CN107586280B - 一种普乐沙福杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种普乐沙福杂质的制备方法，属于药物合成领域，能够得到纯度可达到99.16%的产物，工艺设计简单，可操作性强，可实现工业化生产。本发明以1,4,8,11‑四氮杂环十四烷为原料，通过七步反应，实现普乐沙福杂质的合成，本发明制备得到的普乐沙福杂质，对普乐沙福进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种普乐沙福杂质的制备方法。
背景技术
普乐沙福(Plerixafor)是一种可以提升造血干细胞数量的药物，主要用于接受干细胞骨髓移植的多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等成年肿瘤患者，状态为白色固体粉末，药用形式为注射液，化学名为1,1′-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷，分子量是：502.80，结构式为：
随着时代的进步以及科技水平的提高，人们对药品的质量、安全性和效能有了更加充分的认识，其中药物杂质与药品的质量和安全性直接相关，各国药典也都对药物杂质的含量和种类做了严格的规定。普乐沙福合成过程中得到一种杂质，化学名称为：
1,8-bis(4-((1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-1-yl)methyl)benzyl)-1,4,8,11-tetraaz acyclotetradecane，分子量为1242.77，分子式为C46H96Cl12N12，结构式如下：
该化合物为普乐沙福合成过程中一种常见的杂质，可以为原料药普乐沙福的质量控制提供对照样品，但是关于此化合物的研究国内外尚未见报道。
发明内容
本发明提供了一种普乐沙福杂质的制备方法，此方法操作过程方便可控、产率高。
为达到以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种普乐沙福杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)取1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于极性非质子溶剂中，加入2～3当量的三乙胺和1.5～2当量对甲苯磺酰氯，在20～80℃下搅拌5～10小时，反应得化合物IV，结构式如下：
(3)取1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于甲醇中，加入0.5～1当量有机碱和2～3当量三氟乙酸乙酯，在0～50℃搅拌5～10小时，反应液旋干经色谱柱纯化得到化合物III，结构式如下：
(3)将所述化合物III溶于非质子溶液中，加1～5当量化合物V，反应加热至50～120℃，搅拌1小时，处理纯化得到化合物VI，结构式如下：
(4)将所述化合物IV和化合物VI溶于非质子溶剂中，加入2～3当量K2CO3，在50～120℃下反应5～10小时，处理纯化得到化合物VII，结构式如下：
(5)将所述化合物VII溶于甲醇中，冰浴下加入质子酸，加热至50～100℃并搅拌5～10小时，冰浴下用饱和碳酸氢钠调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取旋干得到化合物VIII，结构式如下：
(6)将10～20当量萘和20～50当量金属钠室温下混合搅拌，将所述搅拌后的反应液加入到所述化合物VIII的非质子溶剂的溶液中，在-78℃反应5～10小时，萃取提纯得化合物IX，结构式如下：
(7)将所述化合物IX溶于质子溶剂中，加入浓盐酸，逐渐析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤后得到化合物X，结构式如下：
以上步骤中所述非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、丙酮、DMF和DMSO中的一种或者多种，步骤(2)中所述有机碱为吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种，步骤(5)中所述质子酸为浓盐酸、硫酸和硝酸中的一种或者多种，步骤(7)中所述质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或者多种。优选步骤(1)中所述反应温度为30℃，步骤(2)中，所述有机碱为三乙胺，步骤(2)中所述反应温度为25℃，步骤(3)中所述反应温度为90℃，步骤(4)中所述反应温度为90℃，步骤(5)中所述反应温度为75℃。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种普乐沙福杂质的制备方法，本发明的合成工艺设计合理，可操作性强，制备方法中使用的试剂简单易得，通过实际试验操作，并将得到的产物进行核磁、质谱和液相表征，如附图所示验证可以制备得到相应的普乐沙福杂质，纯度可达99％以上，收率可达31％以上；本发明得到的普乐沙福杂质化合物X为普乐沙福合成过程中最常见的杂质，可为原料药普乐沙福的质量控制提供供试和对照样品，在药物申报中具有重要的应用价值。
附图说明
图1化合物X的质谱图；
图2化合物X的核磁图；
图3化合物X的液相图。
具体实施方式
实施例1
(1)取10.00g 1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于1L的干燥二氯甲烷中，冰浴下加入15.3mL吡啶和14.28g对甲苯磺酰氯，得到无色溶液，30℃下反应过夜。反应液直接旋干再经过色谱柱纯化得到化合物IV白色起泡状固体20.5g，产率80.74％；
(2)取30.00g 1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于150mL甲醇中，加入21.6mL三乙胺，冰浴下用恒压滴液漏斗滴加53.19g三氟乙酸乙酯，溶液澄清，30℃反应过夜，反应液旋干经色谱柱纯化得到化合物III无色油状液体60g，收率82.04％；
(3)取30g所述化合物III溶于150mL乙腈中，并加入64.86g化合物V和8.73gK2CO3，呈白色悬浊液，90℃反应1小时，冷却至室温，抽滤滤液旋干后经色谱柱纯化得到化合物VI起泡状白色固体29g，收率70.32％；
(4)取2g所述化合物IV和5.28g所述化合物VI溶于40mL DMF中，加入1.2g K2CO3，90℃反应过夜，反应液冷却至室温，抽滤滤液旋干后经色谱柱纯化得到化合物VII无色油状液体5.5g，收率83.33％；
(5)取1.6g所述化合物VII溶于20ml甲醇中，过滤，旋干后再加入16mL甲醇，冰浴下加入16mL浓盐酸，75℃回流过夜，次日析出大量白色固体，抽滤滤饼用10mL甲醇洗2次，将得到的固体溶于20mL水中，冰浴下用饱和碳酸氢钠调节pH在8～9，再用20mL二氯甲烷萃取三次后用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物VIII无色油状液体0.7g，收率91％；
(6)取0.86g萘于250mL圆底烧瓶中，抽真空氮气放空，氮气保护下加入68mL干燥THF，冰浴下缓慢加入0.42g金属钠，室温搅拌3小时，溶液由无色变黑色，取0.44g所述化合物VIII于150mL圆底烧瓶中，抽真空氮气放空，氮气保护下加入12mL的干燥THF，冷却到-78℃，将所述述萘溶液缓慢加入其中，在-78℃反应6小时，停止反应，恢复至室温，加水，旋干THF，萃取得到产物经色谱柱纯化得到化合物IX白色固体0.3g，收率93.75％；
(7)取0.47g所述化合物IX溶于4.7ml异丙醇中，冰浴下加入4.7ml浓盐酸，在75℃下反应过夜，逐渐析出大量白色固体，反应液冷却到室温，加5ml甲醇，搅拌10分钟，抽滤，滤饼用5ml甲醇洗两次，得到纯的化合物X白色固体0.7g，通过测HPLC得到纯度为99.16％，收率96％。
实施例2
(1)取30.0g 1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于1L的干燥二氯甲烷中，冰浴下加入52mL三乙胺和48.5g对甲苯磺酰氯，得到无色溶液，30℃下反应10小时。反应液直接旋干再经过色谱柱纯化得到化合物IV白色起泡状固体62g，产率81.39％；
(2)取40.0g 1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于200mL甲醇中，加入40mL三乙胺，冰浴下用恒压滴液漏斗滴加79.4g三氟乙酸乙酯，溶液澄清，30℃反应8小时，反应液旋干经色谱柱纯化得到化合物III无色油状液体85g，收率87.17％；
(3)取20g所述化合物III溶于100mL乙腈中，并加入21.62g化合物V和5.8g K2CO3，呈白色悬浊液，90℃反应1小时，冷却至室温，抽滤滤液旋干后经色谱柱纯化得到化合物VI起泡状白色固体21g，收率76.37％；
(4)取10g所述化合物IV和26.4g所述化合物VI溶于200mL乙腈中，加入6.7g K2CO3，90℃反应7小时，反应液冷却至室温，抽滤滤液旋干后经色谱柱纯化得到化合物VII无色油状液体26.5g，收率79.78％；
(5)取10g所述化合物VII溶于50ml甲醇中，过滤，旋干后再加入50mL甲醇，冰浴下加入100mL浓盐酸，75℃回流5小时，次日析出大量白色固体，抽滤滤饼用100mL甲醇洗2次，将得到的固体溶于400mL水中，冰浴下用饱和碳酸氢钠调节pH在8～9，再用20mL二氯甲烷萃取三次后用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物VIII无色油状液体4.2g，收率88.13％；
(6)取6.04g萘于1L圆底烧瓶中，抽真空氮气放空，氮气保护下加入538mL干燥THF，冰浴下缓慢加入2.1g金属钠，室温搅拌4小时，溶液由无色变黑色，取3.5g所述化合物VIII于1L圆底烧瓶中，抽真空氮气放空，氮气保护下加入89mL的干燥THF，冷却到-78℃，将所述述萘溶液缓慢加入其中，在-78℃反应7小时，停止反应，恢复至室温，加水，旋干THF，萃取得到产物经色谱柱纯化得到化合物IX白色固体2.2g，收率86.92％；
(7)取2.2g所述化合物IX溶于22mL甲醇中，冰浴下加入22mL浓盐酸，在75℃下反应过夜，逐渐析出大量白色固体，反应液冷却到室温，加50ml甲醇，搅拌20分钟，抽滤，滤饼用50ml甲醇洗两次，得到纯的化合物X白色固体3.3g，通过测HPLC得到纯度为98.50％，收率97.1％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于极性非质子溶剂中，加入2～3当量的三乙胺和1.5～2当量对甲苯磺酰氯，在20～80℃下搅拌5～10小时，反应得化合物IV，结构式如下：
(2)取1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于甲醇中，加入0.5～1当量有机碱和2～3当量三氟乙酸乙酯，在0～50℃搅拌5～10小时，反应液旋干经色谱柱纯化得到化合物III，结构式如下：
(3)将所述化合物III溶于非质子溶剂中，加1～5当量化合物V，反应加热至50～120℃，搅拌1小时，处理纯化得到化合物VI，结构式如下：
(4)将所述化合物IV和化合物VI溶于非质子溶剂中，加入2～3当量K2CO3，在50～120℃下反应5～10小时，处理纯化得到化合物VII，结构式如下：
(5)将所述化合物VII溶于甲醇中，冰浴下加入质子酸，加热至50～100℃并搅拌5～10小时，冰浴下用饱和碳酸氢钠调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取旋干得到化合物VIII，结构式如下：
(6)将10～20当量萘和20～50当量金属钠室温下混合搅拌，将所述搅拌后的反应液加入到所述化合物VIII的非质子溶剂的溶液中，在-78℃反应5～10小时，萃取提纯得化合物IX，结构式如下：
(7)将所述化合物IX溶于质子溶剂中，加入浓盐酸，逐渐析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤后得到化合物X，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(3)、步骤(4)和步骤(6)中所述非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、丙酮、DMF和DMSO中的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述的普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应温度为30℃。
4.根据权利要求1所述的普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机碱为吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种，所述反应温度为25℃。
5.根据权利要求1或4所述的普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机碱为三乙胺。
6.根据权利要求1所述的普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应温度为90℃。
7.根据权利要求1所述的普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述反应温度为90℃。
8.根据权利要求1所述的普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述质子酸为浓盐酸、硫酸和硝酸中的一种或者多种。
9.根据权利要求1所述的普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述反应温度为75℃。
10.根据权利要求1所述的普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或者多种。
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