CN108409649B - 一种5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种5‑溴‑7‑三氟甲基喹啉的合成方法，以间三氟甲基苯胺为起始原料，经过Skraup缩合得到7‑三氟甲基喹啉,然后和NBS反应得到5‑溴‑7‑三氟甲基喹啉。根据本发明提供的5‑溴‑7‑三氟甲基喹啉的合成方法，该方法的合成路线解决了现有合成工艺中产物无法纯化，产率低等缺点,具有合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得,操作和后处理方便，总收率高等优点。

Description

一种5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法,具体涉及一种5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法。
背景技术
5-溴-7-三氟甲基喹啉是溴代喹啉中重要的医药中间体，相比于其他的喹啉衍生物具有更高的反应活性，以其为原料出发，可以合成一系列具有生物活性的分子，这些分子在抗疟疾、抗高血压和抗生素药物中占有非常重要的地位。研究表明以该分子为母核合成的一系列化合物对C-jun氨基末端激酶(JNKs)具有高效的抑制作用(WO2010091310)。JNKs为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族之一，其参与胚胎发育、免疫反应、及细胞的生长、分化、增殖等多种生理过程，同时也参与了许多病理过程。研究表明该类分子不仅对C-jun氨基末端激酶(JNKs)具有高效的抑制作用，同时还能抑制c-Met激酶的活性，具有潜在的抗癌作用(J.Med.Chem.2011,54,2127-2142)。受体酪氨酸激酶c-Met在绝大部分的癌细胞及部分肉瘤中高表达，并异常激活，在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用。不同于其他激酶，c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白，因可以与细胞表面的其他激酶和受体相互作用而备受关注。因此，从5-溴-7-三氟甲基喹啉出发，合成一些特定的化合物从而寻求更好的筛选药物分子，已成为医药界研究的前沿热点。
现有的5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成的主要方法是使3-溴-5-三氟甲基苯胺在硫酸中和甘油发生Skraup缩合反应生成5-溴-7-三氟甲基喹啉和7-溴-5-三氟甲基喹啉的混合物，但是反应生成异构体，产物所占比例不高以及.两个异构体无法分离，具有产物无法纯化以及收率低等缺点。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，该合成方法的合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得,操作和后处理方便，总收率高，避免产物无法纯化，收率低等缺点。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的式Ⅲ：5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，
Figure GDA0002939143180000021
该方法包括步骤：
(1)使式Ⅰ的化合物进行Skraup缩合反应以形成式Ⅱ化合物：
Figure GDA0002939143180000022
(2)将式Ⅱ化合物进行溴代反应反应得到式Ⅲ化合物：
Figure GDA0002939143180000023
优选地，步骤(1)还包括步骤：将式Ⅰ的化合物和甘油进行Skraup缩合反应以形成式Ⅱ化合物。
优选地，步骤(1)中的反应溶剂为硫酸。
优选地，步骤(1)中的反应温度为120℃-160℃，反应时间3h-6h。
优选地，步骤(2)中的试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
优选地，步骤(2)中的反应溶剂为浓硫酸。
优选地，步骤(2)中反应条件的反应温度为60℃-110℃，反应时间为3h-5h。
本发明上述技术方案的有益效果如下：
根据本发明实施例的5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，解决了现有文献工艺中产物无法纯化，产率低等缺点，提供了一种以间三氟甲基喹啉为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得,操作和后处理方便，总收率高的合成路线。
附图说明
图1为本发明合成路线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合附图具体描述根据本发明实施例的5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法。
如图1所示，根据本发明提供的式Ⅶ：5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法包括以下步骤：
步骤(1)7-三氟甲基喹啉的合成：
将原料间三氟甲基苯胺(式Ⅰ)经过Skraup缩合得到7-三氟甲基喹啉(式Ⅱ)；
步骤(2)5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成：
将步骤(1)得到的7-三氟甲基喹啉(式Ⅱ)进行溴代反应得到5-溴-7-三氟甲基喹啉(式Ⅲ)。
换言之，根据本发明提供的5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法主要包括以下步骤：
首先以间三氟甲基苯胺为原料经过Skraup缩合得到7-三氟甲基喹啉，然后将得到的得到7-三氟甲基喹啉经过溴代反应得到目标产物5-溴-7-三氟甲基喹啉。
由此，根据本发明实施例的5-溴-7-三氟甲基喹啉解决了现有文献工艺中产物无法纯化，产率低等缺点,提供了一种以间三氟甲基喹啉为原料的合成路线，具有合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得,操作和后处理方便，总收率高等优点。
根据本发明的一个实施例，步骤(1)还包括步骤：将间三氟甲基苯胺和甘油进行Skraup缩合反应以形成7-三氟甲基喹啉。
进一步地，步骤(1)中的反应溶剂可以为硫酸。
可选地，步骤(1)中的反应温度为120℃-160℃，反应时间3h-6h。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(2)中的试剂可以为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
进一步地，步骤(2)中的反应溶剂可以为浓硫酸。
可选地，步骤(2)中反应条件的反应温度为60℃-110℃，反应时间为3h-5h。
为了进一步说明本发明，下面结合具体实施例对本发明提供的5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法进行详细描述。
实施例1
第一步反应为为Skraup缩合反应，反应物为间三氟甲基苯胺和甘油，反应溶剂为硫酸，反应温度为135℃，反应时间4h。
第二步反应为溴代反应，所用试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，反应溶剂为浓硫酸，反应温度为70℃，反应时间为4h。
实施例2
7-三氟甲基喹啉的合成
将H2SO4(13.7g,0.14mol)缓慢加入甘油(8.63g，0.094mol)中，温度不得超过70℃，接着加入间三氟甲基苯胺(5.00g，0.031mol)，升温至85℃，反应40min。加入碘化钾(0.30g，1.80mmol)，(0.34g，1.34mmol)碘，水(1.50mL)，升温至135℃，反应4h。冷却至室温，倒入冰中淬灭反应，经硅藻土抽滤。将滤液用氨水调pH至7，抽滤，将滤液用乙酸乙酯充分萃取。其中有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经柱层析后得到7-三氟甲基喹啉(3.50g，57.19％)。
实施例3
5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成
将7-三氟甲基喹啉(20.0g，0.102mol)溶于H2SO4(200mL)中，升温至70℃，分批加入NBS(36.1g，0.203mol)，反应4h。冷却至室温，倒入冰中淬灭反应，反应液用氨水调pH至7，抽滤，将滤液用乙酸乙酯充分萃取。其中有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物经柱层析后得到目标产物5-溴-7-三氟甲基喹啉(20.5g，73％)。
目标产物5-溴-7-三氟甲基喹啉的核磁共振氢谱(1HNMR)如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),8.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.62(d,J＝8.1Hz,1H),9.13(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H).
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.式Ⅲ：5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，
Figure FDA0002939143170000011
该方法包括步骤：
(1)使式Ⅰ的化合物进行Skraup缩合反应以形成式Ⅱ化合物：
Figure FDA0002939143170000012
将式Ⅰ的化合物首先与甘油进行缩合反应，反应溶剂为硫酸；然后加入碘化钾、碘及水，并升高温度至120℃-160℃继续进行反应至形成式Ⅱ化合物；
(2)将式Ⅱ化合物进行溴代反应反应得到式Ⅲ化合物：
Figure FDA0002939143170000013
2.根据权利要求1所述5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的试剂为N-溴代丁二酰亚胺。
3.根据权利要求2所述5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的反应溶剂为浓硫酸。
4.根据权利要求3所述5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应条件的反应温度为60℃-110℃，反应时间为3h-5h。
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