CN102633851B

CN102633851B - 一种克拉霉素中间体的合成方法

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Publication number: CN102633851B
Application number: CN201210068990.3A
Authority: CN
Inventors: 李坚军; 苏为科; 戴佳佳; 侯仲轲; 朱兴一; 孟仲健; 邱家军
Original assignee: ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2012-03-15
Filing date: 2012-03-15
Publication date: 2014-08-06
Anticipated expiration: 2032-03-15
Also published as: CN102633851A

Abstract

本发明公开了一种克拉霉素中间体的合成方法：式II所示的红霉素A-9-肟溶于有机溶剂中，加入式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂，10～60℃反应1～4h，再加入咪唑和三甲基氯硅烷，20～60℃反应1～3小时，加水停止反应，反应液分离纯化制得如式I所述的克拉霉素中间体。与现有技术相比，本发明有益效果体现在：该工艺先制得环境友好的内酰胺盐用以取代现有技术使用的盐酸吡啶，消除了其安全隐患大、三废污染严重等问题，具有安全、三废少、产物收率高、纯度好等特点，适于工业化生产。

Description

一种克拉霉素中间体的合成方法

(一)技术领域

本发明公开了一种克拉霉素中间体的合成方法。

(二)背景技术

作为第二代大环内酯类抗生素的克拉霉素又名甲红霉素，其化学名为6-O-甲基红霉素，大环内脂类抗生素，在体内的活性明显高于红霉素，耐酸耐酶，具有良好的药代动力学性质，是口服抗生素的首选药物之一。近年来，克拉霉素的市场前景日益看好，特别在儿童用药方面，明显成为上升品种。

现有技术中克拉霉素化学合成方法大多是以红霉素A-9-肟为起始原料经过醚化反应，硅烷化反应上保护基，甲基化、脱保护基的反应步骤制备得到。

如美国专利US7107858公开了的克拉霉素制备工艺，即通过将红霉素A肟化得到红霉素A-9-肟，在盐酸吡啶的存在下，和2-甲氧基丙烯发生醚化反应，再加入三甲基氯硅烷和三甲基硅基咪唑进行硅烷化反应上保护基，再通过溴甲烷甲基化，然后通过脱除保护基等反应最终得到克拉霉素，反应过程如下所示：

现有工艺中，其关键步骤之一是红霉素A-9-肟在盐酸吡啶的存在下，和2-乙氧基丙烯或者2-甲氧基丙烯发生醚化反应。

但盐酸吡啶易腐蚀设备，吡啶又易爆，具有强刺激性和神经毒性，给生产带来了很大的安全和环保隐患。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种工艺合理，生产安全可靠、反应收率高、反应时间短、三废小、环境友好的制备克拉霉素中间体的化学合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种克拉霉素中间体的合成方法，所述方法为：式II所示的红霉素A-9-肟溶于有机溶剂中，加入式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂，10～60℃反应1～4h，再加入咪唑和三甲基氯硅烷，20～60℃反应1～3小时，加水停止反应，反应液分离纯化制得如式I所述的克拉霉素中间体；所述式II所示的红霉素A-9-肟、式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂的物质的量之比为1.0∶0.5～3.0∶1.5～5.0，优选为1.0∶1.0～3.0∶2.0～5.0；所述式II所示的红霉素A-9-肟、咪唑、三甲基氯硅烷的物质的量之比为1∶3～5∶2～4；

式I或III中，R为甲基或乙基，式IV中，n＝1或2，R’为H、甲基或乙基，R”为Cl、Br、SO₄H、TsO(对甲基苯磺酸基)、PO₄H₂或MeSO₃(甲基磺酸基)。

具体的，式III所示醚化剂为2-乙氧基丙烯或2-甲氧基丙烯。

所述反应过程的反应式如下所示：

进一步，所述式IV所示的内酰胺盐可按以下方法制得：式VI所示的内酰胺与酸HR”溶于无水乙醇中，常温下搅拌4～6小时，蒸除溶剂后，所得剩余物抽滤，所得滤饼为白色固体干燥即得到式IV所示的内酰胺盐；所述式VI所示的内酰胺与酸HR”的物质的量之比为1∶1～1.2，优选1∶1；

式VI中，n＝1或2，R’为H、甲基或乙基，酸HR”中，R”为Cl、Br、SO₄H、TsO、PO₄H₂或MeSO₃，优选Cl或Br。即所述酸HR”为盐酸，氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、甲磺酸，优选为盐酸或氢溴酸。

所述无水乙醇的用量通常以内酰胺的质量计为2～6mL/g。

所述反应的方程式为：

更进一步，所述制备内酰胺盐方法中，所述蒸除溶剂后，可再加入无水乙醇，搅拌后蒸除溶剂，重复上述操作1～3次，最后蒸除溶剂后所得剩余物抽滤，所得滤饼干燥即得到式IV所示的内酰胺盐。

本发明所述的有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷、环己酮、2-甲基四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，最优选二氯甲烷。

所述的有机溶剂的体积用量以式II所示的红霉素A-9-肟的质量计为1～20mL/g，优选5～15mL/g。

进一步，本发明所述的合成方法中，所述反应液分离纯化方法为下列之一：

(a)反应液静置，反应液分层，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体；

(b)反应液中静置，反应液不分层，加入有机溶剂B进行萃取，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体，所述有机溶剂B为乙酸乙酯或正己烷，优选乙酸乙酯。

更具体的，优选本发明所述方法按以下步骤进行：

按式II所示的红霉素A-9-肟，式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂的物质的量比为1.0∶1.0～3.0∶2.0～5.0投料，首先将红霉素A-9-肟和有机溶剂加入反应瓶中，开启机械搅拌，加热至40℃，搅拌完全溶解后，冷却至室温，加入内酰胺盐以及醚化剂，控制反应温度在10～60℃，反应2h后，加入咪唑和三甲基氯硅烷，控制反应温度在20～50℃，反应1h后加入水停止反应，静置后反应液分层，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体；静置后反应液不分层，加入有机溶剂B进行萃取，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体，所述有机溶剂B为乙酸乙酯或正己烷；

所述式IV所示的内酰胺盐按以下方法制得：式VI所示的内酰胺与酸HR”溶于无水乙醇中，常温下搅拌4～6小时，蒸除溶剂后，再加入无水乙醇，搅拌后蒸除溶剂，重复上述操作1～3次，最后蒸除溶剂后所得剩余物抽滤，所得滤饼干燥即得到式IV所示的内酰胺盐；

所述的有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺；所述的有机溶剂的体积用量以式II所示的红霉素A-9-肟的质量计为1～20mL/g。

本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：该工艺催化剂环境友好，先制得环境友好的内酰胺盐用以取代现有技术使用的盐酸吡啶，消除了其安全隐患大、三废污染严重等问题，具有生产安全可靠、三废少、反应时间短、产物收率高、纯度好等优点，适于工业化生产。

(四)具体实施方式：

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例一

按物质的量比内酰胺∶浓盐酸为1.0∶1.0投料，其中N-甲基-吡咯烷酮(9.9g，0.1mol)，浓盐酸(10g，0.1mol)，有机溶剂无水乙醇为40mL，常温下搅拌4小时后旋蒸除去溶剂，再加入20mL无水乙醇，再旋蒸，重复上述操作3次，抽滤，所得滤饼为白色固体，干燥即得到N-甲基-吡咯烷酮盐酸盐12.5g，收率为92％。

按物质的量比内酰胺∶浓盐酸为1.0∶1.0投料，其中N-乙基-吡咯烷酮(11.3g，0.1mol)，浓盐酸(10g，0.1mol)，有机溶剂无水乙醇为40mL，常温下搅拌6小时后旋蒸除去溶剂，再加入20mL无水乙醇，再旋蒸，重复上述操作3次，抽滤，滤饼干燥即得到N-乙基-吡咯烷酮盐酸盐13.6g，收率91％。

按物质的量比内酰胺∶氢溴酸为1.0∶1.0投料，其中N-甲基-吡咯烷酮(9.9g，0.1mol)，氢溴酸(17.2g，47w％浓度，0.1mol)，有机溶剂无水乙醇为40mL，常温下搅拌5小时后旋蒸除去溶剂，再加入20mL无水乙醇，再旋蒸，重复上述操作3次，抽滤，滤饼干燥即得到N-甲基-吡咯烷酮氢溴酸盐16g，收率为89％。

按物质的量比内酰胺∶浓盐酸为1.0∶1.0投料，其中2-吡咯烷酮(8.5g，0.1mol)，浓盐酸(10g，0.1mol)，有机溶剂无水乙醇为40mL，常温下搅拌4小时后旋蒸除去溶剂，再加入20mL无水乙醇，再旋蒸，重复上述操作3次，抽滤，滤饼干燥即得到吡咯烷酮盐酸盐10.9g，收率为90％。

按物质的量比内酰胺∶浓盐酸为1.0∶1.0投料，其中2-哌啶酮(9.9g，0.1mol)，浓盐酸(10g，0.1mol)，有机溶剂无水乙醇为40mL，常温下搅拌4小时后旋蒸除去溶剂，再加入20mL无水乙醇，再旋蒸，重复上述操作3次，抽滤，滤饼即2-哌啶酮盐酸盐11.5g，收率为85％。

按物质的量比内酰胺∶浓盐酸为1.0∶1.0投料，其中N-甲基-2-哌啶酮(11.3g，0.1mol)，浓盐酸(10g，0.1mol)，有机溶剂无水乙醇为40mL，常温下搅拌4小时后旋蒸除去溶剂，再加入20mL无水乙醇，再旋蒸，重复上述操作3次，抽滤，滤饼干燥即得到N-甲基-2-哌啶酮盐酸盐13.9g，收率为93％。

按物质的量比内酰胺∶氢溴酸为1.0∶1.0投料，其中2-哌啶酮(9.9g，0.1mol)，氢溴酸(17.2g，47w％浓度，0.1mol)，有机溶剂无水乙醇为40mL，常温下搅拌4小时后旋蒸除去溶剂，再加入20mL无水乙醇，再旋蒸，重复上述操作3次，抽滤，滤饼干燥即得到2-哌啶酮氢溴酸盐16.4g，收率为91％。

实施例二

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶1.5∶3.0投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，N-甲基-吡咯烷酮盐酸盐2.78g(0.0205mol)，2-乙氧基丙烯5.3g(0.041mol)，有机溶剂二氯甲烷为120mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

首先，将红霉素A-9-肟和120mL二氯甲烷加入反应瓶中，开启机械搅拌，加热至40℃后，冷却至室温，加入N-甲基-吡咯烷酮盐酸盐，再滴加2-乙氧基丙烯，滴加完毕后，控制温度在20～25摄氏度之间，反应2h后，加入咪唑和三甲基氯硅烷，控制温度在25～30摄氏度，反应1h后，加入40mL水停止反应。体系分层，取二氯甲烷层，加入50mL饱和食盐水洗涤，分层，取二氯甲烷层，再用50mL水洗涤，取二氯甲烷层，加入无水硫酸钠，静置1h，过滤，蒸除溶剂，得到白色晶体，烘干后即得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟12.9g，收率为96％，经HPLC检测纯度为97％。

实施例三

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶2.0∶3.0投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，N-甲基-吡咯烷酮盐酸盐3.71g(0.0274mol)，2-甲氧基丙烯4.76g(0.041mol)，有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺为80mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

向红霉素A-9-肟的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入N-甲基-吡咯烷酮盐酸盐，再滴加2-甲氧基丙烯，滴加完毕后，控制温度在10～15摄氏度之间，反应3h后，加入咪唑和三甲基氯硅烷，控制温度在20～25摄氏度之间，反应2h后，加入30mL水停止反应。反应液静置后不分层，加入30mL乙酸乙酯萃取，重复操作3次，合并乙酸乙酯层，加入50mL饱和食盐水洗涤，分层，取乙酸乙酯层，再用50mL水洗涤，取乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠，静置1h，过滤，蒸除溶剂，得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟12.2g，收率为92％，经HPLC检测纯度为91％。

实施例四

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶1.0∶5.0投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，N-乙基-吡咯烷酮盐酸盐2.08g(0.0137mol)，2-乙氧基丙烯8.84g(0.068mol)，有机溶剂二氯甲烷为150mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

操作步骤和其他条件如实施例二，得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟11.54g，收率为86％，经HPLC检测纯度为89％。

实施例五

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶2.0∶2.0投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，N-甲基-吡咯烷酮盐酸盐3.74g(0.0274mol)，2-甲氧基丙烯3.18g(0.0274mol)，有机溶剂二氯甲烷为100mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

操作步骤和其他条件如实施例二，得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟10.7g，收率为81％，经HPLC检测纯度为87％。

实施例六

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶1.5∶2.5投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，N-乙基-吡咯烷酮盐酸盐3.10g(0.0206mol)，2-乙氧基丙烯4.45g(0.034mol)，有机溶剂二氯甲烷为100mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

操作步骤和其他条件如实施例二，得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟12.17g，收率为91％，经HPLC检测纯度为95％。

实施例七

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶3.0∶2.0投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，N-甲基-吡咯烷酮氢溴酸盐5.61g(0.0411mol)，2-乙氧基丙烯3.56g(0.0274mol)，有机溶剂环己酮为120mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

操作步骤和其他条件实施例二，得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟11.80g，收率为88％，经HPLC检测纯度为88％。

实施例八

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶2.0∶2.5投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，吡咯烷酮盐酸盐3.36g(0.0274mol)，2-乙氧基丙烯4.45g(0.034mol)，有机溶剂二氯甲烷为100mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

操作步骤和其他条件如实施例二，得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟12.04g，收率为90％，经HPLC检测纯度为89％。

实施例九

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶1.5∶4.0投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，2-哌啶酮盐酸盐2.79g(0.0206mol)，2-乙氧基丙烯7.02g(0.054mol)，有机溶剂二氯甲烷为120mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

操作步骤和其他条件如实施例二，得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟12.20g，收率为91％，经HPLC检测纯度为90％。

实施例十

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶2.0∶2.5投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，N-甲基-2-哌啶酮盐酸盐4.10g(0.0274mol)，2-甲氧基丙烯3.97g(0.034mol)，有机溶剂二氯甲烷为100mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

加入N-甲基-2-哌啶酮盐酸盐，再滴加2-甲氧基丙烯，滴加完毕后，控制温度在30～35摄氏度之间，其他操作和反应条件如实施例二，得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟9.13g，收率为85％，经HPLC检测纯度为88％。

实施例十一

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶1.5∶3.0投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，N-甲基-吡咯烷酮盐酸盐2.82g(0.0206mol)，2-乙氧基丙烯5.3g(0.041mol)，有机溶剂2-甲基四氢呋喃为120mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

向红霉素A-9-肟的2-甲基四氢呋喃的溶液中加入N-甲基-吡咯烷酮盐酸盐，再滴加2-乙氧基丙烯，滴加完毕后，控制温度在25～30摄氏度之间，反应4h后，加入咪唑和三甲基氯硅烷，控制温度在55～60摄氏度之间，反应1h后，加入30mL水停止反应。后续操作如实施例二得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟11.04g，收率为85％，经HPLC检测纯度为92％。

实施例十二

按物质的量比红霉素A-9-肟，内酰胺盐和醚化剂为1.0∶1.5∶2.5投料，其中红霉素A-9-肟为10g(0.0137mol，纯度为94.5％)，2-哌啶酮氢溴酸盐3.71g(0.0206mol)，2-甲氧基丙烯3.97g(0.034mol)，有机溶剂2-甲基四氢呋喃为150mL，咪唑为3.15g，三甲基氯硅烷为4mL。

向红霉素A-9-肟的2-甲基四氢呋喃的溶液中加入2-哌啶酮氢溴酸盐，再滴加2-甲氧基丙烯，滴加完毕后，控制温度在45～50摄氏度之间，反应1h后，加入咪唑和三甲基氯硅烷，控制温度在25～30摄氏度之间，反应1h后，加入30mL水停止反应。后续操作和反应条件如实施例二，得(2’，4”-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟11.80g，收率为89％，经HPLC检测纯度为95％。

Claims

1.一种克拉霉素中间体的合成方法，其特征在于所述方法为：式II所示的红霉素A-9-肟溶于有机溶剂中，加入式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂，10～60℃反应1～4h，再加入咪唑和三甲基氯硅烷，20～60℃反应1～3小时，加水停止反应，反应液分离纯化制得如式I所述的克拉霉素中间体；所述式II所示的红霉素A-9-肟、式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂的物质的量之比为1.0:0.5～3.0:1.5～5.0；所述式II所示的红霉素A-9-肟、咪唑、三甲基氯硅烷的物质的量之比为1:3～5:2～4;

式I或III中，R为甲基或乙基，式IV中，n=1或2，R’为H、甲基或乙基，R”为Cl或Br。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述式IV所示的内酰胺盐按以下方法制得：式VI所示的内酰胺与酸HR”溶于无水乙醇中，常温下搅拌4～6小时，蒸除溶剂后，所得剩余物抽滤，所得滤饼干燥，即得到式IV所示的内酰胺盐；所述式VI所示的内酰胺与酸HR”的物质的量之比为1:1～1.2；

式VI中，n=1或2，R’为H、甲基或乙基，

酸HR”中，R”为Cl或Br。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述蒸除溶剂后，再加入无水乙醇，搅拌后蒸除溶剂，重复上述操作1～3次，最后蒸除溶剂后所得剩余物抽滤，所得滤饼干燥即得到式IV所示的内酰胺盐。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷或者N,N-二甲基甲酰胺。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂的体积用量以式II所示的红霉素A-9-肟的质量计为1～20mL/g。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述式II所示的红霉素A-9-肟，式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂的物质的量之比为1.0:1.0～3.0:2.0～5.0。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述反应液分离纯化方法为下列之一：

（a）反应液静置，反应液分层，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I 所述的克拉霉素中间体；

（b）反应液静置，反应液不分层，加入有机溶剂B进行萃取，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体，所述有机溶剂B为乙酸乙酯或正己烷。

8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行：

按式II所示的红霉素A-9-肟，式IV所示的内酰胺盐和式III所示的醚化剂的物质的量比为1.0:1.0～3.0:2.0～5.0投料，首先将红霉素A-9-肟和有机溶剂加入反应瓶中，开启机械搅拌，加热至40℃，搅拌完全溶解后，冷却至室温，加入内酰胺盐以及醚化剂，控制反应温度在10～60℃，反应2h后，加入咪唑和三甲基氯硅烷，控制反应温度在20～50℃，反应1h后加入水停止反应，静置后反应液分层，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体；静置后反应液不分层，加入有机溶剂B进行萃取，取有机层依次用饱和食盐水、蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂制得如式I所述的克拉霉素中间体，所述有机溶剂B为乙酸乙酯或正己烷；

所述式IV所示的内酰胺盐按以下方法制得：式VI所示的内酰胺与酸HR”溶于无水乙醇中，常温下搅拌4～6小时，蒸除溶剂后，再加入无水乙醇，搅拌后蒸除溶剂，重复上述操作1～3次，最后蒸除溶剂后所得剩余物抽滤，所得滤饼干燥即得到式IV所示的内酰胺盐；所述式VI所示的内酰胺与酸HR”的物质的量之比为1:1～1.2；

所述的有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷或者N,N-二甲基甲酰胺；所述的有机溶剂的体积用量以式II所示的红霉素A-9-肟的质量计为1～20mL/g。