CN111763170B

CN111763170B - 氟马替尼中间体的制备方法

Info

Publication number: CN111763170B
Application number: CN202010662233.3A
Authority: CN
Inventors: 张亮; 蒋亚; 张丰盈
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2020-07-10
Filing date: 2020-07-10
Publication date: 2022-03-18
Anticipated expiration: 2040-07-10
Also published as: CN111763170A

Abstract

本发明涉及一种氟马替尼中间体的制备方法，特别涉及一种抗肿瘤药物氟马替尼中间体的合成工艺，具体包括以下步骤：第一步:合成4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺(III)；第二步:合成5‑溴‑2‑甲基‑3‑硝基吡啶(VI)；第三步:合成N‑(6‑甲基‑5‑硝基吡啶‑3‑基)‑4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺(VII)。本发明目的在于提供一种操作简单、原料易得、反应步骤短、收率高和环境友好的氟马替尼中间体的制备方法。

Description

氟马替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氟马替尼中间体的合成方法。

背景技术

氟马替尼，化学名：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺，小分子蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂。通过抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性，抑制费城染色体阳性的CML和部分急性淋巴细胞性白血病患者的瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。

其结构式为：

目前报道氟马替尼合成文献的路线很少，可检索到的文献有徐刚等人的文献(Synthetic Communications,2010,vol.40,#17,p.2564-2570)。

该文献具有步骤长，操作繁琐，中间体5市面不易购买等缺陷，并且工艺中涉及到酰氯法制备氟马替尼，在《基因毒性杂质的警示结构》[马磊等，中国新药杂质，2014，23(18)]中明确指出酰氯是基因毒性杂质，如使用酰氯法不利于氟马替尼基因毒性杂质控制，并且使用酰氯法会产生大量强酸性废水，对环境污染大。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种新的制备氟马替尼中间体的方法，该方法对现有工艺进行改进，进一步的为制备氟马替尼提供新的思路。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的。

一种氟马替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：

合成N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(VII)：将4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(III)、5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(VI)、催化剂、配体和碱加入反应溶剂中，反应得到纯的N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(VII)；

进一步地，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(III)通过下列方法制备获得，

进一步地，5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(VI)通过下列方法制备获得，

其中V在酸性试剂存在下发生水解反应生成VI，酸性试剂选自甲酸、乙酸、硫酸、硝酸、盐酸或碳酸中的一种或多种，优选盐酸。

进一步地，所述催化剂任选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸铜、铜、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₃、PdCl₂、Pd(PPh₃)₄，优选溴化亚铜。

进一步地，所述配体任选自XantPhos、PPh3、P^tBu、PCy₃、dppf、XPhos、SPhos、BINOL、8-羟基喹啉、Me₂Gly、2-氧代环己烷甲酸乙酯、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮、2-异丁酰基环己酮、乙二胺、乙二醇、N,N'-二甲基乙二胺、1,2-环己二胺，优选N,N'-二甲基乙二胺或1,2-环己二胺。

进一步地，所述碱任选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、四丁基氢氧化铵，优选磷酸钾或碳酸钾。

进一步地，所述反应溶剂任选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、二苯基醚、二丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙腈、二丁酮、水，优选甲苯。

进一步地，步骤(3)中反应温度选自50～180℃，优选80-140℃，更优选90～100℃。

进一步地，步骤(3)中式(III)化合物与式(VI)化合物的摩尔比是0.5～2:1，优选0.7～1.5:1，更优选0.9～1.5:1。

进一步地，步骤(3)中催化剂与式(VI)化合物的摩尔比是0.01～1:1，优选0.01～0.6:1，更优选0.1～0.4:1。

进一步地，步骤(3)中配体与式(VI)化合物的摩尔比是0.01～2:1，优选0.1～1：1，更优选0.1～0.4:1。

进一步地，步骤(3)中碱与式(VI)化合物的摩尔比是1～5:1，优选1～3：1，更优选2～3:1。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

该制备方法，摒弃了氟马替尼关键中间体氟马替尼胺基物(是已知基因毒性杂质伊马替尼胺基物的相似结构)，也摒弃了市面难以购买的氟马替尼原料6-甲基-5-硝基吡啶-3-胺，而是采用市面容易购买的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶为原料来制备氟马替尼，同时也摒弃了许多文献常用的会产生大量污染环境酸水的酰氯法。原料价廉易得，工艺操作简单，满足现代工艺生产对环境保护的要求，适合工业化放大生产。

具体实施方式

为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。

实施例1

合成4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(III)

将化合物I(50.0g，1.0eq)、化合物II(23.8g，1.5eq)、吡啶(100ml)加入反应瓶中，升温至110～115℃，保温反应2～3小时。降温至20～30℃，加入氨水(200ml)，搅拌析晶2～3小时。过滤，滤饼用少量水洗涤，于50℃真空干燥15～16小时得类白色固体46.9g，收率94.2％，HPLC：98.6％。MS(ESI)m/z：[M+H]＝302.04.

实施例2

合成5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(VI)

将丙二酸二乙酯(120g，2.0eq)加入N,N-二甲基甲酰胺(800ml)中，降温至-10～0℃，分批加入氢化钠(25.5g，3.4eq)，加毕搅拌15min，随后加入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(160g，2.0eq)，移入室温反应2～4小时，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯，直接投下一步。

将上步所得2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯加入6N盐酸(640ml)中，加热至回流反应16～18小时，铺硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干，将残余物容于乙酸乙酯(1L)中，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到黄色固体137.3g，收率：93.7％。

MS(ESI)m/z：[M+2H]＝218.96.

实施例3合成N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(III)

将化合物III(3.6g，1.2eq)、化合物VI(2.17g，1.0eq)、CuI(0.38g，0.2eq)、碳酸钾(3.46g，2.5eq)、N,N'-二甲基乙二胺(0.18g，0.2eq)和1,4-二氧六环(12ml)加入反应瓶中，氮气置换3次，在氮气保护下升温至90～100℃，保温反应20～24小时。降温至20～30℃，加入稀释一倍的氨水(10ml)，搅拌析晶2～3小时。过滤，滤饼用少量水洗涤，于50℃真空干燥15～16小时得棕黄色固体3.92g，摩尔收率89.7％，HPLC：99.3％。

MS(ESI)m/z：[M+H]＝438.1；

¹H NMR(400MHz，[D6]DMSO，23℃，TMS)：δ11.00(s,1H),9.11(s,1H),8.90(s,1H),8.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.95-7.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(s,2H),2.74(s,3H),2.46-2.50(m,8H),2.25(s,3H)ppm.

实施例4

将化合物III(3.6g，1.2eq)、化合物VI(2.17g，1.0eq)、CuBr(0.29g，0.2eq)、磷酸钾(5.32g，2.5eq)、1,2-环己二胺(0.23g，0.2eq)和1,4-二氧六环(12ml)加入反应瓶中，氮气置换3次，在氮气保护下升温至90～100℃，保温反应20～24小时。降温至20～30℃，加入稀释一倍的氨水(10mL)，搅拌析晶2～3小时。过滤，滤饼用少量水洗涤，于50℃真空干燥15～16小时得棕黄色固体4.01g，摩尔收率91.8％，HPLC：99.6％。

质谱和氢谱的数据与实施例3基本一致。

实施例5

将化合物III(3.6g，1.2eq)、化合物VI(2.17g，1.0eq)、CuBr(0.29g，0.2eq)、碳酸钾(3.46g，2.5eq)、1,2-环己二胺(0.23g，0.2eq)和甲苯(12ml)加入反应瓶中，氮气置换3次，在氮气保护下升温至90～100℃，保温反应20～24小时。降温至20～30℃，加入稀释一倍的氨水(10mL)，搅拌析晶2～3小时。过滤，滤饼用少量水洗涤，于50℃真空干燥15～16小时得棕黄色固体4.21g，摩尔收率96.3％，HPLC：99.8％。

实施例6

将化合物III(3.6g，1.2eq)、化合物VI(2.17g，1.0eq)、CuBr(0.29g，0.2eq)、磷酸钾(5.32g，2.5eq)、N,N'-二甲基乙二胺(0.18g，0.2eq)和甲苯(12ml)加入反应瓶中，氮气置换3次，在氮气保护下升温至90～100℃，保温反应20～24小时。降温至20～30℃，加入稀释一倍的氨水(10mL)，搅拌析晶2～3小时。过滤，滤饼用少量水洗涤，于50℃真空干燥15～16小时得棕黄色固体4.18g，摩尔收率95.7％，HPLC：99.8％。

质谱和氢谱的数据与实施例3基本一致。

实施例7

将化合物III(3.6g，1.2eq)、化合物VI(2.17g，1.0eq)、CuBr(0.29g，0.2eq)、碳酸钾(3.46g，2.5eq)、乙二胺(0.12g，0.2eq)和甲苯(12ml)加入反应瓶中，氮气置换3次，在氮气保护下升温至90～100℃，保温反应20～24小时。降温至20～30℃，加入稀释一倍的氨水(10mL)，搅拌析晶2～3小时。过滤，滤饼用少量水洗涤，于50℃真空干燥15～16小时得棕黄色固体3.98g，摩尔收率91.1％，HPLC：99.6％。

质谱和氢谱的数据与实施例3基本一致。

实施例8

将化合物III(3.6g，1.2eq)、化合物VI(2.17g，1.0eq)、CuI(0.38g，0.2eq)、碳酸钾(3.46g，2.5eq)、乙二胺(0.12g，0.2eq)和二甲基亚砜(12ml)加入反应瓶中，氮气置换3次，在氮气保护下升温至90～100℃，保温反应20～24小时。降温至20～30℃，加入稀释一倍的氨水(10mL)，搅拌析晶2～3小时。过滤，滤饼用少量水洗涤，于50℃真空干燥15～16小时得棕黄色固体3.84g，摩尔收率87.9％，HPLC：99.2％。

质谱和氢谱的数据与实施例3基本一致。

Claims

1.一种氟马替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(III)与5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(VI)在催化剂、配体和碱在反应溶剂中反应合成N-(6-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(VII)，

催化剂选自溴化亚铜；配体选自N,N'-二甲基乙二胺或1,2-环己二胺；碱选自磷酸钾或碳酸钾；反应溶剂选自甲苯；

当配体为N,N'-二甲基乙二胺时，碱为磷酸钾；当配体1,2-环己二胺时，碱为碳酸钾；

反应温度选自90～100℃；

式(III)化合物与式(VI)化合物的摩尔比选自0.9～1.5:1；

催化剂与式(VI)化合物的摩尔比选自0.1～0.4:1；

配体与式(VI)化合物的摩尔比选自0.1～0.4:1；

碱与式(VI)化合物的摩尔比选自2～3:1。

2.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法，其特征在于，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(III)通过下列方法制备获得，

3.根据权利要求1所述的氟马替尼中间体的制备方法，其特征在于，5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(VI)通过下列方法制备获得，

其中V在酸性试剂存在下发生水解反应生成VI，酸性试剂选自甲酸、乙酸、硫酸、硝酸、盐酸或碳酸中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的氟马替尼中间体的制备方法，酸性试剂选自盐酸。