CN105801559B

CN105801559B - 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法

Info

Publication number: CN105801559B
Application number: CN201610279915.XA
Authority: CN
Inventors: 乔仁忠; 张慧政; 李会娜; 张金; 李超
Original assignee: Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: Shandong Dayi Jingcheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2016-04-28
Filing date: 2016-04-28
Publication date: 2019-03-01
Anticipated expiration: 2036-04-28
Also published as: CN105801559A

Abstract

4‑甲基‑3‑[[4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法，属于化合物的合成技术领域。包括如下步骤：以三乙酰基吡啶为起始原料，经过尿素合环、羰基氯代后的产物与3‑氨基‑4‑甲基苯甲酸乙酯缩合生成关键中间体(I)，与现有合成方法相比，该方法原料廉价易得，价格低，反应条件温和、收率高，具有实用价值。合成路线如下：

Description

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种尼洛替尼关键中间体4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法，属于化合物的合成技术领域。

背景技术

尼洛替尼(nilotinib，商品名Tasigna)，化学名称为4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，是由瑞士诺华制药公司研发的具有高度选择性的第二代酪氨酸激酶抑制剂。

尼洛替尼是一种以氨基嘧啶为基本药效基团，具有高亲和力的新型ATP竞争性抑制剂，是在己经上市使用的第一代酪氨酸激酶强效抑制剂伊马替尼的基础上进行分子改造的药物。

尼洛替尼的分子结构式如下式所示：

伊马替尼的分子结构式如下式所示：

与伊马替尼相比较尼洛替尼对BCR-ABL1表现出更高的亲和力和特异性，尼洛替尼在包括中国在内的全球大部分国家已被批准应用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞性白血病(CML)慢性期(CP)和加速期(AP)患者。在2010年6月美国食品药品管理局正式批准尼洛替尼用于慢性粒细胞性白血病的一线治疗。临床数据研究显示，尼洛替尼治疗初发CML患者与伊马替尼相比能够使慢性粒细胞性白血病慢性期(CML-CP)患者在更短时间内获得更高的主要分子学反应率和完全细胞遗传学缓解率，同时能够明显改善疾病进展至加速期和急变期的时间，并且不良反应可以更好的耐受，这表示尼洛替尼治疗初发CML-CP患者疗效要优于伊马替尼。

尼洛替尼最早于2002年8月由瑞士诺华公司首次合成，在2005年7月20日获得美国专利权(US2005701405/US2005701406)，又于2006年7月18日申请世界专利，并于2007年2月8日获得公开(WO2007015870、WO2007015871)，该专利对该化合物的多种盐及多种晶型申请了相应的保护，该药物经过药理以及临床研究，于2007年10月其单盐酸盐一水合物获得美国FDA批准上市，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)无效的慢性粒细胞白血病。

迄今为止，尼洛替尼的关键中间体4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯报道的合成方法归纳起来主要有两种，一种是利用胍基片段直接环合生成嘧啶环；另一种是先合成含有吡啶嘧啶环系的合成子，再经过芳香取代反应生成含有三个芳香环的关键中间体(I)。

专利第WO 2004/005281号,WO 2006/135641号,WO 2010/060074号,WO 2010/009402号等报道的是利用胍基片段直接环合生成嘧啶环，反应过程如下：

上述方法也是尼洛替尼原研药生产商诺华制药公司报道的合成路线，这条路线是先利用苯胺的氨基与氨基氰反应形成胍基片段，然后环合成嘧啶环，该方法使用有毒试剂氨基氰，合环收率不高，反应时间长达68h，限制了工业上的应用。

2009年，陈永江等人使用与诺华公司报道的相似的条件合成尼洛替尼，改进之处在于，水解乙酯基前用叔丁基保护苯胺，反应过程如下式所示：

其中前两部反应与原研路线相同，之后增加了Boc保护氨基，虽然后续的酰胺耦合反应收率有所提高，但是增加保护基团，最后再水解的策略，增加了操作步骤和成本，限制了工业上的应用。

2007年阿瑞雅德制药公司报道的合成方法中，有关的合成路线如下所示：

该方法利用盐酸胍合成吡啶嘧啶环系的合成子，该合成子再与其他的片段缩合生成终产物。这个片段是含有两个环系的芳基碘化物，碘化物较昂贵，而且这个片段也需要合成，并且在缩合反应中由于空间位阻等因素，反应不易发生，所以使用了昂贵的有机钯催化剂和配体，有机金属的使用使得后续的处理较为繁琐，后处理增多对反应的收率也会有影响，这都限制了工业上的应用。

2012年布赫瓦尔德实验报道的关键中间体(I)的合成方法如下式所示：

该方法是在前人的研究基础上改进得到的，同样是采用先合成吡啶嘧啶环系的合成子，该合成子再与其他的片段缩合。该片段是含有一个芳香环的芳基卤代烃，在缩合反应中同样使用了昂贵的有机钯催化剂和配体，限制了工业上的应用。

还有文献报道使用过渡金属作为催化剂催化C-N键的偶联反应，其中最常用的是铜催化，反应方程式如下式所示：

因为碘化试剂一般价格较昂贵，同样的有机金属和配体的使用使得后续的处理较为繁琐，限制了工业上的应用。

之后也有报道研究使用溴取代的芳香环系进行催化偶联反应，反应方程式如下：

该方法虽然避免了使用昂贵的钯催化剂和复杂的配体，但是使用铜盐催化的效果不如钯催化剂，反应中会生成很多的杂质，并且后处理繁琐，收率不理想，依然限制了工业上的应用。

关键中间体4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的结构与伊马替尼的关键中间体N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-嘧啶胺很相似，所以在合成伊马替尼的专利中也有相似片段的合成，中国专利CN1900073A(公开日：2007年1月24日)反应方程式如下所示：

其中氯代烃通过下述方法合成得到：

该专利中并没有介绍具体的收率，但是在合成吡啶嘧啶环系的反应需要在严格无水、氮气保护和-40℃低温下投料反应，这些条件都限制了工业上的应用。

专利US20060149061中报道了一种利用尿素合成吡啶嘧啶环系的方法，该专利报道的最优方法是原料3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和尿素、甲基磺酸在强力搅拌下加热至145-150℃反应4.5h，反应完成后冷却至90℃加入正丙醇，混合物在80℃下搅拌1h后冷却至15℃，过滤析出沉淀；将沉淀溶解在80℃热水中，之后将体系冷却至20℃并保持2h。过滤体系中的沉淀并用冷水迅速冲洗2次，在85℃干燥得纯品，反应收率60％。

该方法的优点是纯度高，但是却有很多的不足之处。首先，反应原料甲基磺酸和处理试剂异丙醇价格较高；其次，反应温度较高，能源消耗大；再次，后处理过程复杂，静止析出固体困难，需要时间较长；最后，反应的收率较低。这些都限制了工业上的应用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术问题提供一种原料便宜易得、反应条件温和、后处理简单、收率高的技术方法。

本发明的合成路线如下式：

具体步骤包括以下：

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

(1)

3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和尿素溶于乙醇中，在盐酸溶液催化下，体系回流反应(优选在110℃反应5h)；反应结束后体系冷却至室温，减压旋除体系中的溶剂，得到红黄色粘稠状液体，最后体系经过乙醇分散，甲醇洗涤得到产物2-羰基-4-(3-吡啶基)-嘧啶(II)；

(2)

2-羰基-4-(3-吡啶基)-嘧啶(II)和氯代试剂，在催化剂或者没有催化剂的条件下，50～70℃反应4-6h得到2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(III)；

(3)

2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(III)和3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(IV)在醇类质子性溶剂或者极性非质子溶剂中，酸性催化剂条件下50～140℃下缩合生成关键中间体4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(I)。

步骤(1)使用尿素合环生成嘧啶环系，该缩合反应的溶剂选用乙醇。3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和尿素投料摩尔比为1:1.5～1:3，优先选择的投料摩尔比为1:2。缩合反应的温度为110℃。缩合反应的催化剂选择盐酸。优选缩合反应的催化剂选择4mol/L盐酸溶液；4mol/L盐酸溶液与乙醇的体积比4:3。

步骤(2)中：该反应的氯代试剂可为下列之一：POCl₃，SOCl₂，草酰氯。优先选择SOCl₂。该反应的催化剂可为下列之一：DMF，DMA，DMAC，三乙胺。优先选择DMF。

步骤(3)中：所述缩合反应的酸性催化剂可为下列之一：甲基磺酸、醋酸、盐酸、柠檬酸、草酸、98％浓硫酸、65％硝酸、对甲基苯磺酸。优先选择甲基磺酸或者对甲基苯磺酸。所述缩合反应的温度为50℃～150℃，选优选择100℃。缩合反应的溶剂可为下列之一：1,4-二氧六环、DMF、DMSO和异丙醇、乙醇。优先选择异丙醇。优选每265μl催化剂对应30ml溶剂。

本发明方法与现有技术相比具有以下优势：

1、与原研路线相比(专利第WO 2004/005281号,WO 2006/135641号,WO 2010/060074号,WO 2010/009402号等)不需要使用氨基氰等剧毒试剂，避免了胍基片段合环这步低收率并且反应时间长的反应；

2、该路线避免了使用昂贵的钯催化剂和复杂的配体，以及过渡金属催化等造成的繁琐的后处理及低收率的劣势；

3、本发明优化了尿素合环的反应条件，选择盐酸作为催化剂和反应介质，乙醇作为后处理试剂，使得尿素合环的温度降低，后处理简单，具有原料廉价易得，成本低，收率提高等优势；

4、本发明合成吡啶嘧啶环系操作简单，与中国专利CN1900073A相比较原料廉价易得，反应条件温和，收率高，更加适合工业化生产。

5、缩合反应生成关键中间体的反应中使用溶剂异丙醇，反应的温度低，原料便宜易得，后处理简单，收率高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

实施例1

(1)投料：称取3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮1g和尿素1g投入圆底烧瓶中，尿素过量，可使化合物2完全反应，反应瓶中加入4mol/L盐酸溶液12ml和乙醇9ml，体系在110℃下回流反应5h后TLC监测原料点基本消失，反应结束。

后处理：冷至室温，减压旋除乙醇和水，体系变为红黄色粘稠液体；向体系中加入30ml乙醇，析出橘黄色固体，搅拌30min后抽滤，滤饼用乙醇洗涤；最后粗品用甲醇洗涤。纯品收率92％。

(2)投料：称取2-羰基-4-(3-吡啶基)-嘧啶1.73g和氯化亚砜20.0ml投入反应瓶，加入催化剂DMF 770μL，体系在70℃下反应6h后TLC监测原料点基本消失，反应结束。

后处理：待体系冷却，将体系倒入400ml冰水中，用氢氧化钠溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得淡黄色固体，收率65％。

(3)投料：反应圆底烧瓶中加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶1.91g，3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯2.15g(1:1.2)，催化剂甲基磺酸265μl和溶剂异丙醇30ml，100℃加热回流反应30h后TLC监测原料点基本消失，反应结束。

后处理：待体系冷却，用氨水溶液调节pH值至7-8，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得淡黄色固体，收率90％。

实施例2

(1)投料：称取3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮1g和尿素0.5g投入圆底烧瓶中，反应瓶中加入4mol/L盐酸溶液12ml和乙醇9ml，体系在110℃下回流反应5h后TLC监测原料点基本消失，反应结束。

后处理：冷至室温，减压旋除乙醇和水，体系变为红色粘稠液体；向体系中加入30ml乙醇，析出橘黄色固体，搅拌30min后抽滤，滤饼用乙醇洗涤；最后粗品用甲醇洗涤。收率86％。

反应(2)、(3)同实施例1

实施例3

反应(1)(3)同实施例1

(2)投料：称取2-羰基-4-(3-吡啶基)-嘧啶1.73g和三氯氧磷20.0ml投入反应瓶，不需要催化剂，体系在65℃下反应5h后TLC监测原料点基本消失，反应结束。

后处理：待体系冷却，将体系倒入400ml冰水中，用氢氧化钠溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得黄色固体粗品，粗品收率45％。

实施例4

反应(1)(3)同实施例1

(2)投料：称取2-羰基-4-(3-吡啶基)-嘧啶1.73g和三氯氧磷20.0ml投入反应瓶，DMA为催化剂，体系在65℃下反应5h后TLC监测原料点基本消失，反应结束。

后处理：待体系冷却，将体系倒入400ml冰水中，用氢氧化钠溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得淡黄色固体，粗品收率46％。

实施例5

反应(1)(2)同实施例1

(3)投料：反应圆底烧瓶中加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶1.91g，3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯2.15g(1:1.2)，催化剂甲基磺酸265μl和溶剂1,4-二氧六环30ml，110℃加热回流反应30h后TLC监测原料点基本消失，反应结束。

后处理：反应圆底烧瓶壁上有较多的黑色不溶性固体，待体系冷却，用氨水溶液调节pH值至7-8，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，萃取液硅藻土抽滤后用无水硫酸钠干燥，将滤液蒸干，得褐色粗品固体，粗品柱层析纯化，反应收率3.5％。

实施例6

反应(1)(2)同实施例1

(3)投料：反应圆底烧瓶中加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶1.91g，3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯2.15g(1:1.2)，催化剂甲基磺酸265μl和溶剂1,4-二氧六环30ml，50℃加热回流反应48h后TLC监测原料点仍很明显，不能完全反应，处理反应。

后处理：反应圆底烧瓶壁上仍有较多的黑色不溶性固体，待体系冷却，用氨水溶液调节pH值至7-8，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，萃取液硅藻土抽滤后用无水硫酸钠干燥，将滤液蒸干，得褐色粗品固体，粗品柱层析纯化，收率约为0.5％。

实施例7

反应(1)(2)同实施例1

(3)投料：反应圆底烧瓶中加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶1.91g，3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯2.15g(1:1.2)，催化剂醋酸500μl和溶剂1,4-二氧六环30ml，110℃加热回流反应48h后TLC监测原料点仍很明显，不能完全反应，处理反应。

后处理：反应圆底烧瓶壁上有较多的黑色不溶性固体，待体系冷却，用氨水溶液调节pH值至7-8，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，萃取液硅藻土抽滤后用无水硫酸钠干燥，将滤液蒸干，得褐色粗品固体，粗品柱层析纯化，收率约为1.0％。

实施例8

反应(1)(2)同实施例1

(3)投料：反应圆底烧瓶中加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶1.91g，3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯2.15g(1:1.2)，催化剂甲基磺酸500μl和溶剂DMF30ml，140℃加热回流反应24h后TLC监测原料点基本消失，处理反应。

后处理：反应圆底烧瓶壁上有较多的黑色不溶性固体，待体系冷却，用氨水溶液调节pH值至7-8，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，萃取液硅藻土抽滤后用无水硫酸钠干燥，将滤液蒸干，得褐色粗品固体，粗品柱层析纯化，收率约为2.5％。

Claims

1.一种尼洛替尼关键中间体4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)投料：称取3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮1g和尿素1g投入圆底烧瓶中，尿素过量，可使3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮完全反应，反应瓶中加入4mol/L盐酸溶液12ml和乙醇9ml，体系在110℃下回流反应5h后TLC监测原料点基本消失，反应结束；

后处理：冷至室温，减压旋除乙醇和水，体系变为红黄色粘稠液体；向体系中加入30ml乙醇，析出橘黄色固体，搅拌30min后抽滤，滤饼用乙醇洗涤；最后粗品用甲醇洗涤；纯品收率92％；

(2)投料：称取2-羰基-4-(3-吡啶基)-嘧啶1.73g和氯化亚砜20.0ml投入反应瓶，加入催化剂DMF 770μL，体系在70℃下反应6h后TLC监测原料点基本消失，反应结束；

后处理：待体系冷却，将体系倒入400ml冰水中，用氢氧化钠溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯30ml×3萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得淡黄色固体，收率65％；

(3)投料：反应圆底烧瓶中加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶1.91g，3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯2.15g，催化剂甲基磺酸265μl和溶剂异丙醇30ml，100℃加热回流反应30h后TLC监测原料点基本消失，反应结束；

后处理：待体系冷却，用氨水溶液调节pH值至7-8，用乙酸乙酯30ml×3萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得淡黄色固体，收率90％。

2.按照权利要求1所述的一种尼洛替尼关键中间体4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)替换为如下：

(1)投料：称取3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮1g和尿素0.5g投入圆底烧瓶中，反应瓶中加入4mol/L盐酸溶液12ml和乙醇9ml，体系在110℃下回流反应5h后TLC监测原料点基本消失，反应结束；

后处理：冷至室温，减压旋除乙醇和水，体系变为红色粘稠液体；向体系中加入30ml乙醇，析出橘黄色固体，搅拌30min后抽滤，滤饼用乙醇洗涤；最后粗品用甲醇洗涤。