CN101550143B - 一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]4(3H)-酮的工业化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化制备方法。其采用了经济易得、能规模化生产的原料水杨酸(及各种对位取代水杨酸)及N-保护哌啶酮(包括Boc，Cbz，酰基及烷基保护)为原料，通过甲酯化、氨解，再在哌啶或吗啡啉催化下关合得到螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。本发明解决了现有技术中反应杂，纯度低，收率低等问题，无需柱层析纯化，可实现规模化的工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的合成方法，特别涉及一种有效的以水杨酸及N保护哌啶酮为原料碱催化合成螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化方法。
背景技术：
螺环化合物为很重要的一类药物中间体，在天然产物中常常含有这样的结构，常有很高的药物活性，但人工合成通常较为困难。螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮类化合物正为螺环化合物中有代表的一类化合物，但是到目前没有制备这一类化合物的工业化方法被报道。
大部分报道都应用酸催化得到，即水杨酰胺和哌啶酮在盐酸或对甲苯磺酸催化下环合生成目标化合物(如：A.W.Titherley，J.Chem.Soc.，91，1425(1907)；A.W.Titherley and E.C.Hughes，J.Chem.Soc.，97，1368(1910)；K.N.Rana，J.Indian Chem.Soc.，19，299(1942)；J.L.Irvine and C.Piantadosi，Synthesis，568(1972)；T.Kametani，T.Higa，C.V.Loc，M.Thara，and K.Fukumoto，Heterocycles，6，255(1977)；等)。此方法为实验室方法，反应中杂质多，产物需通过柱层析分离，显然不适合工业化生产。
发明内容：
本发明的目的提供一种整体收率较高、纯化容易、制备成本较低的螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮合成的工业化制备方法。本发明需要解决的技术问题是：解决现有合成螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工艺中杂质多，需要柱层析纯化，无法规模化生产的问题。
本发明的技术方案：
本发明以常规、易得的水杨酸(及各种对位取代水杨酸)为原料，通过甲酯化、酰胺化，再在哌啶或吗啡啉催化下与N-保护哌啶酮(包括叔丁氧羰基Boc， 苄氧羰基Cbz，酰基及烷基保护)环化缩合得到螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。
本发明的具体合成工艺如下：
在上述工艺过程中，我们通过三步反应对水杨酸进行甲酯化、酰胺化、环化缩合得到目标产物。
甲酯化反应，甲醇作反应溶剂，反应试剂选自氯化亚砜、浓硫酸和乙酰氯中的一种，反应温度为0℃-100℃，优选起始反应温度为室温(20℃-25℃)；反应收率为80～100％。
酰胺化反应，以甲醇，乙醇，四氢呋喃或水作反应溶剂，反应试剂选自氨气或浓氨水，优选采用浓氨水，密闭体系，加热反应，反应温度为50-150℃；反应收率为60～95％。
环化缩合反应，哌啶或吗啡啉催化下，甲苯作主要溶剂，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)或二氧六环作辅助溶剂，与1～3当量哌啶酮反应，回流反应，反应中生成水经分水器不断分出，促进反应完全；反应收率为50～90％。
本发明的有益效果：
本发明反应工艺选择合理，其采用了经济易得、能规模化生产的原料水杨酸(及各种对位取代水杨酸)及N-保护哌啶酮(包括Boc，Cbz，酰基及烷基保护)为原料，通过甲酯化、酰胺化，再在哌啶或吗啡啉催化下环化缩合得到螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，其总体收率达到30～60％。本发明反应容易控制，制备成本较低，且中间体及最终产品可以通过重结晶提纯，因此可进行大规模的工业化生产。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
4-胺基水杨酸甲酯的合成
4-胺基水杨酸(3.7kg)加入甲醇(18.5L)，搅拌15分钟，冷却至10-15℃，缓慢加入浓硫酸(3.7L)，加热，回流20-24小时，冷却到10-15℃，搅拌2-3小时，过滤，将得到固体加入乙酸乙酯(15L)及水(15L)，加入浓氨水调节pH值至8～9。搅拌，静置，分液。水相再用乙酸乙酯提取两次(10L×2)。合并有机相，浓缩干，得产品3.2kg，产率：80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.71(s，1H，OH)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，6.08(s，2H，NH)，6.06(dd，J＝8.4Hz，1H)，5.94(d，J＝2.0Hz，1H)，3.73(m，3H)；Ms(M+1，168.1)。
4-胺基水杨酰胺的合成(氨水)
10L高压釜中加入4-胺基水杨酸甲酯(700g)加入甲醇(3.5L)和浓氨水(3.5L)，密封加热，100℃搅拌20小时，降温，浓缩至干。加入二氯甲烷(3.5L)，加热回流30分钟，冷却至室温。过滤，用二氯甲烷(200mL)洗涤滤饼，得到550克产品。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.22(s，1H，OH)，7.75(s，1H，NH)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(s，1H，NH)，6.02(dd，J＝8.4Hz，1H)，5.91(d，J＝2.0 Hz，1H)，5.71(s，2H，NH))；Ms(M++1，153.1)。
7-氨基螺[苯并[e][1，3]-2，4’-Boc哌啶]-4(3H)-酮的合成
4-胺基水杨酰胺(400克)加入到10L的三口瓶中，再加入N，N-二甲基甲酰胺(1.3L)，甲苯(5L)，N-Boc-4-哌啶酮(1050克)以及吗啡啉(230克)。加热到115℃，通过甲苯带水，加热回流20小时。降温，浓缩除去甲苯。加入乙腈(5.2L)，过滤，滤饼用乙腈洗涤，得到460克产品，产率52％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(s，1H，NH)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.87(s，2H，NH)，3.72(m，J＝13.2Hz，2H)，3.04(m，2H)，1.93(m，J＝13.2Hz，2H)，1.62(m，J＝10.4Hz，2H)，1.36(s，9H，Boc)；Ms(M+1，334.2)。
实施例2
4-胺基水杨酰胺的合成(氨气)
10L高压釜中加入4-胺基水杨酸甲酯(130g)加入饱和氨甲醇溶液(7.5L)，密封加热，125℃搅拌16小时，降温，浓缩至干。加入甲醇(200mL)，过滤，用二氯甲烷(300mL)洗涤。放入真空烘箱，干燥12小时，得到70克产品，产率：55％。其测试数据如上述实施例1所示。
7-氨基螺[苯并[e][1，3]-2，4’-Boc哌啶]-4(3H)-酮的合成(老工艺，对甲苯磺酸催化)
4-胺基水杨酰胺(30克)加入到2L的三口瓶中，再加入N，N-二甲基甲酰胺(200mL)，甲苯(400mL)，对甲苯磺酸(47.3克)，N-Boc-4-哌啶酮(1050克)以及4 
分子筛(10克)。加热到115℃，通过甲苯带水，加热回流48小时。降温，用氨气甲醇溶液调节pH＝9。过滤，滤液浓缩至干。加入乙腈(200mL)，过滤，滤饼用乙腈洗涤，得到16克产品，产率32％。其测试数据如上述实施例1所示。
实施例3
4-胺基水杨酸甲酯的合成
4-胺基水杨酸(300g)加入甲醇(3L)，搅拌15分钟，冷却至0-10℃，缓慢加入氯化亚砜(300g)，恢复室温，搅拌过夜，过滤，将得到固体加入乙酸乙酯(3000mL)及水(3000mL)，加入浓氨水调节pH值至8～9。搅拌，静置，分液。水相再用乙酸乙酯提取两次(2000mL×2)。合并有机相，浓缩干，得产品270g，产率：72.9％。其测试数据如上述实施例1所示。
4-胺基水杨酰胺的合成(氨水)
10L高压釜中加入4-胺基水杨酸甲酯(270g)加入四氢呋喃(3L)和浓氨水(3L)，密封加热，100℃搅拌20小时，降温，浓缩至干。加入二氯甲烷(3.5L)，加热回流30分钟，冷却至室温。过滤，用二氯甲烷(200mL)洗涤滤饼，得到240克粗品。其测试数据如上述实施例1所示。
7-氨基螺[苯并[e][1，3]-2，4’-Boc哌啶]-4(3H)-酮的合成
4-胺基水杨酰胺(200克)加入到10L的三口瓶中，再加入N，N-二甲基甲酰胺(0.7L)，甲苯(2.5L)，N-Boc-4-哌啶酮(500克)以及哌啶(230克)。加热到115 ℃，通过甲苯带水，加热回流40小时。降温，浓缩除去甲苯。加入乙腈(2.5L)，过滤，滤饼用乙腈洗涤，得到200克产品。其测试数据如上述实施例1所示。
实施例4
螺[苯并[e][1，3]-2，4’-Boc哌啶]-4(3H)-酮的合成
水杨酰胺(100克)加入到3L的三口瓶中，再加入N，N-二甲基乙酰胺(200mL)，甲苯(500mL)，N-Boc-4-哌啶酮(200克)以及N-甲基吗啡啉(50克)。加热到115℃，通过甲苯带水，加热回流20小时。降温，浓缩除去甲苯。加入THF(300mL)，常温搅拌3小时，过滤，滤饼用THF洗涤，得到120克产品。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(s，1H，NH)，7.71(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2Hz，1H)，7.45(m，J＝2.0Hz，1H)，7.01(m，J＝8.4Hz，1H)，6.95(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2Hz，1H)，3.72(m，J＝13.2Hz，2H)，3.04(m，2H)，1.93(m，J＝13.2Hz，2H)，1.62(m，J＝10.4Hz，2H)，1.36(s，9H，Boc)；Ms(M+1，319.2)。
实施例5
7-氨基螺[苯并[e][1，3]-2，4’-甲基哌啶]-4(3H)-酮的合成
4-胺基水杨酰胺(10克)加入到100mL的三口瓶中，再加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，甲苯(100mL)，N-甲基-4-哌啶酮(10克)以及N-甲基吗啡啉(3克)。加热到115℃，通过甲苯带水，加热回流40小时。降温，浓缩除去甲苯。加入乙腈(10mL)，过滤，滤饼用乙腈洗涤，得到10克产品。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(s，1H，NH)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.87(s，2H，NH)，3.02(m，J＝13.2Hz，2H)，2.34(m，2H)，2.16(s，3H)，1.92(m，J＝13.2Hz，2H)，1.61(m，J＝10.4Hz，2H)；Ms(M+1，248.2)。
实施例6
7-甲基螺[苯并[e][1，3]-2，4’-Boc哌啶]-4(3H)-酮的合成
4-甲基水杨酰胺(10克)加入到250 L的三口瓶中，再加入N，N-二甲基乙酰胺(30mL)，甲苯(100mL)，N-Boc-4-哌啶酮(15克)以及N-甲基吗啡啉(5克)。加热到115℃，通过甲苯带水，加热回流20小时。降温，浓缩除去甲苯。加入THF(20mL)，常温搅拌1小时，过滤，滤饼用THF洗涤，得到12克产品。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03(s，1H，NH)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，3.70(m，J＝13.2Hz，2H)，3.02(m，2H)，2.21(s，3H，CH3)，1.91(m，J＝13.2Hz，2H)，1.61(m，J＝10.4Hz，2H)，1.36(s，9H，Boc)；Ms(M+1，333.1)。
Claims (7)
1.一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化合成方法，以水杨酸或取代水杨酸及N保护哌啶酮为原料，其特征是：水杨酸或取代水杨酸通过甲酯化、酰胺化，再在哌啶或吗啡啉催化下与N-保护哌啶酮环化缩合得到螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，其中水杨酸中取代基团为间位或对位的氢、氨基、羟基或甲基中的一种，4-哌啶酮的取代基团为N取代的叔丁氧羰基、苄氧羰基、酰基或甲基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化合成方法，其特征是，在所述的甲酯化反应中，反应溶剂为甲醇，反应试剂选自氯化亚砜或浓硫酸中的一种，反应温度为0℃-100℃。
3.根据权利要求1所述的一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化合成方法，其特征是，在所述的酰胺化反应中，反应溶剂为甲醇或四氢呋喃，反应试剂为氨气或浓氨水，反应温度为50℃-150℃，密闭反应体系。
4.根据权利要求3所述的一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化合成方法，其特征是，反应试剂为浓氨水。
5.根据权利要求1所述的一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化合成方法，其特征是，在所述的环化缩合反应中，反应物为水杨酰胺和哌啶酮，反应溶剂为甲苯，辅助溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求5所述的一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化合成方法，其特征是，在所述的环化缩合反应的温度是在回流状态下，反应过程中须用分水装置不断分去反应中产生的水。
7.根据权利要求5所述的一种螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工业化合成方法，其特征是，所述的环化缩合反应得到螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮需进行后处理，浓缩去除甲苯，以乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈中一种为重结晶溶剂进行重结晶。
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