CN101993464B - 一种卡培他滨的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及卡培他滨的制备方法，本发明利用廉价的D-核糖和5-氟胞嘧啶为原料合成卡培他滨，利用式III化合物与碘或NBS反应生成式II化合物，然后式II化合物经氢化还原后制得式1化合物。该卡培他滨的合成新方法原料廉价易得、合成工艺步骤少、不需繁琐的后处理、副产物少、收率高、成本低、适合工业化生产。

Description

一种卡培他滨的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，尤其是涉及一种卡培他滨的制备方法。
背景技术
卡培他滨(商品名：希罗达)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物，是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，其本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。卡培他滨还适用于对紫杉醇和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。
由于卡培他滨的药物用途及其较好的疗效，卡培他滨的合成工艺研究近年来成为了研究热点。其中研究最广泛的是以5’-脱氧-5-氟胞苷为原料合成卡培他滨，如朱仁发等[合成化学，2008，第16卷，第1期，120-122]，总收率53％(以5-氟胞嘧啶为准)：
陈越磊等[中国药物化学杂志，2004，277-279]
以上现有技术工艺涉及到有毒的气体和原料，而且申请人在考察5’-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸戊酯进行反应时发现利用现有技术中普遍采用的吡啶做碱，不但收率低，而且副产物很多，后处理困难，这也造成了卡培他滨制备的高成本。
最近，研究人员为了降低成本、提高产率，开始考虑利用廉价易得的D-核糖为原料合成卡培他滨，如余建鑫等[抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺改进，中国药物化学杂志，2005，15(3)：173]公开了利用D-核糖将2，3，5位保护后与5-氟胞嘧啶的三甲基硅衍生物合成卡培他滨的工艺如下式：
但是在这个反应中羟基需要先进行苄基保护形成相应的肌苷衍生物，再脱苄基，而后再用丙叉保护2，3位羟基进行上碘、脱碘后再去丙叉保护基，整个步骤共8步，比较繁琐，整个反应收率仅为22％。
申请人为了充分利用D-核糖或2，3，5-三-O-乙酰基-D-核糖的价廉的优势，减少反应中上保护基、去保护基的过程从而减少反应步骤、提高整个反应总收率，因此申请人针对卡培他滨的合成工艺进行了大量的研究。
发明内容
本发明所解决的技术问题之一是提供一种工艺可控性强，步骤简单、不需繁琐的后处理过程、收率高、成本低的卡培他滨的制备工艺。
本发明所解决的另一个技术问题是提供一种5’-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸戊酯反应充分、副产物少的反应条件。
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
本发明一方面提供了一种式I卡培他滨的制备方法，其特征在于由式III化合物与碘或NBS反应生成式II化合物，然后式II化合物经氢化还原后制得式1化合物。
其中X为溴或碘
其中所述得式II化合物的制备方法优选自以吡啶为溶剂，三苯基膦为催化剂的条件下，式III化合物与碘或NBS反应；更优选自将式III化合物、三苯基膦加入吡啶中，冰浴中放置半小时后分批缓慢加入碘，自然升温反应过夜，反应完全后加入乙酸乙酯，冰浴放置半小时后，析出固体，过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠的氯化钠溶液洗涤，干燥，旋掉溶剂，其中式III化合物、碘和三苯基膦的摩尔比为1∶1.09∶1.09。
所述的式III化合物的制备方法优选自将式IV化合物溶于有机溶剂中，加热回流条件下加入碳酸氢盐，滴加氯甲酸正戊酯的有机溶剂溶液，反应完全后加水将有机层洗至中性，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，旋干得式V化合物；然后将式V化合物脱保护基团得式III化合物。
这里所述的有机溶剂优选自1，2-二氯乙烷、丁酮或四氢呋喃；碳酸氢盐优选自碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明与现有技术相比，其优点在于：
1)合成卡培他滨的原料廉价易得、合成工艺步骤少、不需繁琐的后处理、副产物少、收率高、成本低、适合工业化生产。
2)5′-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸正戊酯反应充分、副产物少、收率高。
具体实施方式
本发明实施例给出了完整的合成卡培他滨的工艺，但本发明并不限于该具体实施方式。
1、2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟胞苷的合成
将30g(232mmol)5-氟胞嘧啶、37.49g(232mmol)六甲基胺烷(HMDS)、0.47g(3.5mmol)硫酸铵加入到120ml甲苯中，回流至溶清，继续回流1小时后旋蒸除去甲苯，加入74g(232mmol)2，3，5-三-O-乙酰基-D-核糖、350ml l，2-二氯乙烷，冰浴下滴加35ml含有73g(279mmol)无水SnCl4的1，2-二氯乙烷溶液，自然升至室温，反应完全后将反应液加入500ml含有118g(1405mmol)NaHCO3的水溶液调pH值到8，加入硅藻土后搅拌2小时，过滤，水层用1，2-二氯乙烷萃取2次，每次使用1，2-二氯乙烷120ml，合并有机相，旋掉部分溶剂后备用。TLC：式IV化合物的Rf为0.43(CH2Cl2∶CH3OH＝9∶1)。
2、2，，3’5’-三-O-乙酰基-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷的合成
将第1步中制得的2’，3’，5’-三-O-乙酰基-5-氟胞苷的粗品加入到500ml 1，2-二氯乙烷中制成溶液，向其中加入25g(300mmol)NaHCO3，加热至回流后，缓慢滴加50ml含有45g(300mmol)氯甲酸正戊酯的1，2-二氯乙烷溶液，反应完全后加水将有机层洗至中性，水层用200ml二氯甲烷萃取1次，合并有机层，旋干得粗品125g。粗品收率＞100％。
TLC：Rf为0.72(CH2Cl2∶CH3OH＝10∶1)。
2.2不同碳酸氢盐和溶剂条件下合成2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷
用表1中的条件替换2.1中的相应条件，其他条件不变
表1
2.3不同碱存在条件下，2′，3′-二-O-乙酰基--5′-脱氧-5-氟胞苷(式III-a)与氯甲酸正戊酯反应情况对比，由表2的结果可知，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(式III-a)与氯甲酸正戊酯在除碳酸氢盐外的其他碱条件下进行反应，不但副产物多，而且反应不完全，容易造成后处理困难，也会因此影响反应的总收率。
表2
注1：杂质情况相同，杂质1：Rf为0.85(CH2Cl2∶CH3OH＝10∶1)；杂质2：Rf为0.6(CH2Cl2∶CH3OH＝10∶1)。
注2：杂质Rf为0.82(CH2Cl2∶CH3OH＝10∶1)。
3、5-氟-N4-戊氧羰基胞苷的合成
将第2步中制得的125g粗品溶于500ml 95％乙醇，冰浴下缓慢滴加含有17.0g(425mmol)NaOH 50ml的水溶液，反应完全后，醋酸调节pH值到6，旋掉乙醇，加入400ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀后分出有机层，分别用100ml饱和食盐水洗2次，水层再分别用200ml二氯甲烷萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥至澄清透明，旋掉溶剂，得粗品91.2g。
91.2g粗品用少量二氯甲烷搅洗，过滤、干燥得61.4g白色固体。
收率为70.5％(从第一步算起)。
TLC：式III化合物的Rf为0.21(CH2Cl2∶CH3OH＝8∶1)
式III化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86～0.92(t，3H)，1.30～1.35(m，4H)，1.58～1.63(m，2H)，3.61～3.90(d，2H)，3.88～3.90(m，1H)，3.97～3.99(m，2H)，4.06～4.10(t，2H)，5.00～5.02(d，1H)，5.28～5.30(t，1H)，5.50～5.51(d，1H)，5.69(s，1H)，8.56～8.58(brs，1H)，10.50(brs，1H)。
4、5-氟-N4-戊氧羰基胞苷的合成
将20g(53mmol)式III化合物、15.2g(58mmol)三苯基膦(TPP)加入100ml吡啶中，冰浴中放置半小时后分批缓慢加入15g(58mmol)碘，自然升温反应过夜，反应完全后加入乙酸乙酯，冰浴放置半小时后，析出固体，过滤，滤液用含有5％的硫代硫酸钠的饱和氯化钠溶液洗涤至无色，干燥，旋掉溶剂，得粗品。
TLC：式II-a化合物的Rf为0.34(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)。
将20g(53mmol)式III化合物、15.2g(58mmol)三苯基膦(TPP)加入100ml吡啶中，冰浴中放置半小时后分批缓慢加入10.3g(58mmol)溴代丁二酰亚胺(NBS)，自然升温反应过夜，反应完全后加入乙酸乙酯，冰浴放置半小时后，析出固体，过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠的氯化钠溶液洗涤，干燥，旋掉溶剂，得粗品。
将上步粗品溶于200ml甲醇中，加入8.6g(12ml，85mmol)三乙胺和5g Pd/C(含量10％)，通入氢气，室温反应过夜。反应完全后过滤，滤液旋干，硅胶柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)得白色固体13.5g，收率71％(从第四步算起)。
TLC：式I化合物的Rf为0.65(CH2Cl2∶CH3OH＝8∶1)
总收率：50.10％(以5-氟胞嘧啶为准)
将上步粗品溶于200ml甲醇中，加入8.6g(12ml，85mmol)三乙胺和5g Pd/C(含量10％)，通入氢气，室温反应过夜。反应完全后过滤，滤液旋干，加入100ml水和200ml二氯甲烷进行洗涤，分出有机层后旋掉溶剂得粗品。将粗品溶于200ml乙酸乙酯，降温析晶，过滤，滤液旋掉部分溶剂后放置冰箱冷藏过夜后析出晶体，过滤，适当甲苯洗涤，得白色固体12.8g，收率67％(从第四步算起)。
总收率：47.2％(以5-氟胞嘧啶为准)。

Claims (2)

1.一种式I卡培他滨的制备方法，其特征在于由式III化合物与碘或NBS反应生成式II化合物，然后式II化合物经氢化还原后制得式I化合物；
所述式III化合物的制备方法为将式IV化合物溶于1，2-二氯乙烷或丁酮或四氢呋喃中，加热回流条件下加入碳酸氢盐，滴加氯甲酸正戊酯的有机溶剂溶液，反应完全后加水将有机层洗至中性，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，旋干得式V化合物；然后将式V化合物脱保护基团得式III化合物；
所述式II化合物的制备方法为式III化合物、三苯基膦加入吡啶中，冰浴中放置半小时后分批缓慢加入碘，自然升温反应过夜，反应完全后加入乙酸乙酯，冰浴下放置半小时后，析出固体，过滤，滤液用含有5％的硫代硫酸钠的饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，旋掉溶剂；其中式III化合物、碘和三苯基膦的摩尔比为1∶1.09∶1.09；
其中X为碘。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
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