CN115850258A - 一种马赛替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
针对目前马赛替尼合成路线过长，成本过高的技术问题，本发明提供了一种成本低廉、操作简单的马赛替尼合成方法，以3‑乙酰基吡啶为起始底物与硫脲环化反应得到中间体，最终合成马赛替尼。相较于3‑(2‑溴乙酰基)吡啶的价格昂贵和使用溴素的缺点，本发明的合成方法反应过程中操作过程简单，反应条件温和，成本低，合成方案更适合放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种马赛替尼的合成方法。
背景技术
马赛替尼(AB1010)是一种由AB Science公司开发的新型酪氨酸激酶抑制剂，具有多种靶点，包括c-Kit、PDGFR和FGFR。它是一种相对较新的潜在抗肿瘤药物，其化学结构严格源自伊马替尼，比伊马替尼具有更好的活性和选择性，目前该药物在国内还未上市、进口。甲磺酸马赛替尼分别在2009年和2015年获得FDA治疗胰腺癌和肌萎缩性脊髓侧索硬化症治疗药资格。
马赛替尼的合成主要在于中间体6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的合成。目前关于马赛替尼的合成方案主要有两种：
方案一是以2，4-二氨基甲苯为底物，经Boc保护后，与硫氰酸铵和苯甲酰氯反应生成硫脲结构后，在碱性条件脱去苯甲酰基，发生环化反应产生噻唑环，于三氟乙酸条件下脱去Boc基团，得到中间体6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺，之后与4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯酰胺化得到马赛替尼。该方案的主要问题是路线过长，药品价格昂贵，成本过高。方案一的合成路线如下：
方案二是以2-甲基-5-硝基苯胺为底物，与硫氰酸铵和乙酰氯反应生成硫脲，再经过环化反应、还原反应、酰胺化后合成得到马赛替尼。该方案与方案一相似，在方案一的基础上进行优化，缩短了反应路径，但是仍有成本高的问题。方案二的合成路线如下：
发明内容
针对目前合成路线过长，成本过高的技术问题，本发明提供了一种成本低廉、操作简单的马赛替尼合成方法。
本发明的技术方案如下：一种马赛替尼的合成方法，包括以下步骤：
(1)3-乙酰基吡啶与硫脲反应，得到5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(2)将步骤(1)得到的5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺与2-溴-4-硝基甲苯反应，得到N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(3)将步骤(2)得到的N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的硝基还原成氨基，得到6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺；
(4)4-氯甲基苯甲酸和4-甲基哌嗪反应，得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸；
(5)将步骤(3)得到的6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺与步骤(4)得到的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸反应，得到马赛替尼。
进一步地，所述步骤的具体反应路线如下：
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
进一步地，所述步骤的具体操作为：
(1)将3-乙酰基吡啶溶于溶剂中，在催化剂的作用下与硫脲反应合成5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(2)将步骤(1)得到的5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺溶于混合溶剂中，加热回流条件下，在碱、催化剂和配体的作用下与2-溴-4-硝基甲苯反应合成N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(3)将步骤(2)得到的N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺溶于溶剂中，加热回流条件下，在金属还原剂和酸的作用下，反应合成6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺；
(4)将4-氯甲基苯甲酸和4-甲基哌嗪溶于溶剂中，在加热条件下，反应得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸；
(5)将步骤(3)得到的6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺和步骤(4)得到的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐溶于溶剂中，在二氯亚砜的作用下、碱性条件下合成得到马赛替尼。
进一步地，所述步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃，3-乙酰基吡啶的质量与溶剂的体积比为1g:1mL；所述催化剂为碘，与3-乙酰基吡啶的摩尔量比为0.75:1，3-乙酰基吡啶与硫脲的摩尔比为1:1.5，所述体系反应时间为6-8h。
进一步地，所述步骤(2)中，所述的混合溶剂为甲苯与吡啶的混合溶剂，甲苯与吡啶的体积比为10:1，或者所述混合溶剂为乙醇和乙腈，乙醇和乙腈的体积比为1:1；5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的质量与混合溶剂的体积比为1g:10mL；所用铜催化剂为碘化亚铜，与5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的摩尔比为0.15:1；所述配体为N,N-二甲基乙二胺，配体与5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的摩尔比为0.4:1；所述碱为碳酸钾，与5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的摩尔比为2:1；所述体系反应温度为110-115℃，反应时间为24h。
进一步地，所述步骤(3)中，所述溶剂为乙醇，N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的质量与溶剂的体积比为1g:10mL；所述还原剂为锌粉或铁粉，与N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的摩尔比为4:1；所述酸为醋酸、盐酸或磷酸，与N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的摩尔比为4:1；所述反应体系的反应温度为80-85℃，反应时间为8h。
进一步地，所述步骤(4)中，所述溶剂为乙醇或乙腈，4-氯甲基苯甲酸和4-甲基哌嗪的摩尔比为1:1.5，4-氯甲基苯甲酸的质量与溶剂的体积比为1g:7mL，所述反应体系的反应温度为65-70℃，反应时间为6h。
进一步地，所述步骤(5)中，溶剂为二氯甲烷与N,N二甲基甲酰胺，二氯甲烷与N,N二甲基甲酰胺的体积比为10:1，6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的质量与溶剂的体积比为1g:10mL，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的质量与二氯亚砜的体积比为1g:1mL，所述反应体系的反应时间为8-10h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、现有合成方法是通过芳基氨与硫氰酸铵构建硫脲结构后与3-(2-溴乙酰基)吡啶发生环化反应得到噻唑结构；而本发明使用3-乙酰基吡啶作为底物，缩短了该过程的反应路径。相较于3-(2-溴乙酰基)吡啶的价格昂贵和使用溴素的缺点，3-乙酰基吡啶廉价易得，反应过程中操作过程简单，反应条件温和，成本低，合成方案更适合放大生产。
2、本发明在马赛替尼的合成中，以4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐在二氯亚砜的作用下合成马赛替尼的反应方案代替了已报道合成方案，避免了使用三甲基铝这种价格昂贵且不稳定易变质的药品。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1-4依次为中间产物5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的高分辨质谱图、核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图和红外谱图；
图5-8依次为中间产物N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的高分辨质谱图、核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图和红外谱图；
图9-12依次为6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的高分辨质谱图、核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图和红外谱图；
图13-16依次为中间产物4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的高分辨质谱图、核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图和红外谱图；
图17-19依次为最终产物马赛替尼的核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图和红外谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
一种马赛替尼的合成方法，具体步骤如下：
(1)5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成：取250mL茄型瓶，依次加入9.43g硫脲，1.7g三乙胺盐酸盐，15.7g碘，10g 3-乙酰基吡啶，加入10mL四氢呋喃，室温下搅拌反应6h。反应结束后，减压浓缩去除溶剂，加入100mL乙醇于40℃条件下搅拌1小时，趁热抽滤，保留滤饼，用30mL无水乙醇淋洗滤饼，得到11.74g黄色固体，产率80％，产物表征结果如图1-4所示。
(2)N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成：取250mL茄型瓶，依次加入10g5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺，12.2g2-溴-4-硝基甲苯，15.6g碳酸钾，1.04g N,N’-二甲基乙二胺，0.96g碘化亚铜，10mL吡啶，100mL甲苯。加热回流反应24h。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入400mL四氢呋喃搅拌30min后，过滤，浓缩。向浓缩液中加入30mL甲醇30mL水搅拌10min后过滤，保留滤饼，少量甲醇和水分别淋洗滤饼，收集滤饼干燥。干燥后得到10.44g黄色固体，产率60％，产物表征结果如图5-8所示。
(3)6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的合成：取250mL茄型瓶，向其中加入6.0g N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺，60mL乙醇，77.67mmol乙酸，分三次加入活化后5.1g锌粉，加热回流条件下反应12h可完全。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入30mL 5％稀盐酸将pH调至1左右，搅拌10min。用10％ NaOH溶液将pH调至12-13，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，50℃鼓风干燥得5.04g灰白色固体，产率92％，产物表征结果如图9-12所示。
(4)4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的合成：取250mL茄型瓶加入8.827g 4-甲基哌嗪，70mL乙醇，10g 4-氯甲基苯甲酸(10g，58.8mmol)，65℃加热反应6h，TLC监测反应完全。将反应体系降至室温后，取2.8g氢氧化钠配置为50mL的溶液，加入反应体系中，加入50mL乙酸乙酯，搅拌30min。将反应体系分液保留水相，用盐酸将水相pH调至1，搅拌30min，有白色固体析出，过滤，用20mL 5mol/L稀盐酸淋洗滤饼，收集滤饼于50℃鼓风干燥，得白色固体11.586g，产率84％，产物表征结果如图13-16所示。
(5)马赛替尼的合成：取100mL茄型瓶，向其中加入2g 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐(2g，6.5mmol)，加入10mL二氯甲烷，一滴N,N-二甲基甲酰胺，2mL二氯亚砜，加热回流下反应12h。反应完毕后，减压浓缩除去溶剂与二氯亚砜。再取一个100mL茄型瓶，向其中加入1.24g 6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺(1.24g，4.4mmol)，2.2g三乙胺(2.2g，21.8mmol)，10mL DMF，将体系在-20℃条件下，向浓缩至干燥状态的酰氯中加入10mL二氯甲烷，将其缓慢滴加至体系中，滴加完毕后，将反应体系转移至室温环境下，反应12h。反应结束后，向体系中加入50mL水淬灭，用50mL0.1 mol/L NaOH溶液洗涤两次，50mL饱和NaCl溶液洗涤一次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，向浓缩液中加入10mL乙醇，搅拌30min，过滤，用少量乙醇淋洗滤饼，收集滤饼，50℃真空干燥12h，得到2.1g白色固体，即为产物马赛替尼，产物表征结果如17-19所示。
实施例1产物表征结果：
(1)5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的表征结果：
5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的高分辨率质谱如图1所示，mp175-177℃；108.34.HRMS(ESI)m/z calcd for C8H8N3S+(M+H)+178.04334,found 178.04309.
对5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺进行核磁共振氢谱分析和核磁共振碳谱分析。5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的结构式和原子位置如下所示：
如图2所示，5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的核磁共振氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.84(d,J＝6.1Hz,2H),8.15–8.06(m,1H),7.62(s,1H).对氢原子归属进行分析，分析结果如表1所示：
表15-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的核磁氢谱分析
根据表1的分析可知，氢核磁谱图上的各个氢原子出峰位置与目标产物均可对应，可以确定为5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺。
如图3所示，5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的核磁共振碳谱数据为:13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.01,141.74,141.44,141.23,139.75,132.48,127.61,108.34.对碳原子归属进行分析，分析结果如表2所示：
表2 5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的核磁碳谱分析
根据表2的分析可知，碳核磁谱图上各个碳的出峰位置都一一对应，与目标产物的结构一致，可以确定为5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺。
对5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺进行红外谱图分析，结果如图4所示，红外谱图数据为：IR(KBr,cm-1)：3296，1616，1540，1460，1209，761，671。
根据红外谱图分析可得：在3296cm-1处峰为氨基N-H伸缩振动所产生的吸收峰，1616cm-1、1540cm-1、1460cm-1处为芳环碳骨架振动所产生的吸收峰，1209cm-1、761cm-1、671cm-1处为吡啶环单取代所产生的吸收峰。由以上分析可得，红外谱图数据与目标产物结构基本吻合，可以确定为5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺。
(2)N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的表征结果：
N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的高分辨率质谱如图5所示，mp249-251℃；HRMS(ESI)m/z calcd for C15H13N4O2S+(M+H)+313.07537,found313.07480。
对N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺进行核磁共振氢谱分析和核磁共振碳谱分析。N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的结构式和原子位置如下所示：
如图6所示，N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的核磁共振氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.64(d,J＝2.2Hz,1H),9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.54(d,J＝4.7Hz,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.54–7.42(m,2H),2.45(s,3H)。对氢原子归属进行分析，分析结果如表3所示：
表3N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的核磁氢谱分析
根据表3的分析可知，氢核磁谱图上的各个氢原子出峰位置与目标产物均可对应，可以确定为N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-)噻唑-2-胺。
如图7所示，N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-)噻唑-2-胺的核磁共振碳谱数据为:13C-NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.07,149.03,147.39,147.03,146.75,140.39,134.43,133.04,131.69,130.42,124.25,116.69,112.82,106.92,18.99。对碳原子归属进行分析，分析结果如表4所示：
表4N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-)噻唑-2-胺的核磁碳谱分析
根据表4的分析可知，碳核磁谱图上各个碳的出峰位置都一一对应，与目标产物的结构一致，可以确定为N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺。
对N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺进行红外谱图分析，结果如图8所示，红外谱图数据为：IR(KBr,cm-1)：3253，1516，1346，1082，902，817，727。
根据红外谱图分析可得：3253cm-1处峰为仲胺N-H伸缩振动所产生的吸收峰，1516cm-1为苯环碳骨架所产生的振动吸收峰；1346cm-1处峰为硝基所产生的吸收峰，1082cm-1、902cm-1为C-H键外弯曲所产生的吸收峰，817cm-1、727cm-1为三取代苯环C-H键弯曲振动所产生的吸收峰。
(3)6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的表征结果：
6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的高分辨率质谱如图9所示，mp 147-149℃；HRMS(ESI)m/z calcd for C15H15N4S+(M+H)+283.10119,found283.10062。
对6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺进行核磁共振氢谱分析和核磁共振碳谱分析。6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的结构式和原子位置如下所示：
如图10所示，6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的核磁共振氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝23.4Hz,2H),7.11(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),4.98(s,2H),2.10(s,3H)。对氢原子归属进行分析，分析结果如表5所示：
表5 6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的核磁氢谱分析
根据表5的分析可知，氢核磁谱图上的各个氢原子出峰位置与目标产物均可对应，可以确定为6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺。
如图11所示，6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的核磁共振碳谱数据为:13C-NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.21,148.57,147.90,147.50,147.35,140.03,133.56,131.42,130.93,124.27,116.97,110.78,108.27,104.59,17.57。对碳原子归属进行分析，分析结果如表6所示：
表6 6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的核磁碳谱分析
根据表6的分析可知，碳核磁谱图上各个碳的出峰位置都一一对应，与目标产物的结构一致，可以确定为6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺。
对6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺进行红外谱图分析，结果如图12所示，红外谱图数据为：IR(KBr,cm-1)：3259,1549,1459,1379,1327,1129,676。
根据红外谱图分析可得：3259cm-1处峰为苯环上氨基N-H伸缩振动产生的吸收峰，1549、1459cm-1为苯环碳骨架所产生的吸收峰，1327cm-1处峰为甲基内弯曲振动所产生的吸收峰，1129cm-1为C-N键所产生的吸收峰，676cm-1为三取代苯环所产生的吸收峰。
(4)4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的表征结果：
4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的高分辨率质谱如图13所示，HRMS(ESI)m/z calcd for C13H19N2O2+(M+H)+235.14410,found 235.14375。
对4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐进行核磁共振氢谱分析和核磁共振碳谱分析。4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的结构式和原子位置如下所示：
如图14所示，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的核磁共振氢谱数据为：1H NMR(500MHz,D2O)δ7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),4.41(s,2H),3.66(s,8H),2.88(s,3H)。对氢原子归属进行分析，分析结果如表7所示：
表7 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的核磁氢谱分析
根据表7的分析可知，氢核磁谱图上的各个氢原子出峰位置与目标产物均可对应，可以确定为4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐。
如图15所示，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的核磁共振碳谱数据为:13C NMR(126MHz,D2O)δ169.75,132.66,131.73,131.42,130.42,59.73,50.13,48.30,42.74。对碳原子归属进行分析，分析结果如表8所示：
表84-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的核磁碳谱分析
根据表8的分析可知，碳核磁谱图上各个碳的出峰位置都一一对应，与目标产物的结构一致，可以确定为4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐。
对4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐进行红外谱图分析，结果如图16所示，红外谱图数据为：IR(KBr,cm-1)：2980，1715，1422，1228，1110，1020，751。
根据红外谱图分析可得：3000-2500cm-1处宽峰为缔合羟基伸缩振动所产生的吸收峰，1715cm-1为羧酸羰基伸缩振动吸收峰，1422cm-1为烷基碳-氢弯曲振动所产生的吸收峰，1228cm-1、1020cm-1处峰为C-N键伸缩振动所产生的吸收峰，1110cm-1为C-O键伸缩振动所产生的吸收峰，751cm-1为对位二取代苯环碳氢弯曲振动产生的吸收峰。
(5)最终产物马赛替尼的表征结果：
对实施例1的最终产物马赛替尼进行核磁共振氢谱分析和核磁共振碳谱分析。马赛替尼的结构式和原子位置如下所示：
如图17所示，目标产物的核磁共振氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(d,J＝11.4Hz,1H),9.48(s,1H),9.16(d,J＝1.7Hz,1H),8.63(d,J＝1.7Hz,1H),8.48(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(t,J＝11.5Hz,2H),7.49–7.43(m,3H),7.41–7.33(m,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),3.54(s,2H),2.50–2.29(m,8H),2.27(s,3H),2.21(s,3H)。对氢原子归属进行分析，分析结果如表9所示：
表9马赛替尼的核磁氢谱分析
根据表9的分析可知，氢核磁谱图上的各个氢原子出峰位置与目标产物均可对应，可以确定为马赛替尼。
如图18所示，目标产物的核磁共振碳谱数据：13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ166.19,165.70,148.74,147.65,147.60,142.46,139.70,138.24,134.28,133.43,130.93,130.74,129.13,129.00,128.10,127.38,124.49,124.13,116.05,113.66,105.00,61.96,54.94,52.70,45.83,18.10。对碳原子归属进行分析，分析结果如表10所示：
表10马赛替尼的核磁碳谱分析
根据表10的分析可知，碳核磁谱图上各个碳的出峰位置都一一对应，与目标产物的结构一致，可以确定为马赛替尼。
对马赛替尼进行红外谱图分析，结果如图19所示，红外谱图数据为：IR(KBr,cm-1)：3394，2917，1643，1550，1120，805，465。
根据红外谱图分析可得：3394cm-1处为仲胺与酰胺上的N-H键伸缩振动所产生的吸收峰，2917cm-1处为饱和碳上的C-H键伸缩振动所产生的吸收峰，1643cm-1为苯环的碳骨架所产生的吸收峰，1150cm-1、1120cm-1处为C-N键伸缩振动所产生的吸收峰，805cm-1、465cm-1处为C-H键外弯曲振动所产生的吸收峰。
实施例2
一种马赛替尼的合成方法，具体步骤如下：
(1)5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成：取250mL茄型瓶，依次加入9.43g硫脲，1.7g三乙胺盐酸盐，15.7g碘，10g 3-乙酰基吡啶，加入10mL四氢呋喃，室温下搅拌反应6h。反应结束后，减压浓缩去除溶剂，加入100mL乙醇于40℃条件下搅拌1小时，趁热抽滤，保留滤饼，用30mL无水乙醇淋洗滤饼，得到11.55g黄色固体，产率79％。
(2)N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成：取250mL茄型瓶，依次加入10g5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺，12.2g2-溴-4-硝基甲苯，15.6g碳酸钾，1.04g N,N’-二甲基乙二胺，0.96g碘化亚铜，50mL乙醇，50mL乙腈。加热回流反应24h。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入400mL四氢呋喃搅拌30min后，过滤，浓缩。向浓缩液中加入30mL甲醇30mL水搅拌10min后过滤，保留滤饼，少量甲醇和水分别淋洗滤饼，收集滤饼干燥。干燥后得到9.88g黄色固体，产率57％。
(3)6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的合成：取250mL茄型瓶，向其中加入6.0g N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺，60mL乙醇，77.67mmol乙酸，分三次加入活化后4.4g铁粉，加热回流条件下反应12h可完全。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入30mL 5％稀盐酸将pH调至1左右，搅拌10min。用10％ NaOH溶液将pH调至12-13，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，50℃鼓风干燥得5.12g灰白色固体，产率93％。
(4)4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的合成：取250mL茄型瓶加入8.827g 4-甲基哌嗪，70mL乙腈，10g 4-氯甲基苯甲酸(10g，58.8mmol)，65℃加热反应6h，TLC监测反应完全。将反应体系降至室温后，取2.8g氢氧化钠配置为50mL的溶液，加入反应体系中，加入50mL乙酸乙酯，搅拌30min。将反应体系分液保留水相，用盐酸将水相pH调至1，搅拌30min，有白色固体析出，过滤，用20mL 5mol/L稀盐酸淋洗滤饼，收集滤饼于50℃鼓风干燥，得白色固体11.549g，产率84％。
(5)马赛替尼的合成：取100mL茄型瓶，向其中加入2g 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐(2g，6.5mmol)，加入10mL二氯甲烷，一滴N,N-二甲基甲酰胺，2mL二氯亚砜，加热回流下反应12h。反应完毕后，减压浓缩除去溶剂与二氯亚砜。再取一个100mL茄型瓶，向其中加入1.24g 6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺(1.24g，4.4mmol)，2.2g三乙胺(2.2g，21.8mmol)，10mL DMF，将体系在-20℃条件下，向浓缩至干燥状态的酰氯中加入10mL二氯甲烷，将其缓慢滴加至体系中，滴加完毕后，将反应体系转移至室温环境下，反应12h。反应结束后，向体系中加入50mL水淬灭，用50mL0.1 mol/L NaOH溶液洗涤两次，50mL饱和NaCl溶液洗涤一次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，向浓缩液中加入10mL乙醇，搅拌30min，过滤，用少量乙醇淋洗滤饼，收集滤饼，50℃真空干燥12h，得到1.94g白色固体，即为产物马赛替尼。最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (8)
1.一种马赛替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3-乙酰基吡啶与硫脲反应，得到5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(2)将步骤(1)得到的5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺与2-溴-4-硝基甲苯反应，得到N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(3)将步骤(2)得到的N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的硝基还原成氨基，得到6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺；
(4)4-氯甲基苯甲酸和4-甲基哌嗪反应，得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸；
(5)将步骤(3)得到的6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺与步骤(4)得到的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸反应，得到马赛替尼。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述步骤的具体反应路线如下：
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
3.根据权利要求1或2的合成方法，其特征在于，所述步骤的具体操作为：
(1)将3-乙酰基吡啶溶于溶剂中，在催化剂的作用下与硫脲反应合成5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(2)将步骤(1)得到的5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺溶于混合溶剂中，加热回流条件下，在碱、催化剂和配体的作用下与2-溴-4-硝基甲苯反应合成N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
(3)将步骤(2)得到的N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺溶于溶剂中，加热回流条件下，在金属还原剂和酸的作用下，反应合成6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺；
(4)将4-氯甲基苯甲酸和4-甲基哌嗪溶于溶剂中，在加热条件下，反应得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸；
(5)将步骤(3)得到的6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺和步骤(4)得到的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐溶于溶剂中，在二氯亚砜的作用下、碱性条件下合成得到马赛替尼。
4.根据权利要求3的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃，3-乙酰基吡啶的质量与四氢呋喃溶剂的体积比为1g:1mL，催化剂为碘，与3-乙酰基吡啶的摩尔量比为0.75:1，3-乙酰基吡啶与硫脲的摩尔比为1:1.5，所述体系反应时间为6-8h。
5.根据权利要求3的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述混合溶剂为甲苯与吡啶的混合溶剂，甲苯与吡啶的体积比为10:1，或者所述混合溶剂为乙醇和乙腈，乙醇和乙腈的体积比为1:1；5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的质量与混合溶剂的体积比为1g:10mL；所用铜催化剂为碘化亚铜，与5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的摩尔比为0.15:1；所述配体为N,N-二甲基乙二胺，配体与5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的摩尔比为0.4:1；所述碱为碳酸钾，与5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的摩尔比为2:1；所述体系反应温度为110-115℃，反应时间为24h。
6.根据权利要求3的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述溶剂为乙醇，N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的质量与溶剂的体积比为1g:10mL；所述还原剂为锌粉或铁粉，与N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的摩尔比为4:1；所述酸为醋酸、盐酸或磷酸，与N-(2-甲基-5-硝基苯)-5-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的摩尔比为4:1；所述反应体系的反应温度为80-85℃，反应时间为8h。
7.根据权利要求3的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述溶剂为乙醇或乙腈，4-氯甲基苯甲酸和4-甲基哌嗪的摩尔比为1:1.5，4-氯甲基苯甲酸的质量与溶剂的体积比为1g:7mL，所述反应体系的反应温度为65-70℃，反应时间为6h。
8.根据权利要求3的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，溶剂为二氯甲烷与N,N二甲基甲酰胺，二氯甲烷与N,N二甲基甲酰胺的体积比为10:1，6-甲基-N1-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1,3-二胺的质量与溶剂的体积比为1g:10mL，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸盐酸盐的质量与二氯亚砜的体积比为1g:1mL，所述反应体系的反应时间为8-10h。
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