JP2023503193A

JP2023503193A - ６－メチル－ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミンの合成

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Publication number: JP2023503193A
Application number: JP2022547807A
Authority: JP
Inventors: グルバタム・アブラハム・ラジクマール; シアンリャン・リン
Original assignee: Esco Aster PteLtd
Current assignee: Esco Aster PteLtd
Priority date: 2019-10-14
Filing date: 2020-10-13
Publication date: 2023-01-26
Also published as: TW202128641A; KR20220124679A; BR112022007107A2; TWI832015B; EP4045494B1; EP4045494C0; US20230065387A1; SG10201909596RA; WO2021074138A1; CN114585615A; EP4045494A1; AU2020366118A1

Abstract

チロシンキナーゼ阻害剤である式（ＩＩ）ニロチニブ及び式（ＩＶ）イマチニブの合成のためのプロセス及び有用な中間体。重要な中間体、それらの合成方法、及びクルチウス転位を利用するニロチニブ及びイマチニブへの分岐的合成におけるそれらの使用が記載されている。TIFF2023503193000075.tif33165

Description

本発明はニロチニブ及びイマチニブの合成のためのプロセス及び有用な中間体に関する。さらに具体的には、本発明は、Ｒ¹がＨ又は窒素保護基である式Ｉａ及び式ＩＩＩａの化合物、ならびにニロチニブ及びイマチニブの合成における中間体としてのそれらの使用に関する。

イマチニブ（式ＩＶ）は化学的にＮ－（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミドとして知られている。ニロチニブ（式ＩＩ）は化学的にＮ－（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミドとして知られている。それらは、第１世代及び第２世代のＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤である。

Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の商品名で販売されているメシル酸イマチニブは、フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）である慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ある特定のタイプの消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）、全身性肥満細胞症、及び骨髄異形成症候群に使用される。塩酸塩一水和物の形態でのニロチニブはＴａｓｉｇｎａ（登録商標）の商品名で販売されており、イマチニブ耐性の慢性骨髄性白血病の治療に対して承認されている。ニロチニブ及びイマチニブはコア構造（描かれている分子の左側）を共有するが、逆のアミド接続及び異なる右側構造を伴う。

ＷＯ０３／０６６６１３はイマチニブの合成のための２つの異なる戦略を記載している。最初の戦略は、最終ステップでパラジウムが介在するバックワルドカップリング条件を使用して２つの中間体の間のＣ－Ｎ結合の形成を使用した（スキーム１）。しかしながら、この戦略はイマチニブの高収率は得られず、バックワルドカップリングステップで観察された他の望ましくない副産物があり、その後カラム精製を必要とした。イマチニブの収率を改善するには高価なリガンドを必要とした。

スキーム１

第２の戦略では、ピリミジン環の構築が、イマチニブを合成するための最終ステップとしての高度な中間体Ｎ－（３－グアニジノ－４－メチルフェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミドの３－（ジメチルアミノ）－１－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オンとの縮合によって実施された。（スキーム２）。ピリミジン環化のこの戦略は非常に高い温度を必要とし、それはイマチニブの大規模な合成にとって困難であることが判明した。

スキーム２

これらの欠点は、式ＩＩＩを合成する戦略と、それに対応する酸、酸塩化物、メチル又はエチルエステルとしての他の中間体と式ＩＩＩの間のその後のアミド結合形成とに注意を向けた（スキーム３）。式ＩＩＩは、一般に、Ｎ－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミン（ニトロピリミジン中間体）を合成し、その後、さまざまな条件と触媒を使用して還元することによって得られる。このアプローチは、２つの困難な障害、すなわちｉ）ニトロピリミジン中間体の合成、及びｉｉ）ニトロピリミジン中間体の還元をもたらす。

スキーム３

ｉ）ニトロピリミジン中間体の合成
ＵＳ５５２１１８４は、式ＩＩＩと適切なカルボン酸塩化物のアミドカップリングを介したイマチニブの合成を記載している（スキーム４）。ニトロピリミジン中間体は低収率で得られたが、無機不純物で汚染されていることが分かった。パラジウム炭素を使用したこの中間体の還元によって式ＩＩＩが得られた（これは、Ｒ１がＨである上記の式ＩＩＩａと同等である）。このプロセスの主な欠点は、ピリミジン環の環化反応の難しさと、それに続く不純な式ＩＩＩを与える不純な生成物の還元であり、不純なイマチニブをもたらし、カラム精製を必要とした。さらに、収率は明確に特定されておらず、酸塩化物による式ＩＩＩのアミド形成の詳細は特許に記載されていなかった。
スキーム４

ＵＳ２００４２４８９１８は硝酸塩として得られたニトロピリミジン中間体を合成するための類似の戦略を記載している。中間体は、単離及びメタノールでの洗浄後に８８％の収率で得られると主張されたが、塩酸の存在下での塩化第一スズによるその後の還元によってわずか６１％の収率で化合物式ＩＩＩが得られた。これは、ニトロピリミジン中間体が無機不純物で汚染されていた可能性があり、還元後に溶媒で洗浄する必要があったので、ニトロピリミジン中間体の収率が正確でなかったためであり得る。したがって、この初期のプロセスは、式ＩＩＩの、ほどほどの収率及びニトロピリミジン不純物とともに形成される無機不純物に関連する欠点に悩まされる。しかしながら、本発明者らは、このプロセスが、Ｎ－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミンの合成のための最も用いられているプロトコールであることを理解している。

ＵＳ２００６１４９１６０は、経路Ａを介したピリミジン中間体の合成について記載している（スキーム５）。ニトロピリミジン中間体は、２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジンと２－メチル－５－ニトロアニリンを使用したＣ－Ｎ結合の形成によって形成される。収率及び純度は良好であった。しかしながら、還元ステップでは、１０％のパラジウム炭素及び１５容量の酢酸エチルを使用したので、コストの点であまり魅力的なプロセスにならなかった。
スキーム５

経路Ｂ（ＨｕａｘｕｅＹａｎｊｉｕＹｕＹｉｎｇｙｏｎｇ，２４（３），４８４－７，２０１２）では、ニトロピリミジン中間体は、４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミンと２－ブロモ－１－メチル－４－ニトロベンゼンを使用した銅が介在するＣ－Ｎ結合の形成によって形成される。

経路Ｃ（ＭｏｎａｔｓｃｈＣｈｅｍ２０１０，１４１，９０７－９１１）では、ニトロピリミジン中間体は、２－（メチルスルホニル）－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジンと、Ｎ－（２－メチル－５－ニトロフェニル）ホルムアミド又は２－メチル－５－ニトロアニリン（ＦａｍｉｎｇＺｈｕａｎｌｉＳｈｅｎｑｉｎｇ，１０３４２０９７６，２０１３）のいずれかとを使用して形成される。この経路におけるイオウ中間体の刺激臭は大規模な適用性を制限する。

ＣＮ１９０００７３Ａは、２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジンと２－メチル－５－ニトロアニリンの間のＳ_NＡｒ置換を介したニトロピリミジン中間体の形成について記載している（スキーム６、経路１）。臭化ピリジン－３－イル亜鉛（ＩＩ）の生成には大規模に標準化する必要がある無水条件が必要である。

２ステップの合成が、パラジウム触媒によるスズキカップリングと、それに続く、ポリスチレンビーズに結合した酸化銅（ｉｉ）によって触媒される２－ブロモ－１－メチル－４－ニトロベンゼンとのＣ－Ｎ結合の形成（スキーム６、ルート２）に基づくＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．２０１２，５３（４９），６６５７－６１に記載されている。これらのアプローチはＮ－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミンへのさらに短い経路を提供するが、この中間体の還元に関連する欠点は依然として存在する。
スキーム６

ｉｉ）ニトロピリミジン中間体の還元
ＵＳ２００６１７３１８２は、酸性条件下でのニトロピリミジン中間体であるＮ－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミンの還元に塩化第一スズを使用している。粗生成物（式ＩＩＩ）を最終アミド化ステップに進めて、三塩化物一水和物として得られるイマチニブを得た。イマチニブはメシル酸塩として販売されており、塩を形成する前に遊離塩基としての生成物を処理及び回収する必要があり、プロセスに追加のステップが追加される。

塩化第一スズが介在するＮ－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミンの還元の変形が、条件、溶媒、及び後処理手順を変更することによって記載されている。

たとえば、ＷＯ２００４／０９９１８７は、還流条件下で５当量の塩化第一スズ及び溶媒としてのエタノールと酢酸エチルの混合物（１：１０、ｖ／ｖ）を使用することを記載している。これは、ＷＯ２００８０２４８２９，ＦａｍｉｎｇＺｈｕａｎｌｉＳｈｅｎｑｉｎｇ１０１２２５０８５２３２００８，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２（１），６２３－６３２；２０１４にも記載され、かつ引用されている。精製せずに次のステップのための基本的な後処理の後に生成物を前進させた。

還流条件下でのメタノール及びエタノールのようなプロトン性溶媒を使用する塩化第一スズによる還元は、例えば、ＷＯ２００９０６３０５４及びＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．２０１２，５３（４９），６６５７－６１に記載されている。

溶媒としてＨＣｌによる酸性条件下での塩化第一スズの４～５当量の使用はＷＯ２００４１０８６９９に記載されており、他の特許出願（ＫＲ２０１０００２７８９８）及び学術誌（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ１４（１０），４１６６－４１７９，２００９；ＣｈｅｍｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅＲｅｖｉｅｗａｎｄＬｅｔｔｅｒｓ，３（１１），４６２－４７７，１６ｐｐ．；２０１４）に引用されている。反応の完了後、混合物を水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルム及び酢酸エチルのような溶媒で抽出した（ＷＯ２００８０５８０３７及びＷＯ２００８１３７７９４に記載されているように）。この方法で得られる収率は６０～７０％の範囲であることが多く、ＳｎＣｌ₂とＨＣｌの混合物に化合物を添加する間には、細心の注意を払う必要がある。

塩化第一スズ、次に中和のためにＫ₂ＣＯ₃のような塩基を使用し、続いて酢酸エチルで抽出すると、さまざまな収率となった（ＵＳ２００８／３００２６８に記載されている４６％の収率；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４８（１），２４９－２５５，２００５；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，２０（１７），５２３２－６，２０１０；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４６（１２），５８１７－５８２４，２０１１に記載されている８０％の収率）。

パラジウム炭素はニトロピリミジン中間体の還元にも使用される。Ｐｄ／Ｃが介在する還元は、酢酸エチル（ＵＳ２００４２２４９６７、ＵＳ２００６１４９０６１、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４６（７），１１１８－２０，２０１０，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ，７（２４），５１２９－３６，２００９，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５２（３３），８５５１－５６，２０１３）、ＭｅＯＨ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５４（１），１７９－１８３；２０１５）、ＴＨＦ（ＵＳ５５２１１８４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２（８），２２６５－２２７９，２００９，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２０１０，５，１３０－１３９）、及びＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，８９（３），６９３－７０８；２０１４及びＷＯ２０１７０７３０６５）のようなさまざまな溶媒と共にＨ₂雰囲気下で室温にて実施されている。

還流条件下でギ酸アンモニウム（ＦａｒｍｉｎｇＺｈｕａｎｉｌＳｈａｎｑｉｎｇ１０２１９９１４６，２０１１，ＦａｍｉｎｇＺｈｕａｎｌｉＳｈｅｎｑｉｎｇ，１０４３４１３８７，２０１５及びＡｒｃｈｉｖｄｅｒＰｈａｒｍａｚｉｅ３５０（３－４），２０１７）や次亜リン酸ナトリウム（インド特許出願ＩＮ１０７３／ＭＵＭ／２００３、許諾番号２４７２２０に記載されているような）のような原位置水素発生剤と組み合わせてパラジウム炭素を使用した還元が記載されている。しかしながら、大規模では、水素ガスの発生を制御することは困難であり、製造プロトコールにおけるこれらの反応の有用性を限定する。

たとえば、ＷＯ２０１１０３９７８２で報告されているような、１０％Ｐｄ／Ｃ上のヒドラジン水和物を使用する還元は、アミノピリミジン中間体（式ＩＩＩ）のさらに高い収率（９９％）を与えることが示されている。しかしながら、発明者らは、特に加熱条件下でのさらに大規模なＰｄ／Ｃの使用は安全性の問題を引き起こし、そしてＰｄ廃棄物の大規模な処分が問題であることを注記する。

ラネーニッケルと８０％ヒドラジン水和物（２つの部分で追加）を使用するニトロピリミジン中間体の還元はＵＳ２００８１９４８１９に記載されている。しかしながら、この還元プロセスによって式ＩＩＩと副産物が得られた。これらの副産物は活性の低いラネーニッケルが原因で形成される。したがって、これらの反応を実行して副産物の形成を制限するためには活性の高いラネーニッケルが必要である。さらに、これらの副産物は、所望のアミノピリミジン中間体（式ＩＩＩ）よりも速く結晶化し、これらの副産物で汚染することなく所望の生成物を単離するために適切な注意を払わなければならなかった。これらの条件下で、式ＩＩＩの８０％の最大収率が得られた。

ＳｅｒｙｙａＫｈｉｍｉｃｈｎｙｋｈＮａｖｕｋ，（３），７９－８６；２０１３も同様の反応条件を記載しており、式ＩＩＩが７４～８０％の収率で得られた。ラネーニッケルとヒドラジン水和物をＥｔＯＨのような異なる溶媒とともに還流条件下で使用する同様の条件はＦａｍｉｎｇＺｈｕａｎｌｉＳｈｅｎｑｉｎｇ，１０３４２０９７６，２０１３に記載されており、室温での溶媒としてのＴＨＦはＦａｍｉｎｇＺｈｕａｎｉｌＳｈｅｎｑｉｎｇ１０２７９６１１０，２０１２に記載されている。溶媒としてＴＨＦを使用する水素雰囲気下でのラネーニッケルの使用は、ＺｈｏｎｇｇｕｏＹａｏｘｕｅＺａｚｈｉ，４３（３），２２８－２２９，２００８に記載され、ＹｕａｘｕｅＨｕａｘｕｅ，３５（１１）２３７７－８２にて再現されているように、式ＩＩＩの９０％を生成すると報告されている。ＫｏｍｐｅｌｌａＡｍａｌａｅｔａｌ．はＷＯ２０１３０３５１０２及びＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１６（１１），１７９４－１８０４，２０１２にて、室温での水素雰囲気下でラネーニッケルを使用する還元を報告した。高収率を得るためには、ラネーニッケルを精製水で洗浄する必要があり、長い反応時間（４５時間）が必要であった。３０％ｗｔ／ｗｔのラネーニッケルが反応の完了に不可欠であったことも注記する。

硫化ナトリウム又はポリ硫化ナトリウムを使用するニトロピリミジン中間体の還元はＷＯ２００８／１１７２９８に記載されている。別の出版物（ＭｏｎａｔｓｃｈＣｈｅｍ，２００９，１４０，６１９－２３）には、亜ジチオン酸ナトリウムを使用する還元が記載されているが、達成された最大収率は８１％にすぎなかった。イオウ含有試薬に関連する毒性と不快な臭いはそれらの大規模な使用を制限する。

ＦｅＣｌ₃が介在する還元が、いくつかの学術誌のへ掲載（ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１２（３），４９０－４９５，２００８；ＭｏｎａｔｓｃｈＣｈｅｍ，２０１０，１４１，９０７－９１１及びＳｈｅｎｙａｎｇＹａｏｋｅＤａｘｕｅＸｕｅｂａｏ，２７（５），３６１～４，２０１０）に記載されている。酸化鉄が介在する還元は、水素源としてヒドラジン水和物を使用し、溶媒としてメタノールを使用するＦａｍｉｎｇＺｈｕａｎｉｌＳｈｅｎｑｉｎｇ１０１７０１０１５，２０１０）に記載されている。鉄が介在する還元はパラジウムやスズのような金属よりも毒性が低いが、ヒドラジン水和物は依然として毒性が高く、最大８０％まで収率を向上させるにはＦｅＣｌ₃と併用する必要があり、製造規模でのこれらの方法の有用性を再び限定する。

還流下での溶媒としてエタノールと共に酸性条件下（酢酸）で鉄粉末を使用する還元は、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，５２（８），１３０１－０７，２０１１にて、又は塩化アンモニウムとの併用で記載されている。還流条件下での溶媒としてのメタノールは、ＦａｍｉｎｇＺｈｕａｎｌｉＳｈｅｎｑｉｎｇ，１０７６５２２６６，２０１８に記載されている。これらの方法は、ＦｅＣｌ₃とヒドラジン水和物を使用した還元よりも低い収率をもたらす。

還元剤として水素化ホウ素ナトリウムとＣｏＣｌ₂の組み合わせを使用する還元によってたった７１％の式ＩＩＩしか得られなかった（ＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ，３４（２００７），１５３－１６３）。

ＴＨＦにおける還元剤としての亜鉛及び塩化アンモニウムによって、マイクロ波加熱条件下で８０％の生成物式ＩＩＩが得られた。

還流での水及びヘキサンにおける金属触媒を含まない還元剤としてのヒドラジン水和物はそれぞれ、ＦａｍｉｎｇＺｈｕａｎｉｌＳｈｅｎｑｉｎｇ１０３２４２１１６，２０１３及びＦａｍｉｎｇＺｈｕａｎｉｌＳｈｅｎｑｉｎｇ１０３５０８８２７，２０１４に記載されている。報告された収率は定量的であるが、生成物の純度は特定されていない。加熱条件下で溶媒としてＤＭＦを使用するヒドラジン水和物及びＨ₂Ｏ₂処理活性炭を含む別の還元触媒系が、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，４１（９），５０９－５１２；２０１７に報告されている。しかしながら、このプロトコールのスケーラビリティはまだ調査されていない。

ニッケルナノ粒子、加熱条件下でのエタノール中のヒドラジン水和物（ＲｕｓｓｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｎｅｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，８８（３），４１０－４１７；２０１８）は実験室規模にて７７％の収率で式ＩＩＩを生じた。他の方法では、コバルト・ニッケルナノ粒子に基づくナノ触媒の存在下でのヒドラジン水和物が報告されており（ＲｕｓｓｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，５４（６），９４３－９４４；２０１８）、７７％の収率で式ＩＩＩが得られた。しかしながら、これらの方法の大規模での適用性はまだ明らかではない。

ピリミジン環化後の後期還元を回避するための異なるアプローチはＲｅｐｕｂｋｏｒｅａｎｋｏｎｇｋａｅＴａｅｈｏＫｏｎｇｂｏ，２０１２０８９０３９に記載されており、アシル化された保護された式ＩＩＩを介して進めた（スキーム７）。これは優れた戦略であるが、式ＩＩＩを得るには２つの追加ステップが必要であり、個々のステップの収率は開示されなかった。アシル化された式ＩＩＩを生成する別のアプローチは、ＦａｍｉｎｇＺｈｕａｎｉｌＳｈｅｎｑｉｎｇ１０２７９６０７４で報告され、銅が介在するＣ－Ｎ結合の形成を使用した（スキーム７）。

スキーム７

この領域でのかなりの研究にもかかわらず、イマチニブ及びニロチニブへの効率的で安全かつ測定可能な経路に対する当該技術分野におけるニーズが残っている。本発明は上記検討事項に照らして考案された。

本発明者らはイマチニブ及びニロチニブの効率的な合成を考案した。経路は分岐しており、後期中間体の式Ｉ（及びその保護された形態）はイマチニブとニロチニブの双方の合成に共通していることを意味する。式ＩＩＩはイマチニブの合成に使用するための式Ｉから効率的に得られる。

上記に記載されているように、これまでの式ＩＩＩの合成は通常、次に還元されてアミンが得られるニトロピリミジン中間体を介して進行している。ニトロピリミジン中間体の大規模な還元は、有毒な又は臭気のある化学物質を使用し、高価な金属触媒系を必要とすることが多いので、これは製造規模でのイマチニブの合成に課題をもたらす。さらに、ニトロピリミジン中間体の合成は、副産物の形成とともに低収率で進行することが多い一方で、合成の後半に有毒な試薬を使用すると、追加の複雑な事態が発生し、追加の精製ステップ、及び／又はイマチニブが患者への処方のために合成される製造管理及び品質管理に関する基準におけるチェックを必要とし得る。他の方法は、後期のＣ－Ｎクロスカップリング反応、たとえばバックワルド反応又はウルマン反応、又は後の段階でピリミジン環構築戦略を使用するピリミジン環の後期生成に依存している。

第１態様では、本発明は式ＩＩＩａ：

の化合物を合成する方法を提供し、式中、Ｒ¹はＨ又は窒素保護基であり、該方法は式Ｉａ：

の化合物を試薬で処理してアジ化アシルを形成することを含み、
式中、Ｒ¹はＨ又は窒素保護基であり、
それに続く、イソシアネートを提供するアジ化アシルの分解を含むが、イソシアネートはアルコール又は水による求核攻撃を受ける。すなわち、イソシアネートは求核攻撃を受ける。

すなわち、カルボン酸部分－ＣＯＯＨが反応して－ＣＯＮ₃を形成し、これが－Ｎ＝Ｃ＝Ｏに分解する。

アルコール又は水の求核試薬の使用が、得られる水を伴うカルバメート：－ＮＨＣＯＯＨの構造を決定し、それは通常、アルコールＲ⁴ＯＨの使用によってアミン又はＮＨＣＯＯＲ⁴を形成する原位置ＣＯ₂脱離を受けることが理解されるであろう。ＮＲ¹（Ｒ¹は窒素保護基）の脱保護によって、又は当該技術分野で知られている方法を使用する別のステップで－ＮＨＣＯＯＲ⁴のアミンはマスクが外されてもよい。好ましくは、－ＮＨＣＯＯＲ⁴のアミンは単一のステップでＮＲ¹の脱保護によりマスクが外される。

いくつかの実施形態では、イソシアネートはアルコールＲ⁴ＯＨによる求核攻撃を受けて、式ＸＩＩＩ：

の化合物を提供し、
式中、Ｒ⁴は任意で置換されたＣ_1～7アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は任意で置換されたＣ_1～4アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ⁴はｔ－ブチル及び任意で置換されたベンジル基から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ⁴はｔ－ブチル、ベンジル及び２，４－ジメトキシベンジルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ⁴はｔ－ブチルである。

いくつかの実施形態では、アジ化アシル形成のための試薬はアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）又はアジ化ナトリウムを含む。

いくつかの実施形態では、アジ化アシル形成のための試薬はアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）を含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ¹はｔ－ブチルオキシカルボニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ¹はＨではない。

保護基の使用は溶解性を改善するので操作上の利点を提供する。また、それは二級アミンでの不要な副反応を防ぐのにも役立ち得る。本発明は、請求された方法の間にＲ¹が変化してもよい（すなわち、脱保護が起ってもよい）ことを想定していることが認識されるであろう。

いくつかの実施形態では、Ｒ¹はＨではなく、該方法はさらに、Ｒ¹窒素保護基を除去するための脱保護ステップを含む。

いくつかの実施形態では、脱保護ステップはトリフルオロ酢酸を使用し、脱保護は遊離塩基として式ＩＩＩの化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、脱保護ステップは塩酸を使用し、脱保護は塩酸塩として式ＩＩＩの化合物を提供する。

第２の態様では、本発明は式Ｉａの化合物ならびにイマチニブ及びニロチニブの合成におけるその使用を提供し、

式中、Ｒ¹は窒素保護基である。

第２の態様では、提供されるのはまた、式ＶＩＩＩａの化合物ならびにイマチニブ及びニロチニブの合成におけるその使用であり、

式中、Ｒ¹はＨ又は窒素保護基であり、ＡはＣＮである。

本発明の第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ¹は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、α、α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２－（４－ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）又は２，４－ジメトキシベンジルから選択される。

第３の態様では、本発明は式Ｉａの化合物を合成する方法を提供し、該方法は、式ＸＩ：

の化合物と式ＸＩＩａ：

の化合物の間のカップリング反応をもたらして、式ＶＩＩＩａ：

の化合物を提供することを含み、
式中、Ｒ¹はＨであり、
Ｘはハロゲン又は擬ハロゲン化物であり、
ＡはＣＯＯＲ²又はＣＮであり、
式中、Ｒ²は任意で置換されたＣ_1～4アルキルである。

ハロゲンの代替として、Ｘはカップリング反応の目的のためのいわゆる擬ハロゲン化物、例えば、トリフラート（ＯＴｆ）又はトシレート（ＯＴｓ）であり得ることが理解されるであろう。擬ハロゲン化物基の化学的性質は、カップリング反応におけるハロゲンの化学的性質に類似する。

したがって、いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン、ＯＴｆ又はＯＴｓである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン又はＯＴｆである。

好ましくは、Ｘはハロゲンである。さらに好ましくは、ＸはＣｌである。

いくつかの実施形態では、ＡはＣＯＯＲ²である。したがって、これらの実施形態では、本発明は式Ｉａの化合物を合成する方法を提供し、該方法は、式ＸＩ：

の化合物と式ＸＩＩ：

の化合物の間のカップリング反応をもたらして式ＶＩＩＩ：

の化合物を提供することを含み、
式中、Ｒ¹はＨであり、
Ｒ²は任意で置換されたＣ_1～4アルキルであり、
Ｘはハロゲン又は擬ハロゲン化物である。

いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン、ＯＴｆ又はＯＴｓである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン又はＯＴｆである。

いくつかの実施形態では、方法は式ＩＸ：

の化合物の式Ｘ：

の化合物とのカップリングによって式ＸＩの化合物を提供することを含み、
式中、式Ｘにおける各置換基Ｘは独立してハロゲンであるが、また、擬ハロゲン化物であってもよく、Ｙはハロゲン、擬ハロゲン化物、又はクロスカップリングに好適な他の基である。

いくつかの実施形態では、式Ｘにおける各置換基Ｘは独立して、ハロゲン、ＯＴｆ又はＯＴｓであり、任意でＣｌである。

いくつかの実施形態では、Ｙはハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、又はクロスカップリングに好適な他の基である。

いくつかの実施形態では、Ｙはハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、－ＳｎＲ^A ₃、－Ｂ（ＯＨ）₂及び

から選択され、その際、Ｒ^AはＣ_1～4アルキルである。好ましくは、Ｒ^Aはメチル又はｎ－ブチルである。

いくつかの実施形態では、Ｙはハロゲン、ＯＴｆ又はＢ（ＯＨ）₂である。

いくつかの実施形態では、ＹはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｙは－Ｂ（ＯＨ）₂である。

いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物とカップリングすることによって式ＸＩの化合物を提供することを含み、その際、該方法は式ＩＸの化合物をマグネシウムで処理してグリニャール試薬を形成することを含む。例えば、グリニャール試薬は、塩化有機マグネシウム又は臭化有機マグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウムであってもよい。

いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物とカップリングすることによって式ＸＩの化合物を提供することを含み、その際、該方法は、式ＩＸの化合物を亜鉛で処理して有機亜鉛ネギシ試薬を形成することを含む。例えば、有機亜鉛ネギシ試薬は、臭化有機亜鉛のようなハロゲン化有機亜鉛であってもよい。

いくつかの実施形態では、方法は式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物とのスズキカップリングによって式ＸＩの化合物を提供することを含み、式中、Ｙは－Ｂ（ＯＨ）₂又は

である。

第４の態様では、本発明は、式Ｉａの化合物を合成する方法を提供し、該方法は式ＶＩＩ：

の化合物を式ＶＩａ：

の化合物と反応させて式ＶＩＩＩａ：

の化合物を提供することを含み、
その際、式ＶＩａは遊離塩基又は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシル酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、又は酒石酸塩であり、ＡはＣＮであり、Ｒ¹はＨ又は窒素保護基であり、Ｒ³は好適な脱離基であり、任意でジアルキル置換窒素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ¹はＨである。

いくつかの実施形態で、Ｒ³はＮＭｅ₂である。

ここで、本発明の態様及び実施形態について説明する。さらなる態様及び実施形態は当業者に明らかであろう。本文中で言及される全ての文書は参照によって本明細書に組み込まれる。

いくつかの態様では、本発明は、イマチニブの合成の中間体である式ＩＩＩａ：

の化合物の合成を提供する。

合成では式Ｉａ

の中間体を使用し、その際、式ＩＩＩａの化合物はクルチウス転位を介して得られる。式Ｉａはまた、ニロチニブの合成のための有用な中間体でもある。結果として、本発明は有用な後期中間体を介して、２つの有用な抗癌剤のための有用な分岐的合成を提供する。これは、式Ｉａの中間体が、単一の化学プラントでの単一のプロセスを介して得られ得ることを意味する。

本発明のプロセスはさらに、イマチニブの合成のための従来技術の方法で通常使用されるニトロ基の後期還元を回避する。上記に記載されているように、従来技術の還元は規模の点で、厄介な問題を引き起こし得、そこでは、ガス又はＰｄ／Ｃのような反応性試薬が使用され、スズのような重金属を使用することが多く、その痕跡は毒性の懸念を引き起こし得る。

式Ｉａは、示されているように、アジ化アシル形成とそれに続くクルチウス転位を介して式ＩＩＩａに変換される：

本明細書で定義されているＲ¹は水素又は窒素保護基である。

アジ化アシル形成ステップ及びその後のクルチウス転位の間、Ｒ¹は通常、窒素保護基であり、好適には、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、α、α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２－（４－ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、及び２，４－ジメトキシベンジルから選択される酸に不安定な保護基である。別の窒素保護基はフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。保護基を使用すると、化合物の溶解性が向上し、さらなる反応が促進される。さらに、保護基は、必要になるまで後続のステップでのアミンの反応を防ぐ。

アジ化アシル形成のための好適な試薬及び条件は当業者に知られており、例えば、トリフェニルホスフィン及び好適な塩化アシル形成試薬、例えば、トリクロロアセトニトリル又はトリクロロイソシアヌル酸の存在下でのアジ化ナトリウムによる、又は任意でルイス酸、例えば、トリフル酸亜鉛、トリフル酸銀、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、炭酸銀、酸化銀及びハロゲン化ジルコニウムの存在下でのＤＰＰＡによるカルボン酸の処理を含んでもよい。

ＤＰＰＡは、例えば、Ｍｅｒｃｋ（登録商標）から市販されており、リン酸ジフェニルエステルアジドとしても知られている。

アジ化ナトリウムを塩基及び活性化剤と組み合わせて使用することもできる。好適な活性化剤には塩化シアヌル及びトリホスゲンが挙げられる。好適な塩基は５超のｐＫ_a、例えば１０超のｐＫ_aを有し、例えば、Ｅｔ₃Ｎ又はＮ－メチルモルホリンから選択されてもよい。

アジド形成は、当業者に知られている技法を使用する酸のエステルへの変換、次いでＤＩＢＡＬ－Ｈ又はボランＴＨＦのような試薬を使用するアルデヒドへの還元を介して進行することができる。アジ化アシルは、塩素系溶媒、たとえばクロロホルム又はジクロロメタンにてアルデヒドを酸化剤、たとえば次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル、及びアジ化ナトリウムと反応させることによって形成される。

アジドの形成は酸の塩化アシルを介して進行することができる。塩化アシル形成に好適な試薬は、好適にはＤＭＦのような触媒の存在下での塩化オキサリル又は塩化チオニルである。好適な溶媒にはジクロロメタン又はトルエンが挙げられる。アジ化ナトリウムのようなアジド源との塩化アシル反応の形成に続いて、アジ化アシルが生成されるであろう。

アジド形成は、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）又は２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）のようなペプチドカップリング試薬を使用する酸の有機塩基による活性化によって進行することができる。一実施形態では、Ｔ３Ｐが使用される。好適な塩基は５超のｐＫ_a、例えば１０超のｐＫ_aを有してもよく、例えば、Ｅｔ₃Ｎ又はＤＩＰＥＡから選択されてもよい。これに続いて、アジド源、例えばアジ化ナトリウムで処理する。

アジ化アシルを加熱し、熱分解を起こして求核攻撃を受けるイソシアネートを提供する。

好適には、本発明の方法において、アジ化アシル形成のための試薬は、塩基を持つアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）である。

好適な塩基は５超のｐＫ_a、例えば１０超のｐＫ_aを有してもよく、例えば、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、２，３，５－コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及びリン酸三カリウム又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ又はヒューニッヒ塩基）から選択されてもよい。場合によっては、塩基はＤＩＰＥＡである。

好適には、反応は極性非プロトン性溶媒を使用する。適切な極性非プロトン性溶媒にはアセトニトリル、ジクロロメタン、及びＤＭＦが挙げられてもよい。あるいは、反応は無極性溶媒を使用してもよい。好適な無極性溶媒にはトルエン及びジオキサンが挙げられてもよい。場合によっては、溶媒はトルエンである。

アルコール又は水が求核試薬として使用されてもよく、特にアルコールを使用する場合は共溶媒として使用されてもよい。アルコールの使用が好ましい。アルコールを変更すると、得られるカルバメート（式ＸＩＩＩ）の構造が変更され、Ｒ⁴基がアルコールＲ⁴ＯＨの構造に関連する。得られたカルバメートはエステル保護基を持つアミンと見なされてもよい。

好適なアルコールは当業者には明らかであり、Ｒ⁴が任意で置換されたＣ_1～7アルキルであるアルコールを含んでもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換されたＣ_1～4アルキルである。アルキルは直鎖又は分岐鎖であってもよい。いくつかの実施形態では、アルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、アルキルは、例えば、ハロゲン又は任意で置換された芳香族基で置換される。任意で置換された芳香族基は、例えば、Ｃ_1～4アルキル（例えば、メチル）、ＯＨ、ＯＣ_1～4アルキル（例えば、ＯＭｅ）及びハロゲンで置換されてもよい。例えば、Ｒ⁴は任意で置換されたベンジルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴ＯＨは４－メチルベンジルアルコール又は２，４－ジメトキシベンジルアルコールである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴ＯＨは２，４－ジメトキシベンジルアルコールである。

いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ⁴はクルチウス転位で生成されたアリールアミンがＢｏｃ保護されるようにｔ－ブチルである。これによって、転位生成物の特性評価が簡素化され、双方のＢｏｃ保護基を、当該技術分野で説明されている方法を使用して、例えば、ジクロロメタンのような好適な溶媒中のトリフルオロ酢酸のような酸によって、又は好適な溶媒、例えば、アセトン若しくはジオキサン中の塩酸によって処理することによって一緒に除去することができる。

この方法によって、式ＩＩＩは、遊離塩基として、又は脱保護に使用される酸の塩として単離することができる。一実施形態では、式ＩＩＩは塩酸で処理した後、塩酸塩として単離される。

式Ｉは、式ＶＩＩＩａの化合物のＲ¹での加水分解、及び適切な場合には脱保護によって形成されてもよく：

式中、ＡはＣＯＯＲ²又はＣＮであり、Ｒ¹はＨ又は窒素保護基であり、Ｒ²は任意で置換されたＣ_1～4アルキル基である。好適には、エステル基又はニトリル基Ａはこの反応にて塩基加水分解を受ける。

ＡがエステルＣＯＯＲ²である場合、式Ｉは式ＶＩＩＩの化合物のＲ¹での加水分解、及び適切な場合には脱保護によって形成されてもよい。

アルキル基Ｒ²は直鎖又は分岐鎖であってもよい。いくつかの実施形態では、アルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、アルキルは、例えば、ハロゲン又は任意で置換された芳香族基、例えば、任意で置換されたベンジルで置換される。任意で置換された芳香族基は、例えば、Ｃ_1～4アルキル（例えば、メチル）、ＯＨ、ＯＣ_1～4アルキル（例えば、ＯＭｅ）及びハロゲンで置換されてもよい。

例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ²はメチル又はエチルである。

本発明者らは式ＶＩＩＩａへの２つの合成経路を提供する。

最初に、式ＶＩＩＩａの化合物は式ＶＩａを持つ化合物の式ＶＩＩの化合物との縮合によって形成され、

その際、式ＶＩａは遊離塩基又は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシル酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、又は酒石酸塩であり、ＡはＣＯＯＲ²又はＣＮであり、Ｒ１はＨ又は窒素保護基であり、好適にはＨであり、Ｒ²は任意で置換されたＣ_1～4アルキル基であり、Ｒ³は好適な脱離基、好適にはジアルキル置換窒素、例えば、ＮＭｅ₂である。

いくつかの実施形態では、ＡはＣＮである。

ＡがＣＯＯＲ²である場合、式ＶＩＩＩの化合物は式ＶＩを持つ化合物の式ＶＩＩの化合物との縮合によって形成される。

反応条件は、本明細書に記載されているように、還流で加熱されたエタノール中の水酸化ナトリウム及びエチル３－グアニジノ－４－メチル安息香酸の硝酸塩を使用するＺｈｏｎｇｕｏＹｙｙａｏＧｏｎｇｙｅＺａｚｈｉ，２００９，４０，４０１－４０３に記載されている条件に基づいてもよい。

反応は、塩基性条件下で、好適にはｐＫａが１３超の塩基、さらに好適には水酸化物塩基によって好適に実施される。場合によっては、塩基は水酸化ナトリウムである。好適な溶媒は極性プロトン性溶媒であり、さらに好適には直鎖又は分岐鎖のＣ_1～4アルコール、例えば、ｎ－ブタノール又はｔｅｒｔ－ブタノールである。

好適には、反応は、例えば、還流にて加熱される。

式ＶＩａの化合物は式Ｖａの化合物から合成されてもよい。

したがって、ＡがＣＯＯＲ²である場合、式ＶＩの化合物は式Ｖの化合物から合成されてもよい。

この反応は既知のグアニル化技術を使用して実行することができる。そのような手法の１つは、直鎖又は分岐鎖のＣ_1～4アルコール、たとえばメタノールのような極性プロトン性溶媒にてシアナミドと酸、好適にはｐＫａが１未満の酸、たとえば塩酸とを使用する。塩化アンモニウム又は酢酸アンモニウムを添加して、爆発性の硝酸アンモニウムを使用せずにグアニジンの対応する塩を生成し、酸性条件下でのエステルの加水分解を防いでもよい。

別の考えられる技法は、既知のグアニル転移試薬、例えば、ビス－Ｂｏｃ－グアニルピラゾール、１－［Ｎ，Ｎ’－（ジ－Ｃｂｚ）アミジノ］ピラゾール、Ｎ，Ｎ’－ジ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－メチルイソチオ尿素、又は１，３－ジ－Ｂｏｃ－チオ尿素を使用すること及びその後の酸性条件下でのＢｏｃ基の脱保護である。

式Ｉａを合成するための代替の方法では、式ＸＩの化合物は式ＸＩＩａの化合物にカップリングされ、

式中、Ｘはハロゲンであり、ＡはＣＯＯＲ²又はＣＮであり、Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ_1～4アルキル基である。

したがって、ＡがＣＯＯＲ²である場合、式ＸＩの化合物は式ＸＩＩの化合物にカップリングされる。

この反応に好適な条件は酸性であり、好適には触媒量の酸、好適には０．１～０．４当量の範囲の、例えばｐＫ_aが５未満の酸、例えば塩酸、酢酸又はメタンスルホン酸である。あるいは、反応は（例えば、Ｃｓ₂ＣＯ₃を使用する）塩基性条件にてパラジウムにより（例えば、Ｐｄ₂ｄｂａ₃及びＢＩＮＡＰのようなリガンドを使用して）触媒されてもよい。

溶媒はジオキサンのような極性非プロトン性溶媒であってもよい。

Ｒ¹は水素である、又は反応がさらに窒素を保護するステップを含む場合、Ｒ¹は窒素保護基である。たとえば、カップリング後、生成物はＢｏｃ無水物（二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ¹Ｈ→Ｂｏｃ）で処理されてもよい。

ＡがＣＯＯＲ²である場合、エステル基Ａを加水分解すると式Ｉａの化合物が得られる。

同様に、ＡがＣＮである場合、ニトリル基Ａを加水分解すると式Ｉａの化合物が得られる。

式ＸＩの化合物は式ＩＸの化合物とのクロスカップリング反応を介して合成されてもよく、

式中、各Ｘは独立してハロゲンであり、また擬ハロゲン化物であってもよく、Ｙはハロゲン、擬ハロゲン化物、又はクロスカップリングに好適な他の基、例えば、トリアルキルスズ基、ボロン酸基、又はボロン酸ピナコールエステル基である。例えば、式ＩＸの化合物は３－ブロモピリジンであってもよい。例えば、式Ｘの化合物は２，４－ジクロロピリミジンであってもよい。この場合、式ＸＩの化合物は２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジンである。

好適なクロスカップリング反応は当業者に知られており、スズキ反応（パラジウム又はニッケルによる）、ネギシ反応（亜鉛による）、スティル反応（有機スズによる）、又はクマダカップリング（パラジウム、ニッケル又は鉄によるグリニャールを介して）が含まれる。クマダカップリング条件を採用する場合、グリニャール試薬は、例えば、加熱、ヨウ素、ジブロモエタン、ＤＩＢＡＬ－Ｈのような既知の技法によって活性化されるマグネシウムを使用して式ＩＸから作られる。使用される触媒は好適には、鉄触媒、例えば、Ｆｅ（ａｃａｃ）₃、ＦｅＣｌ₃、ＦｅＢｒ₃、又はＦｅＦ₃．３Ｈ₂Ｏであってもよく、塩化Ｎ、Ｎ’－（２，６－ジイソプロピルフェニル）ジヒドロイミダゾリウムを伴う。

場合によっては、クロスカップリングはクマダカップリングであり、該方法は、式ＩＸの化合物、例えば、３－ブロモピリジンの処理によって最初にグリニャール試薬を形成することと、その後に続く、例えば、Ｆｅ（ａｃａｃ）₃による鉄触媒カップリングを含む。

場合によっては、クロスカップリングはスズキ反応であり、該方法は式Ｘの化合物の式ＩＸａのボロン酸化合物（Ｙは式ＩＸの－Ｂ（ＯＨ）₂である）とのパラジウム触媒カップリングを含む。

あるいは、スズキ反応は、Ｙがボロン酸ピナコールエステル基：

である式ＩＸの化合物を使用して実施することができる。

スズキ反応におけるパラジウム種は、例えば、ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ・ＣＨ₂Ｃｌ₂であってもよい。例えば、式Ｘの化合物は２，４－ジクロロピリミジンであってもよい。この場合、式ＸＩの化合物は２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジンである。

略語
Ａｒ：アルゴンガス
ＢＩＮＡＰ：（２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｐｏｃ：２－（４－ビフェニル）イソプロポキシカルボニル
ＣＢｚ：カルボキシベンジル
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｄｄｚ：α、α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ：アジ化ジフェニルホスホリル
ｄｐｐｆ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＢＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＰＭＢ：ｐ－メトキシベンジル
Ｔ３Ｐ：プロパンホスホン酸無水物
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｆ：トリフル酸塩；トリフルオロメタンスルホネート（ＣＦ₃ＳＯ₃－）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

必要に応じて、前述の記載、又は以下の請求項、又は添付の図面にて開示され、特定の形態で、又は開示される機能を実行するための手段、開示される結果を得るための方法若しくはプロセスという観点から表された特徴は、その多様な形態で本発明を実現するために、別々に、又はそのような特徴を任意に組み合わせて利用されてもよい。

本発明を、上記の例示的な実施形態と併せて説明してきたが、本開示が与えられた場合、多くの同等の修正及び変形が当業者には明らかであろう。したがって、上記の本発明の例示的な実施形態は、例示的であり限定的でないとみなされる。記載される実施形態への様々な変更が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに行われ得る。

誤解を避けるために、本明細書中で提供する理論的な説明は、読者の理解を向上させる目的で提供される。本発明者らは、これらの理論的説明のいずれにも拘束されることを望まない。

本明細書において使用される任意のセクションの見出しは構成の目的のみのためであり、記載される対象物の限定として解釈されるべきではない。

本明細書全体を通して、後に続く請求項を含め、文脈が特別に要求しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような変形は、明示された詳細若しくはステップ、又は詳細若しくはステップの群を包含するが、他の詳細若しくはステップ、又は詳細若しくはステップの群を除外しないことを意味すると理解される。

本明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は文脈が別段に指示しない限り、複数の指示対象を包含することに言及する必要がある。範囲は、「約」（ある特定の値）から、及び／又は「約」（別の特定の値）まで、として本明細書において表現され得る。そのような範囲が表現されるとき、別の実施形態は、その１つの特定の値から及び／又は他方の特定の値までを含む。同様に、値が近似として表現される場合に、先行詞「約」の使用によって、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるだろう。数値に関連する「約」という用語は、任意であり、例えば±１０％を意味する。

以下の実施例は、式Ｉａ及び式ＩＩＩａの化合物の合成、ならびにニロチニブ及びイマチニブの合成におけるそれらの使用を記載している。

実施例１
スキーム８

方法１では、本発明者らは、市販の３－アミノ－４－メチル安息香酸メチルの３－グアニジノ－４－メチル安息香酸メチルへの変換、それに続く、４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸メチルを得るためのＺｈｏｎｇｇｕｏＹｉｙａｏＧｏｎｇｙｅＺａｚｈｉ，２００９，４０，４０１－４０３にて報告された改変された条件を使用する、溶媒としてｔ－ブタノールを使用した３－（ジメチルアミノ）－１－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オンとの縮合を介した合成順序を想定している。

改変された条件では、３－グアニジノ－４－メチル安息香酸メチル及びエチルが対応する塩化物塩として調製され、さらに良好な溶解性を有し、爆発性の硝酸アンモニウムの大規模な使用を回避するであろう。エステル交換を防ぐために、溶媒としての対応するアルコール（メチルエステルの場合はメタノール、エチルエステルの場合はエタノール）との反応条件を比較するために、３－アミノ－４－エチル安息香酸のメチルエステルとエチルエステルの双方を検討するであろう。ｔｅｒｔ－ブタノールも溶媒として試用されるであろう。３－（ジメチルアミノ）－１－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オンの３－グアニジノ－４－メチル安息香酸メチル又はエチルとの縮合については、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシド（市販又は現場で生成）のような塩基が使用される。

次に、従来の条件を使用して４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸メチル又はエチルをＢｏｃ保護し、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メチル安息香酸を提供する。本明細書に記載されているように、他の酸に不安定な保護基がＢｏｃの代わりに使用されてもよいことが理解されるであろう。好適なそのような基には、α、α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２－（４－ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、及び２，４－ジメトキシベンジルが挙げられてもよい。

３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メチル安息香酸、又はそうでなければＮ－保護された３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メチル安息香酸は次に溶媒としてのアセトニトリル及びｔ－ブタノールにて、試薬としてＤＰＰＡ、塩基としてＤＩＰＥＡを使用するクルチウス転位を介して（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルフェニル）（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルに変換される（スキーム９）。

スキーム９

フェニル環のアミノ基の新生保護基は、アルコールの選択の結果であることが理解されるであろう。異なるアルコールを使用することによって、他の保護基が得られるであろう。

（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルフェニル）（４－（ピリミジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの脱保護のための種々の方法は当業者に明らかであり、トリフルオロ酢酸の量を制御しながら、ジクロロメタン中の従来のトリフルオロ酢酸を使用することを含んでもよい。本発明者らはまた、溶媒として塩酸及びアセトンの水溶液を使用するＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００４、８、９４５－９４７で報告された方法の使用を想定している。この場合、式ＩＩＩの化合物は対応する塩酸塩として単離されることが期待される。

実施例２
ニロチニブ（式ＩＩ）及びイマチニブ（式ＩＶ）の合成は、スキーム１０及び１１に記載されているような２つのアプローチによって合成された重要な高度な中間体である４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（式Ｉ）及び６－メチル－Ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（式ＩＩＩ）の合成を介して達成された。

スキーム１０

スキーム１０に記載されているアプローチ１では、式Ｉは異なる出発物質からの２つの異なる方法から合成された。したがって、３－アミノ－４－メチル安息香酸メチル（１）をビス－Ｂｏｃ－グアニルピラゾールを使用するグアニル化に供して３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）－４－メチル安息香酸メチル（３）を得た。１，４－ジオキサンにおけるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸のいずれかを使用してＢｏｃ保護基を脱保護し、３－グアニジノ－４－メチル安息香酸メチル（４）の対応する塩を得、それを３－（ジメチルアミノ）－１－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オン（５）によって処理し、対応するエステルである、４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸メチル（６ａ）及び／又は４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ブチル（６ｂ）を得た。トランスエステル化生成物６ｂは、反応時間が延長されたとき、又は反応温度が１２０℃又はそれよりわずかに高いときの主要生成物であった。水酸化リチウムを使用して双方のエステルを難なく加水分解して良好な純度の式Ｉを得た。

別の方法では、修正された文献プロトコール（Ｘｉｎ，Ｍｉｎｈａｎｇｅｔａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２７（１５），３２５９－３２６３；２０１７）を使用する３－ピリジルボロン酸（８）とのスズキカップリングに２，４－ジクロロピリミジン（７）供し、２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン（９）を排他的生成物として得た（変換が約９０％及び単離収率が８０％）一方で、他の位置異性体又はビス付加体の形成はＴＬＣ又はＨＰＬＣ分析では観察されなかった。次に、２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジンを、触媒としてＰｄ₂ｄｂａ₃ 及びリガンドとしてＢＩＮＡＰを使用するバックワルドカップリングに供して、４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸メチル（６ａ）を良好な収率で得た。水酸化リチウムを使用して６ａを加水分解して式Ｉを得た。

スキーム１１

アプローチ２（スキーム１１）は、アプローチ１の修正版であり、双方のアプローチでニトリル含有出発物質がエステル官能基に取って代わった。したがって、方法１では、ビス－Ｂｏｃ－グアニルピラゾールを使用するグアニル化に３－アミノ－４－メチルベンゾニトリル（１１）を供して、メチル３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）－４－メチルベンゾニトリル（１２）を得、ＴＦＡを使用するＢｏｃ脱保護にそれを供し、１－（５－シアノ－２－メチルフェニル）グアニジン（１３）を得た。（１３）の対応するエナミノン（５）による処理によって、４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１４）が得られた。還流条件下でエタノール中の水酸化ナトリウムを使用する（１４）の塩基加水分解は優れた収率で式Ｉを提供した。式Ｉはまた、（１４）を得るための２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン（９）の３－アミノ－４－メチルベンゾニトリル（１１）とのバックワルドカップリングとその後に続く塩基性加水分解（方法２）を介しても高収率で得られた。他の重要な中間体、つまり、６－メチル－Ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（式ＩＩＩ）は２つの方法にてクルチウス転位を使用して式Ｉから得られた（スキーム１２）。

スキーム１２

方法のうちの一方では、ＤＰＰＡと、トリエチルアミンと、ｔ－ブタノール／トルエン（１：１）とを使用するワンポットクルチウス転位に式Ｉを供し、（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５）を得、トリフルオロ酢酸を使用してそれを容易に脱保護し、式ＩＩＩを得た。他方の方法では、式ＩＩＩは、ＤＰＰＡと、トリエチルアミンと、トルエンとを使用するクルチウス転位条件下で形成された対応するイソシアネート中間体（単離されていない）の酸加水分解後に直接得られた。しかしながら、アミンは（ＤＰＰＡからの）リン塩不純物で汚染されており、単離された収率は６０％だった。したがって、対応するカルバミン酸塩を得るためのワンポットクルチウス条件は収率及び生成物純度の点でさらに優れていた。

スキーム１３

上記のスキーム１３に示すように、クルチウス転位を介した式Ｉから他のカルバミン酸塩への変換も検討された。したがって、（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ベンジル（１６）及び（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸２，４－ジメトキシベンジル（１７）は採用したクルチウス転位条件下にて良好な収率で得られた。

次に、スキーム１４に示すように、ニロトニブ（式ＩＩ）及びイマチニブ（式ＩＶ）はそれぞれ式Ｉ（酸塩化物として）、６ａ（メチルエステル）及び式ＩＩＩから得られた。

スキーム１４

したがって、４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）安息香酸（１８）の市販の二塩酸塩をＤＭＦにてＥＤＣ、ＨＯＢｔ及びＤＩＰＥＡで処理し、それに続いて室温で式ＩＩＩを添加し、白っぽい固形物として高収率でＮ－（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（イマチニブ；式ＩＶ）を得た。

他方、ＤＭＦ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ及びＤＩＰＥＡによる式Ｉの同様の処理とそれに続く３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２１）（Ｈｕａｎｇ，Ｗｅｉ－ＳｈｅｎｇａｎｄＳｈａｋｅｓｐｅａｒｅ，ＷｉｌｌｉａｍＣ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１４），２１２１－２１２４；２００７）の添加は対応する活性化エステルのみを生成し、それ以上反応しなかった。還流条件下での塩化チオニルを使用する式Ｉの対応する酸塩化物への変換とそれに続く塩基としてのトリエチルアミン及び触媒量のＤＭＡＰを使用する３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２１）による処理によって６０～７０％の範囲の収率で式ＩＩが得られた。一方、アルゴン雰囲気下で塩基としてナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用する４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸メチル（６ａ）の３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）アニリンによる処理は、非常にクリーンな反応を示し、さらに良好な収率で式ＩＩを得た。しかしながら、反応を完了させるには、５～７当量のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが必要であった。全体として、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが介在する６ａのカップリングは生成物の収率と分離の点でさらに優れていた。

スキーム１５

したがって、クルチウス転位を介して式ＩＩＩにつながる式Ｉの合成のための単一の合成経路（２つの異なるアプローチを有する）による合成戦略（スキーム１５）が確立されたので、式ＩＩ及び式ＩＶの対応する合成がこの戦略で可能になっている。特に、反応は良好な収率を提供し、拡張可能でバルク合成を可能にする。

一般的実験
別途述べられない限り、試薬及び溶媒を商業的供給業者から受け取ったままで使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚにてＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ４００分光計で取得し、テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部標準として使用した。薄層クロマトグラフィーは、ＭｅｒｃｋＴＬＣシリカゲル６０Ｆ₂₅₄プレートを使用して実施した。ＴＬＣプレートの可視化はＵＶ光（２５４ｎｍ）を使用して実行した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳｉ）を使用してＴｈｅｒｍｏＬＴＱＯｒｂｉｔｒａｐ分光計で取得した。以下のＨＰＬＣの方法１及び方法２を使用してＳｈｉｍａｄｚｕＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅＬＣ－２０３０Ｃ３ＤでＨＰＬＣ分析を実行した。カラムクロマトグラフィー精製は、ＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔＦｌａｓｈ精製システムで実施した。

方法１
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８（４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：常温
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
試料希釈液：アセトニトリル
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル

方法２
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８（４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ）
カラム温度：常温
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
試料希釈液：アセトニトリル
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル

実験－合成の方法とデータ
メチル－３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）－４－メチルベンゾエート（２）の合成
３－アミノ－４－メチル安息香酸メチル（１）（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（８．６ｍｌ、６０．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ビス－Ｂｏｃ－１－グアニルピラゾール（７．５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌し、その後、濃縮した。残留物を大過剰の水で処理し、濾過し、得られた固形物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（５から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色固形物としてメチル－３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）－４－メチルベンゾエート（２）（３．９ｇ、８０％収率）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１１．７１（ｂｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｂｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：１２．３３（方法１）。

３－グアニジノ－４－メチル安息香酸メチルトリフルオロ酢酸塩（３）の合成
メチル－３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）－４－メチルベンゾエート（２、２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ分析によってモニターした。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を乾燥させて無色の油（１．４９ｇ、９９％粗収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ９．１８（ｂｓ，２Ｈ）、８．５０（ｂｓ，３Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：２．６２（方法１）。

３－グアニジノ－４－メチル安息香酸メチル塩酸塩（３ａ）の合成
メチル－３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）－４－メチルベンゾエート（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．２５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ分析によってモニターした。反応混合物を真空で濃縮し、淡黄色の油性残留物（３ａ）を乾燥させ、さらに精製することなく使用した。

４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ブチル（６ｂ）^*の合成
３－グアニジノ－４－メチルベンゾエートトリフルオロ酢酸塩（３）（１．４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）と３－（ジメチルアミノ）－１－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オン（９７０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）における混合物に、水酸化ナトリウム（３７０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間^*加熱還流し、次に真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間で分離させ、水性層を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、ＤＣＭ中３から５％ＭｅＯＨ）で精製し、淡黄色の油として６ｂを得た（１．５０ｇ、９０％収率）。［注：^*メチルエステル（６ａ）とブチルエステル（６ｂ）の混合物（１：２）が、１２時間後、温度が１１０℃未満のときに得られた；１２０℃での２４時間の加熱還流は主生成物としてｎ－ブチルエステルの形成をもたらした。］¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：１０．２２（方法１）。

４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（式Ｉ）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１５ｍｌ）における４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ブチル（６ｂ、１．４８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（８６０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＨ₂Ｏ（１５ｍｌ）に懸濁させた。塩酸（１Ｍ、水溶液）を使用して溶液のｐＨを７．０に調節して、沈殿した淡黄色の固形物を濾過し、乾燥させて４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（１．１３ｇ、９０％）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．２９（ｄＪ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：７．８２（方法１）。

２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン（９）の合成
ＴＨＦ（４５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）における２，４－ジクロロピリミジン（７、２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）と、ピリジン－３－イルボロン酸（８、１．６５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１４．２ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）との混合物をＡｒのもとで約１０分間パージした。ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ．ＣＨ₂Ｃｌ₂（６５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、Ａｒでさらに５分間パージした。次いで、反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、短いセライト（登録商標）パッドを通過させた。濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）の間で分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、３から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白っぽい固形物として２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン（９）（２．０８ｇ、８１％）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄＪ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ１９２［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：７．３９（方法１）。

４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸メチル（６ａ）の合成
１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）における２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン（９、１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と、３－アミノ－４－メチル安息香酸メチル（１０、１．１２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（３９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）との混合物をＡｒのもとで１０分間パージした。Ｐｄ₂ｄｂａ₃（２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに５分間パージした。（９）が完全に消費される（ＨＰＬＣ分析）まで反応混合物を１００℃で１２～２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、短いセライト（登録商標）パッドを通過させ、濾液をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）との間で分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、３から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、淡茶色の固形物として４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸メチル（６ａ）（１．４４ｇ、８６％）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ３１９［Ｍ－Ｈ］^-。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：８．８３（方法１）。

メチル－３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）－４－メチルベンゾニトリル（１２）の合成
メチル３－アミノ－４－メチルベンゾニトリル（１１）（１．０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（８．６ｍｌ、６０．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ビス－Ｂｏｃ－１－グアニルピラゾール（４．７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌し、その後、濃縮した。残留物を大過剰の水で処理し、濾過し、得られた固形物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、５から１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物としてメチル－３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）－４－メチルベンゾニトリル（１２）（１．７ｇ、６０％収率）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１１．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：１２．６２（方法１）。

１－（５－シアノ－２－メチルフェニル）グアニジントリフルオロ酢酸塩（１３）の合成
メチル３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）－４－メチルベンゾニトリル（１２、１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ分析によってモニターした。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を乾燥させて無色の油（１３）（７２６ｍｇ、９９％粗収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．７５（ｓ，０．５Ｈ）、９．６３（ｓ，０．５Ｈ）、７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｂｓ，２Ｈ）、７．４３（ｂｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：２．７３（方法１）。

４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１４）の合成
１－（５－シアノ－２－メチルフェニル）グアニジントリフルオロ酢酸塩（７２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と３－（ジメチルアミノ）－１－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オン（５６０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）における混合物に、水酸化ナトリウム（２２０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱還流し、次に真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間で分離させ、水性層を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、ＤＣＭ中３～５％ＭｅＯＨ）で精製し、淡茶色の固形物として４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（３４２ｍｇ、４５％）を得た。

バックワルドのカップリングを使用した４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１４）の合成
１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）における２－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン（９、１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と、３－アミノ－４－メチルベンゾニトリル（９００ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（３９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）との混合物をＡｒのもとで１０分間パージした。Ｐｄ₂ｄｂａ₃（２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに５分間パージした。（９）が完全に消費される（ＨＰＬＣ分析）まで反応混合物を１００℃で１２～２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、短いセライト（登録商標）パッドを通過させ、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）との間で分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、３から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、淡黄～茶色の固形物として４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１４）（１．２９ｇ、８６％）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：８．６３（方法１）。

４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（式Ｉ）の合成
４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１４、８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ（水溶液）、１１．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ₂Ｏ（１５ｍｌ）で希釈し、ｐＨを７．０（中性）に調節した。沈殿した黄色の固形物を濾過し、乾燥させて、４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（７８３ｍｇ、９２％）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．２９（ｄＪ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：７．８２（方法１）。

（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５）の合成
ｔ－ＢｕＯＨ／トルエン（１：１、４０ｍｌ）における４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（式Ｉ、２．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．３６ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（２．１２ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）との間で分離させた。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、３～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、淡黄色の泡状物として（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５）（２．１６ｇ、８７％）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．２７（ｂｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］⁺；４００［Ｍ＋Ｎａ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：９．４３（方法１）。

６－メチル－Ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（式ＩＩＩ）の合成
（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５）（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１０ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液にＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）を加え、ｐＨを８．０超に調節してからＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２５ｍｌ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、黄色の固形物として６－メチル－Ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（式ＩＩＩ）（６９８ｍｇ、９５％）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｂｓ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：２．６９（方法１）。

６－メチル－Ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（式ＩＩＩ）の合成―クルチウス転位
トルエン（２０ｍｌ）における４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（式Ｉ、１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（１．１ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（水溶液、１９ｍｌ）を慎重に滴下して加え、反応混合物を再び１００℃で６～８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、水性懸濁液を得て、これをＨ₂Ｏ（１５ｍｌ）で希釈した。１ＭのＮａＯＨを慎重に滴下して加えることによってｐＨを８．０超に調節して、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２×３０ｍｌ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、ＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、０．１％Ｅｔ₃Ｎを含む３から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、黄色の固体として６－メチル－Ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（式ＩＩＩ）（５４５ｍｇ、収率６０％）を得た。また単離された（２００ｍｇ）不純な生成物はホスホニウム塩で汚染されていた。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｂｓ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：２．６９（方法１）。

（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ベンジル（１６）の合成
トルエン（１０ｍｌ）における４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（式Ｉ、３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ベンジルアルコール（０．５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）とＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）との間で分離させた。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、３から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白っぽい泡状物として（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ベンジル（１６）（２９６ｍｇ、７２％）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．７１（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｔ，，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］⁺；４３４［Ｍ＋Ｎａ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：２．２３（方法１）。

（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸２，４－ジメトキシベンジル（１７）の合成
トルエン（１０ｍｌ）における４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（式Ｉ、３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２，４－ジメトキシベンジルアルコール（４２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）とＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）との間で分離させた。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、３から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、淡黄色の固形物として（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸２，４－ジメトキシベンジル（１７）（２９６ｍｇ、６３％）を得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ９．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｔ，，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ４７２［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：１１．０２（方法１）。

Ｎ－（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（イマチニブ、式ＩＶ）の合成
（ａ）溶媒としてＤＭＦを使用
４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）安息香酸二塩酸塩（１８、１．４５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１．０８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（０．８３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）とを加え、１０分間撹拌した。６－メチル－Ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（式ＩＩＩ、１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、粗生成物を得て、これをｎ－ヘプタンにて粉砕し、濾過した。濾過した固形物を、数滴のアセトニトリルを含有するｎ－ヘプタンで洗浄し、白っぽい固形物としてＮ－（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（（４－メチル－ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（式ＩＶ）（１．５３ｇ、８６％）を得た。

（ｂ）アセトニトリルを溶媒として使用
４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）安息香酸二塩酸塩（１８、２９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（１６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とを加え、１０分間撹拌した。６－メチル－Ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（式ＩＩＩ、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、１０から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白っぽい固形物としてＮ－（４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（（４－メチル－ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（式ＩＶ）（２９２ｍｇ、８２％）を得た。

¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ１０．１６（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｄＪ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．４７－２．３３（ｍ，８Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ４９２［Ｍ－Ｈ］^-。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：１１．９２（方法２）。

３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２１）の合成
３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１９、４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、４－メチルイミダゾール（２０、１．９７ｇ、２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３．０４ｇ。２２ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ））と、８－ヒドロキシキノリン（０．４４ｇ、３ｍｍｏｌ）とを圧力チューブにて無水ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に取り込み、懸濁液をアルゴンのもとで１５分間パージした。チューブを密閉し、１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの水酸化アンモニウム溶液（水溶液、２９％）を加え、５０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）との間で分離させ、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、３から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して淡緑色の固形物（３．６ｇ）を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２１）を白色の針状物（３．０ｇ、６３％）として得た。¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ２４２［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：６．９８（方法１）。

４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（ニロチニブ、式ＩＩ）の合成
（ａ）式Ｉから対応する酸塩化物まで
塩化チオニル（５ｍｌ）における４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（式Ｉ、３０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のスラリーにＤＭＦを数滴加え、反応混合物を６時間加熱還流した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をアルゴン雰囲気下で乾燥させて、粗酸塩化物を得て、これをさらに精製することなく使用した。酸塩化物をＣＨ₂Ｃｌ₂ （１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２１、２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ₃Ｎ（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５ｍｇ）とのＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）溶液を０℃にて酸塩化物の冷溶液に滴下して加えた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、３から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白っぽい固形物として４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（式ＩＩ）（３３４ｍｇ、６３％）を得た。

（ｂ）対応するメチルエステルから（６ａ）
４－メチル－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸メチル（６ａ、５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２１、３７６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンのもとで保持し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加え、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０５ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ブライン溶液（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅＳｅｌｅｋｔフラッシュ精製システム（シリカゲル、３から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白っぽい固形物として４－メチル－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（６７０ｍｇ、８１％）を得た。

¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ５３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ；Ｒ_t（最小）：８．４９（方法１）。

参考文献
いくつかの出版物が、本発明及び本発明が関係する技術の水準をさらに完全に記載し、かつ開示するために上で引用される。これらの参照文献の各々の全体が本明細書に組み込まれる。

Claims

式ＩＩＩａ：

（式中、Ｒ¹はＨ又は窒素保護基である）の化合物を合成する方法であって、
前記方法は式Ｉａ：

（式中、Ｒ¹はＨ又は窒素保護基である）の化合物を試薬で処理してアジ化アシルを形成し、
続いて、アジ化アシルを分解してイソシアネートを提供することを含み、前記イソシアネートはアルコール又は水による求核攻撃を受ける、前記方法。
前記イソシアネートが、アルコールＲ⁴ＯＨによる求核攻撃を受けて、式ＸＩＩＩ：

（式中、Ｒ⁴が任意で置換されたＣ_1～7アルキルである）
の化合物を提供する、請求項１に記載の方法。
Ｒ⁴がｔ－ブチル及び任意で置換されたベンジル基から選択される、請求項２に記載の方法。
Ｒ⁴が、ｔ－ブチル、ベンジル及び２，４－ジメトキシベンジルから選択される、請求項３に記載の方法。
Ｒ⁴がｔ－ブチルである、請求項４に記載の方法。
アジ化アシル形成のための前記試薬がアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
Ｒ¹がｔ－ブチルオキシカルボニルである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
Ｒ¹がＨではなく、前記方法がさらに、Ｒ¹窒素保護基を除去するための脱保護ステップを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
前記脱保護ステップがトリフルオロ酢酸を使用し、前記脱保護が遊離塩基として式ＩＩＩ：

の化合物を提供する、請求項８に記載の方法。
前記脱保護ステップが塩酸を使用し、前記脱保護が塩酸塩として式ＩＩＩ：

の化合物を提供する、請求項８に記載の方法。
式Ｉａ：

（式中、Ｒ¹が窒素保護基である）
の化合物。
式ＶＩＩＩａ：

（Ｒ¹はＨ又は窒素保護基であり、ＡはＣＮである）
の化合物。
Ｒ¹がｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、α、α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２－（４－ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）及び２，４－ジメトキシベンジルから選択される、請求項１１又は１２のいずれかに記載の化合物。
式Ｉａの化合物を合成する方法であって、前記方法は、式ＸＩ：

の化合物と式ＸＩＩａ：

の化合物の間のカップリング反応をもたらして式ＶＩＩＩａ：

の化合物を提供することを含み、
式中、Ｒ¹はＨであり、
Ｘはハロゲン、ＯＴｆ又はＯＴｓであり、任意でＣｌであり、
ＡはＣＯＯＲ²又はＣＮであり、
式中、Ｒ²は任意で置換されたＣ_1～4アルキルである、前記方法。
ＡがＣＯＯＲ²である、請求項１４に記載の方法。
式ＩＸ：

の化合物の式Ｘ：

の化合物とのカップリングによって式ＸＩの化合物を提供することを含み、
その際、式Ｘにおける各置換基Ｘは独立して、ハロゲン又はＯＴｆであり、任意でＣｌであり、
Ｙはハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、又はクロスカップリングに好適な他の基である、請求項１４又は１５に記載の方法。
Ｙがハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、－ＳｎＲ^A ₃、－Ｂ（ＯＨ）₂及び

から選択され、その際、Ｒ_AはＣ_1～4アルキルである、請求項１６に記載の方法。
Ｙがハロゲン、ＯＴｆ又は－Ｂ（ＯＨ）₂である、請求項１７に記載の方法。
式ＩＸの化合物をマグネシウムで処理してグリニャール試薬を形成することを含む、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
式ＩＸの化合物を亜鉛で処理して有機亜鉛ネギシ試薬を形成することを含む、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物とのスズキカップリングによって式ＸＩの化合物を提供することを含み、式中、Ｙは－Ｂ（ＯＨ）₂又は

である、請求項１６又は１７のいずれかに記載の方法。
式Ｉａの化合物を合成する方法であって、前記方法は式ＶＩＩ：

の化合物を式ＶＩａ：

の化合物と反応させて式ＶＩＩＩａ：

の化合物を提供することを含み、
その際、式ＶＩａは遊離塩基又は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシル酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、又は酒石酸塩であり、ＡはＣＮであり、Ｒ¹はＨ又は窒素保護基であり、Ｒ³は好適な脱離基であり、任意でジアルキル置換窒素である、前記方法。
Ｒ¹がＨである、請求項２２に記載の方法。
Ｒ³がＮＭｅ₂である、請求項２２又は２３のいずれかに記載の方法。