案14所示。
方案14
因此将4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(18)的可商购获得的二盐酸盐在DMF中用EDC、HOBt和DIPEA处理，接着在室温下添加式III，以高收率得到呈灰白色固体的N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(伊马替尼；式IV)。
另一方面，在DMF中用EDC、HOBt和DIPEA对式I进行类似处理，接着添加3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(21)(Huang,Wei-Sheng and Shakespeare,WilliamC.Synthesis,(14),2121-2124；2007)，仅得到相应的活化酯，该活化酯没有进一步反应。在回流条件下使用亚硫酰氯将式I转化为相应的酰氯，接着使用三乙胺作为碱和使用催化量的DMAP，用3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(21)处理，以60-70％的收率提供式II。同时，在氩气气氛下使用叔丁醇钠作为碱将4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(6a)用3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺处理，得到非常干净的反应并以更好的收率得到式II。然而，需要5-7当量的叔丁醇钠来驱动反应完成。总体而言，叔丁醇钠介导的6a的偶联在收率和产物分离方面更佳。
方案15
因此，已经建立了有单一合成路线(具有两种不同的方法)用于经由柯提斯重排合成式I，产生式III的合成策略(方案15)，因此已经使得式II和式IV的相应合成在该策略中成为可能。具体而言，反应提供了良好的收率并且可扩展以实现大批合成。
一般实验
除非另有说明，否则试剂和溶剂按来自商业供应商原样使用。在Bruker AVANCE400光谱仪上在400MHz下获得质子核磁共振光谱，四甲基硅烷用作质子光谱的内标。使用Merck TLC硅胶60F254板进行薄层色谱法。使用紫外光(254nm)对TLC板进行可视化。在Thermo LTQ Orbitrap光谱仪上使用电喷雾电离(ESI)获得质谱。使用以下HPLC方法1和方法2在Shimadzu Prominence LC-2030C 3D上进行HPLC分析。在Biotage Selekt快速纯化系统上进行柱色谱纯化。
方法1
柱： Shim-pack GIST C18(4.6×150mm,5.0μm)
柱温： 环境温度
检测： 254nm的紫外线
样品稀释剂： 乙腈
流动相A： 水
流动相B： 含0.05％TFA的乙腈
方法1梯度
方法2
柱： Shim-pack GIST C18(4.6×150mm,5.0μm)
柱温： 环境温度
检测： 220nm的紫外线
样品稀释剂： 乙腈
流动相A： 水
流动相B： 含0.05％TFA的乙腈
方法2梯度
实验-合成方法和数据
3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-4-甲基苯甲酸甲酯(2)的合成
向3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(1)(2.0g，12.1mmol)在MeOH/DCM(1:1，50ml)中的溶液添加三乙胺(8.6ml，60.5mmol)和N,N'-双-Boc-1-脒基吡唑(7.5g，24.2mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌24小时，然后浓缩。将残余物用大量过量的水处理，过滤并将获得的固体在Biotage Selekt快速纯化系统(5-10％EtOAc/己烷)上纯化以提供呈白色固体的3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-4-甲基苯甲酸甲酯(2)(3.9g，80％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm11.71(bs,1H),10.68(s,1H),10.22(bs,1H),7.78(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.38(s,3H),1.54(s,9H),1.51(s,9H)。ESI-MS m/z 408[M+H]+。HPLC；Rt(min):12.33(方法1)。
3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(3)的合成
向3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-4-甲基苯甲酸甲酯(2，2.0g，4.9mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加TFA(10ml)并将反应混合物在室温搅拌12小时并通过HPLC分析监测反应进程。将反应混合物真空浓缩并且将残余物干燥，得到无色油状物(1.49g，99％粗收率)，其无需进一步纯化即可进行下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.18(bs,2H),8.50(bs,3H),7.99(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.38(s,3H)。ESI-MS m/z 208[M+H]+。HPLC；Rt(min):2.62(方法1)。
3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(3a)的合成
向3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，2.46mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液添加在二噁烷中的HCl(4M，1.25ml，5.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌12小时，并通过HPLC分析监测反应进程。真空浓缩反应混合物并且干燥淡黄色油状残余物(3a)且无需进一步纯化即可使用。
4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸丁酯(6b)*的合成
向3-胍基-4-甲基苯甲酸酯三氟乙酸盐(3)(1.4g，4.60mmol)和3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(970mg，5.5mmol)在n-BuOH(10ml)中的混合物添加氢氧化钠(370mg，9.2mmol)在n-BuOH(5ml)中的溶液。将反应混合物在120℃加热回流24小时*，然后真空浓缩以去除溶剂。将残余物在H2O(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配并且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并将残余物在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％在DCM中的MeOH)上纯化，得到呈淡黄色油状物的6b(1.50g，90％收率)[注：*甲酯(6a)和丁酯(6b)的混合物(1:2)是在12小时后且温度低于110℃时获得的；在120℃下加热回流24小时导致形成正丁酯作为主要产物。]1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.29(d,J＝1.6Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.45(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.29(t,J＝6.4Hz,2H),1.7(q,J＝2.8Hz,2H),1.43(q,J＝7.6Hz,2H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)。ESI-MS m/z 363[M+H]+。HPLC；Rt(min):10.22(方法1)。
4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(式I)的合成
向4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸丁酯(6b，1.48g，4.1mmol)在THF/MeOH/H2O(15ml)中的混合物，添加LiOH(860mg，20.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物真空浓缩并将残余物悬浮在H2O(15ml)中。使用盐酸(1M，水溶液)将溶液的pH调节至7.0，并且过滤沉淀的淡黄色固体并干燥，得到4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(1.13g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.29(d J＝2.4Hz,1H),9.06(s,1H),8.71(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.48(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.34(s,3H)。ESI-MS m/z 307[M+H]+。HPLC；Rt(min):7.82(方法1)。
2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(9)的合成
将2,4-二氯嘧啶(7，2.0g，13.4mmol)、吡啶-3-基硼酸(8，1.65g，13.4mmol)、Cs2CO3(14.2g，40.3mmol)在THF(45ml)和H2O(30ml)中的混合物在Ar下吹扫约10分钟。将PdCl2dppf.CH2Cl2(650mg，0.81mmol)添加到反应混合物中并用Ar再吹扫5分钟。然后将反应混合物在85℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并使其通过短的
垫。将滤液在EtOAc(60ml)和H2O(30ml)之间分配。水层用EtOAc(2×30ml)萃取并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％MeOH/DCM)上纯化残余物，得到呈灰白色固体的2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(9)(2.08g，81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.91(d,J＝5.2Hz,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.56(dt,J＝8.0,2.4Hz,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(dd J＝8.0,4.8Hz,1H)。ESI-MS m/z 192[M+H]+。HPLC:Rt(min):7.39(方法1)。
4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(6a)的合成将2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(9，1.0g，5.23mmol)、3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(10，1.12g，6.8mmol)、Cs2CO3(3.4g，10.5mmol)、BINAP(390mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(40ml)中的混合物在Ar下吹扫10分钟。添加Pd2dba3(240mg，0.26mmol)并将反应混合物再吹扫5分钟。将反应混合物在100℃加热12-20小时直到(9)完全消耗(HPLC分析)。将反应混合物冷却至室温并使其通过短的
垫，将滤液在EtOAc(40ml)和H2O(20ml)之间分配。水层用EtOAc(2×25ml)萃取并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，并且在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％MeOH/DCM)上纯化残余物，得到呈淡褐色固体的4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(6a)(1.44g，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.31(d,J＝1.6Hz,1H),9.06(s,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.48(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,3H),2.49(s,3H)。ESI-MS m/z319[M-H]-。HPLC:Rt(min):8.83(方法1)。
甲基3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-4-甲基苯甲腈(12)的合成
向甲基3-氨基-4-甲基苯甲腈(11)(1.0g，7.56mmol)在MeOH/DCM(1:1，30ml)中的溶液添加三乙胺(8.6ml，60.5mmol)和N,N'-双-Boc-1-脒基吡唑(4.7g，15.1mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时，然后浓缩。将残余物用大量过量的水处理，过滤并将获得的固体在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，5-10％乙酸乙酯/己烷)上纯化得到呈白色固体的甲基-3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-4-甲基苯甲腈(12)(1.7g，60％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.69(s,1H),10.37(s,1H),8.49(s,1H),7.36(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),2.39(s,3H),1.54(s,9H),1.52(s,9H)。ESI-MS m/z 375[M+H]+。HPLC:Rt(min):12.62(方法1)。
1-(5-氰基-2-甲基苯基)胍三氟乙酸盐(13)的合成
向甲基3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-4-甲基苯甲腈(12，1.0g，2.67mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加TFA(5ml)并将反应混合物在室温搅拌12小时并通过HPLC分析监测反应进程。将反应混合物真空浓缩并且将残余物干燥，得到无色油状物(13)(726mg，99％粗收率)，其无需进一步纯化即可进行下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.75(s,0.5H),9.63(s,0.5H),7.78-7.70(m,2H),7.56(s,1H),7.54(bs,2H),7.43(bs,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),2.29(d,J＝10.0Hz,3H)。HPLC；Rt(min):2.73(方法1)。
4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(14)的合成
向1-(5-氰基-2-甲基苯基)胍三氟乙酸盐(720mg，2.65mmol)和3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(560mg，3.18mmol)在n-BuOH(10ml)中的混合物添加氢氧化钠(220mg，5.3mmol)在n-BuOH(5ml)中的溶液。将反应混合物在120℃加热回流24小时，然后真空浓缩以去除溶剂。将残余物在H2O(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配并且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，并且将残余物在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％在DCM中的MeOH)上纯化，得到呈淡褐色固体的4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(14)(342mg，45％)。
使用布赫瓦尔德偶联进行的4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(14)的合成
将2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(9，1.0g，5.23mmol)、3-氨基-4-甲基苯甲腈(900mg，6.8mmol)、Cs2CO3(3.4g，10.5mmol)、BINAP(390mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的混合物在Ar下吹扫10分钟。添加Pd2dba3(240mg，0.26mmol)并将反应混合物再吹扫5分钟。将反应混合物在100℃加热12-20小时直到(9)完全消耗(HPLC分析)。将反应混合物冷却至室温并使其通过短的
垫，将滤液在EtOAc(30ml)和H2O(20ml)之间分配。水层用EtOAc(2×20ml)萃取并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，并且在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％MeOH DCM)上纯化残余物，得到呈淡黄褐色固体的4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(14)(1.29g，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.28(d,J＝2.0Hz,1H),9.17(s,1H),8.73(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.54–7.50(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),2.37(s,3H)。ESI-MS m/z 288[M+H]+。HPLC；Rt(min):8.63(方法1)。
4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(式I)的合成
向4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(14，800mg，2.79mmol)在乙醇(15ml)中的溶液，添加NaOH(1M(水溶液)，11.1ml)。将反应混合物在100℃加热5小时。将反应混合物浓缩并用H2O(15ml)稀释并且将pH调节至7.0(中性)。过滤沉淀的黄色固体并干燥，得到4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(783mg，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(d J＝2.4Hz,1H),9.06(s,1H),8.71(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.48(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.34(s,3H)。ESI-MS m/z 307[M+H]+。HPLC；Rt(min):7.82(方法1)。
(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(15)的合成
向4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(式I，2.0g，6.53mmol)在t-BuOH/甲苯(1:1，40ml)中的混合物，添加三乙胺(1.36ml，9.8mmol)，接着添加DPPA(2.12ml，9.8mmol)。将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合物浓缩并将残余物在CH2Cl2(40ml)和H2O(20ml)之间分配。将水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，并且在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％MeOH/DCM)上纯化残余物，得到呈淡黄色泡沫的(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(15)(2.16g，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.27(bs,1H),9.26(s,1H),8.87(s,1H),8.70(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.53(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),2.17(s,3H),1.47(s,3H)。ESI-MS m/z 378[M+H]+；400[M+Na]+。HPLC；Rt:(min):9.43(方法1)。
6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(式III)的合成
向(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(15)(1.0g,2.65mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液，添加三氟乙酸(5ml)并将反应混合物搅拌8小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物悬浮在H2O(10ml)中。向该悬浮液中添加NaOH(1M，水溶液)并且将pH调节至>8.0，然后用CH2Cl2(2×25ml)萃取。将CH2Cl2层干燥(Na2SO4)并浓缩得到呈黄色固体的6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(式III)(698mg，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝＝8.0,4.8Hz,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.8(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.85(bs,2H),2.07(s,3H)。ESI-MS m/z 278[M+H]+。HPLC；Rt(min):2.69(方法1)。
6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(式III)的合成-柯提斯重排
向4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(式I，1.0g，3.26mmol)在甲苯(20ml)中的混合物，添加三乙胺(0.7ml，4.9mmol)，接着添加DPPA(1.1ml，4.9mmol)。将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温并小心滴加1M HCl(水溶液，19ml)，并将反应混合物再次在100℃加热6-8小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到水悬浮液，将水悬浮液用H2O(15ml)稀释。通过小心滴加1M NaOH将pH调节至>8.0，然后用CH2Cl2(2×30ml)萃取。将CH2Cl2层干燥(Na2SO4)，浓缩并在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，含0.1％Et3N的3-5％MeOH/DCM)上纯化，得到呈黄色固体的6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(式III)(545mg，60％收率)。同样分离受鏻盐污染的(200mg)不纯产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝＝8.0,4.8Hz,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.8(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.85(bs,2H).2.07(s,3H)。ESI-MS m/z m/z 278[M+H]+。HPLC；Rt(min):2.69(方法1)。
(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸苄酯(16)的合成
向4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(式I，310mg，1.0mmol)在甲苯(10ml)中的混合物，添加三乙胺(0.2ml，1.5mmol)、DPPA(0.3ml，1.5mmol)。将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温并添加苯甲醇(0.5ml，5.0mmol)和三乙胺(0.2ml，1.5mmol)，并将反应混合物再回流12小时。将反应混合物浓缩并将残余物在CH2Cl2(15ml)和H2O(10ml)之间分配。将水层用CH2Cl2(2×10ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，并且在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％MeOH/DCM)上纯化残余物，得到呈灰白色泡沫的(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸苄酯(16)(296mg，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.71(s,1H),9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(s,1H),8.70(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(dt,,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.52(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.44–7.36(m,7H),7.20–7.12(m,2H),5.15(s,2H),2.18(s,3H)。ESI-MS m/z 412[M+H]+；434[M+Na]+。HPLC；Rt(min):2.23(方法1)。
2,4-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸二甲氧基苄酯(17)的合成
向4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(式I，310mg，1.0mmol)在甲苯(10ml)中的混合物，添加三乙胺(0.2ml，1.5mmol)和DPPA(0.3ml，1.5mmol)。将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温并添加2,4-二甲氧基苯甲醇(420mg，2.5mmol)和三乙胺(0.2ml，1.5mmol)，并将反应混合物再回流12小时。将反应混合物浓缩并将残余物在CH2Cl2(15ml)和H2O(10ml)之间分配。将水层用CH2Cl2(2×10ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，并且在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％MeOH/DCM)上纯化残余物，得到呈淡黄色固体的2,4-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸二甲氧基苄酯(17)(296mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.62(s,1H),9.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.70(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(dt,,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.53–7.50(m,1H),7.53(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(d,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.04(s,2H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),2.17(s,3H)。ESI-MS m/z 472[M+H]+。HPLC；Rt(min):11.02(方法1)。
N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(伊马替尼，式IV)的合成
(a)使用DMF作为溶剂
向4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸二盐酸盐(18，1.45g，4.70mmol)在DMF(20ml)中的溶液，添加DIPEA(4.0ml，23.5mmol)、EDC(1.08g，5.63mmol)和HOBt(0.83g，6.1mmol)并搅拌10分钟。添加6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(式III，1.0g，3.6mmol)并将反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成后，将反应混合物倒入水(50ml)中并用EtOAc(2×30ml)稀释。将EtOAc层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，将粗产物用正庚烷研磨并过滤。过滤的固体用含有几滴乙腈的正庚烷洗涤，得到呈灰白色固体的N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(式IV)(1.53g，86％)。
(b)使用乙腈作为溶剂
向4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸二盐酸盐(18，290mg，0.94mmol)在CH3CN(10ml)中的溶液，添加DIPEA(0.8ml，4.7mmol)、EDC(215mg，1.13mmol)和HOBt(165mg，1.22mmol)并搅拌10分钟。添加6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(式III，200mg，0.72mmol)并将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，浓缩反应混合物并在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，10-15％MeOH/DCM)上纯化残余物，得到呈灰白色固体的N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(式IV)(292mg，82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.16(s,1H),9.28(d J＝2.0Hz,1H),8.97(s,1H),8.69(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.1(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.54–7.49(m,2H),7.48–7.42(m,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.47-2.33(m,8H),2.23(s,3H),2.19(s,3H)。ESI-MS m/z 492[M-H]-。HPLC；Rt(min):11.92(方法2)。
3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(21)的合成
将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(19，4.8g，20mmol)、4-甲基咪唑(20，1.97g，24mmol)、碳酸钾(3.04g，22mmol)、CuI(0.57g，3mmol)和8-羟基喹啉(0.44g，3mmol)置于压力管中的无水DMSO(20ml)中，并将悬浮液在氩气下吹扫15分钟。将管密封并在120℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，添加10ml氢氧化铵溶液(水溶液，29％)并在50℃加热1小时。将反应混合物在EtOAc(30ml)和H2O(30ml)之间分配并用EtOAc(2×15ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并将残余物在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％MeOH/DCM)上纯化，得到淡绿色固体(3.6g)，该固体从EtOAc/己烷重结晶，得到呈白色针状物的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(21)(3.0g，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.37(s,1H),6.97(s,1H),6.93(s,1H),6.81(s,1H),5.86(s,2H),2.15(s,3H)。ESI-MS m/z 242[M+H]+。HPLC；Rt(min):6.98(方法1)。
4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(尼罗替尼，式II)的合成
(a)通过相应的酰氯从式I合成
向4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(式I，306mg，1.0mmol)在亚硫酰氯(5ml)中的浆液，添加几滴DMF并将反应混合物加热至回流6小时。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物在氩气气氛下干燥，得到粗制酰氯，其无需任何进一步纯化即可使用。将酰氯溶解在CH2Cl2(10ml)中并冷却至0℃。将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(21，242mg，1.0mmol)、Et3N(0.42ml，3mmol)和DMAP(5mg)在CH2Cl2(10ml)中的溶液在0℃下滴加到冷的酰氯溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用CH2Cl2(10ml)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(2×10ml)、盐水溶液(2×10ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％MeOH/DCM)上纯化残余物，得到呈灰白色固体的4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(式II)(334mg，63％)。
(b)由相应的甲酯(6a)合成
向保持在氩气下的4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(6a，500mg，1.56mmol)和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(21，376mg，1.56mmol)的混合物，添加THF(10ml)并将溶液在冰浴中冷却至0℃。滴加叔丁醇钠(1.05g，10.92mmol)在THF(15ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加盐水溶液(20ml)，并用EtOAc(3×15ml)萃取反应混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并在Biotage Selekt快速纯化系统(硅胶，3-5％MeOH/DCM)上纯化残余物，得到呈灰白色固体的4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(670mg，81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.61(s,1H),9.29(s,1H),9.16(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H)8.46(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),7.78(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H)7.72(s,1H),7.53-7.48(m,3H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.18(s,3H)。ESI-MS m/z 530[M+H]+。HPLC；Rt(min):8.49(方法1)。
参考文献
上面引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属的现有技术水平。这些参考文献中的每个的全部内容并入本文。
Claims (24)
1.一种用于合成式IIIa的化合物的方法：
其中R1为H或氮保护基团，所述方法包括用试剂处理式Ia的化合物以形成酰基叠氮：
其中R1为H或氮保护基团；
接着使所述酰基叠氮分解以提供异氰酸酯，所述异氰酸酯经受醇或水的亲核攻击。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述异氰酸酯经受醇R4OH的亲核攻击以提供式XIII的化合物：
其中R4是任选取代的C1-7烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其中R4选自叔丁基和任选取代的苄基。
4.如权利要求3所述的方法，其中R4选自叔丁基、苄基和2,4-二甲氧基苄基。
5.如权利要求4所述的方法，其中R4为叔丁基。
6.如前述任一权利要求所述的方法，其中用于酰基叠氮形成的所述试剂包含叠氮磷酸二苯酯(DPPA)。
7.如前述任一权利要求所述的方法，其中R1为叔丁氧羰基。
8.如前述任一权利要求所述的方法，其中R1不是H并且所述方法还包括去保护步骤以去除所述R1氮保护基团。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述去保护步骤使用三氟乙酸并且所述去保护得到呈游离碱形式的式III的化合物：
10.如权利要求8所述的方法，其中所述去保护步骤使用盐酸并且所述去保护得到呈盐酸盐形式的式III的化合物：
11.一种式Ia的化合物：
其中R1为氮保护基团。
12.一种式VIIIa的化合物：
其中R1为H或氮保护基团；并且A为CN。
13.如权利要求11或权利要求12所述的化合物，其中R1选自叔丁氧羰基(Boc)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基(Ddz)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基(Bpoc)、对甲氧基苄基(PMB)和2,4-二甲氧基苄基。
14.一种用于合成式Ia的化合物的方法，所述方法包括实现式XI的化合物：
与式XIIa的化合物之间的偶联反应：
以提供式VIIIa的化合物：
其中R1为H；
X为卤素、OTf或OTs，任选地Cl；
并且A为COOR2或CN；
其中R2是任选取代的C1-4烷基。
15.如权利要求14所述的方法，其中A为COOR2。
16.如权利要求14或权利要求15所述的方法，所述方法包括通过式IX的化合物：
与式X的化合物的偶联来提供式XI的化合物：
其中式X中的每个取代基X独立地为卤素或OTf，任选地Cl；
并且Y为卤素、OTf、OTs或适合交叉偶联的其它基团。
17.如权利要求16所述的方法，其中Y选自卤素、OTf、OTs、-SnRA 3、-B(OH)2和
其中RA为C1-4烷基。
18.如权利要求17所述的方法，其中Y为卤素、OTf或-B(OH)2。
19.如权利要求16至18中任一项所述的方法，所述方法包括用镁处理式IX的化合物以形成格氏试剂。
20.如权利要求16至18中任一项所述的方法，所述方法包括用锌处理式IX的化合物以形成有机锌根岸试剂。
21.如权利要求16或权利要求17所述的方法，所述方法包括通过式IX的化合物与式X的化合物的铃木偶联来提供式XI的化合物；其中Y为-B(OH)2或
22.一种用于合成式Ia的化合物的方法，所述方法包括使式VII的化合物：
与式VIa的化合物反应：
以提供式VIIIa的化合物：
其中式VIa为游离碱或氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐；A为CN；R1为H或氮保护基团；并且R3是合适的离去基团，任选地二烷基取代的氮。
23.如权利要求22所述的方法，其中R1为H。
24.如权利要求22或权利要求23所述的方法，其中R3为NMe2。
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