CN109836465A - 一种制备盐酸表柔比星的方法 - Google Patents

一种制备盐酸表柔比星的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体提供了一种高收率制备盐酸表柔比星的新方法，本路线简单、高效，同时避免了Swern氧化反应中Pummerer转位反应形成中间体烷氧锍盐断裂形成杂质。该反应路线能耗低，反应条件温和；避免了溴或溴代物的使用，环境友好。通过本发明的技术方案所得盐酸表柔比星的总收率超过60％，远高于现有技术；所得产品HPLC纯度达到了99.6％，单杂小于0.2％。

Description

一种制备盐酸表柔比星的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备盐酸表柔比星的方法。
背景技术
盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素，属蒽醌类抗生素，化学名称：(8S，10S)-10-[(3’-氨基-2’，3’，6’-三脱氧-alpha-L-阿拉伯吡喃糖基)-O-]-6，8，11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7，8，9，10-四氢并四苯-5，12-二酮盐酸盐，结构式如下：
盐酸表柔比星是由辉瑞开发的用于治疗乳腺癌、肺癌、肝癌的蒽环类抗肿瘤抗生素，1984年在欧洲上市，1999年在美国上市。在治疗白血病、淋巴瘤和各种实体瘤(包括乳腺癌、非小细胞肿瘤、子宫颈癌和头颈癌)中有着广泛的应用。其作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。
盐酸表柔比星可经发酵或半合成制得。CN102154192A公开了一种产表阿霉素的假单胞工程菌，通过该方法所得的表阿霉素发酵单位较低，目前还不具有工业化意义。半合成是以发酵得到的盐酸柔红霉素或盐酸多柔比星为原料化学合成得到盐酸表柔比星。
目前以盐酸柔红霉素为原料合成盐酸表柔比星的方法需要翻转糖上4’-位的羟基和在14-位引入羟基，文献报道的合成路线如下所示：
WO2006096665A公开了上述合成路线(1)，21与三氟乙酐反应使糖上羟基和氨基三氟乙酰化后在碳酸氢钠作用下仅使酯水解得22，22在二甲亚砜(DMSO)和草酰氯作用下井Swern氧化得23，23经三乙酰氧基硼氢化钠还原后在氢氧化钠作用下脱氨基保护得表柔红霉素(24)，24的14-位先溴代再水解，2步反应引入羟基得1盐酸表柔比星。该路线共七步反应，总收率26％。该方法步骤较短但是Swern氧化反应需要在低于-60℃的低温下进行，能耗高，工业上较难实现；并且Pummerer转位反应形成中间体烷氧锍盐断裂形成杂质，在后续步骤中难以去除。
US5945518A公开了上述合成路线(2)，21与三氟乙酐反应使糖上羟基和氨基三氟乙酰化后在碳酸氢钠作用下仅使酯水解得22，22与三氟甲磺酸酐反应使糖上羟基成酯活化后与N，O-双三甲基硅烷基乙酰胺(BSA)反应保护羟基得到27，27与三乙胺异丁酸盐反应后在氟化钾作用下脱硅保护，在氢氧化钠作用下脱糖上羟基的保护基，脱糖上氨基的保护基得到24，24盐酸盐的14-位先溴代再水解，2步反应引入羟基得1盐酸表柔比星，共八步反应，总收率30％。
以上两个反应路线均有溴代反应，对环境造成一定的污染，并且上述路线制备的盐酸表柔比星的收率较低，因此很有必要提供一种反应条件温和，对环境友好并且高收率制备盐酸表柔比星的方法。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新的高收率的盐酸表柔比星的合成方法。本发明人经过大量试验研究，最终获得了如下实现本发明目的的技术方案：
一种高收率制备盐酸表柔比星的方法，反应路线如下：
优选地，以盐酸柔红霉素制备中间体Ⅰ的步骤为：在有机溶剂、氮气保护下，盐酸表柔比星与三氟乙酸酐反应，反应结束后用纯水洗涤，浓缩有机相得到中间体Ⅰ。
优选地，由中间体Ⅰ制备中间体Ⅱ的步骤为：中间体Ⅰ与三乙基硅基三氟甲磺酸酯在吡啶中反应，加入甲醇和纯水，调pH7～8，室温下继续反应，反应结束后分液收集有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，收集并浓缩有机相得中间体Ⅱ。
优选地，由中间体Ⅱ制备中间体Ⅲ的步骤为：将中间体Ⅱ溶于甲苯和吡啶中，加入氧化剂反应，反应结束后用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集并浓缩有机相得中间体Ⅲ。
其中，由中间体Ⅱ制备中间体Ⅲ的步骤，所述的氧化剂为四乙酸铅和质子酸组成的复合氧化剂；所述的质子酸为三氯化铝或四氯化钛。
优选地，由中间体Ⅲ制备中间体Ⅳ的步骤为：将中间体Ⅲ，甲醇，二氯甲烷投入反应瓶中，氮气保护下，降温滴入硼氢化钠的乙醇溶液，反应结束后加入丙酮，盐酸调pH至4.0，分液收集有机相，纯水洗涤，浓缩有机相得中间体Ⅳ。
优选地，由中间体Ⅳ制备中间体Ⅴ的步骤为：将中间体Ⅳ溶于氯仿中，加氟化钾和醋酸三乙胺，室温下反应，反应结束后分液并收集有机相，纯水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩至干、过硅胶柱得中间体Ⅴ。
优选地，由中间体Ⅴ制备盐酸表柔比星的步骤为：将中间体Ⅴ悬浮于纯水中，降温至0～4℃，滴入氢氧化钠溶液保温反应，盐酸调pH至5.0，二氯甲烷洗涤，水相中加入二氯甲烷和甲醇，氢氧化钠调pH至8.2，分液并收集有机相，减压浓缩；加入正丙醇，混合均匀后加入0.1mol/L氯化氢乙醇溶液，继续浓缩，加入正己烷析晶，抽滤干燥得盐酸表柔比星。
现有技术中，二甲亚砜等氧化剂一般需要溴代才能得到盐酸表柔比星，本发明采用四乙酸铅和质子酸作为复合氧化剂代替二甲亚砜作为氧化剂，将中间体Ⅱ的14-位甲基氧化，不需溴代且加入质子酸对反应速率和反应收率都有较大提高，同时，避免了Swern氧化反应中Pummerer转位反应形成中间体烷氧锍盐断裂形成杂质。该反应路线能耗低，反应条件温和；避免了溴或溴代物的使用，环境友好。通过本发明的技术方案所得盐酸表柔比星的总收率超过60％，远高于现有技术；所得产品HPLC纯度达到99.6％，单杂小于0.2％。
具体实施方式
为了更好的理解本发明专利的内容，下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的技术方案，但这些实施例并不限制本发明。
实施例1中间体Ⅰ的合成
向反应瓶中投入630ml二氯甲烷，7.50g盐酸柔红霉素，在氮气保护下降温至-2～2℃，在此温度下滴入13.9ml三氟乙酸酐，保温反应1h，用纯水200ml×2洗涤两次，浓缩有机相得中间体Ⅰ，收率100％，HPLC纯度97.6％。
实施例2中间体Ⅱ的合成
向反应瓶中投入870ml二氯甲烷，8.76g中间体Ⅰ，在室温下加入10.2ml吡啶和25.5ml三乙基硅基三氟甲磺酸酯，室温下反应4h，加入170ml甲醇和200ml纯水，用5％碳酸氢钠水溶液调pH至7.5，室温下反应2h，分液后收集有机相，用饱和氯化钠水溶液200ml×2洗涤两次，收集并浓缩有机相得中间体Ⅱ，收率90.0％，HPLC纯度98.2％。
实施例3中间体Ⅲ的合成
将11.6g中间体Ⅱ溶于1160ml甲苯和11.0ml吡啶中，加入3.27g四乙酸铅和0.16g三氯化铝，在30℃保温反应12h，用饱和氯化钠水溶液200ml×2洗涤两次，收集并浓缩有机相得中间体Ⅲ，收率86.0％，HPLC纯度97.8％。
实施例4中间体Ⅲ的合成
将11.6g中间体Ⅱ溶于1160ml甲苯和11.0ml吡啶中，加入3.27g四乙酸铅和0.12g四氯化钛，在30℃保温反应12h，用饱和氯化钠水溶液200ml×2洗涤两次，收集并浓缩有机相得中间体Ⅲ，收率89.4％。HPLC纯度98.2％。
实施例5中间体Ⅳ的合成
将10.41g中间体Ⅲ，355ml甲醇，170ml二氯甲烷投入反应瓶中，在氮气保护下降温至-2～2℃，在此温度下约15min滴入0.115g硼氢化钠在71ml无水乙醇中的溶液，保温反应20min后加入5.0ml丙酮，用0.1mol/L盐酸溶液调pH至4.0，分液后收集有机相，用纯水200ml×2洗涤两次，浓缩有机相得中间体Ⅳ，收率90.1％，HPLC纯度97.3％。
实施例6中间体Ⅴ的合成
将9.39g中间体Ⅳ溶于939ml氯仿中，加入93.9ml48％氟化钾溶液和2g醋酸三乙胺，室温下反应25h，分液并收集有机相，用纯水200ml×2洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干过硅胶柱(流动相为二氯甲烷：丙酮＝95：5)得中间体Ⅴ，收率92.0％，HPLC纯度96.9％。
实施例7盐酸表柔比星的合成
将5.69g中间体Ⅴ悬浮于260ml纯水中，降温至0～4℃，在此温度下滴入3.5％的氢氧化钠溶液45ml，保温反应45min，用1mol/L盐酸调pH至5.0，用二氯甲烷100ml×2洗涤两次，向水相中加入780ml二氯甲烷和50ml甲醇，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.2，分液并收集有机相，减压浓缩至10ml，加入30ml正丙醇，混合均匀后加入0.1ml0.1mol/L氯化氢乙醇溶液，继续浓缩至10ml，抽滤干燥得终产品盐酸表柔比星；收率96.0％，HPLC纯度99.6％，最大单杂0.18％。
对比实施例1中间体Ⅲ的合成
将11.6g中间体Ⅱ溶于1160ml甲苯和11.0ml吡啶中，加入3.27g四乙酸铅，在30℃保温反应12h，用饱和氯化钠水溶液200ml×2洗涤两次，收集并浓缩有机相得中间体Ⅲ，收率42.1％，HPLC纯度76.3％。
对比实施例2中间体Ⅲ的合成
将11.6g中间体Ⅱ溶于1160ml甲苯和11.0ml吡啶中，加入3.27g四乙酸铅和0.09g三氟化硼，在30℃保温反应12h，用饱和氯化钠水溶液200ml×2洗涤两次，收集并浓缩有机相得中间体Ⅲ，收率56.2％，HPLC纯度92.3％。
中间体Ⅲ化合物用1H-NMR和MS质谱进行分析：
H-NMR(DMSO-d6)δ0.90～0.94(27H,m,CH3CH2),1.23(3H,d,CH3-6’),1.43～1.48(18H,m,CH3CH2),1.75～2.12(4H,m,CH2-2’+CH2-8),2.85(3H,S,COCH3),3.06(2H,brs,CH2-10),3.62(3H,S,OCH3),4.22(1H,q,CH-5’),4.38(1H,t,CH-3’),5.03(1H,brs,CH-1’),5.06(2H,S,COCH2O),5.20((1H,t,CH-7),7.78～8.08(2H,brs,NH3),7.93～8.18(3H,m,Ar)。
MS(ESI):1023.2338(m+h+)。
盐酸表柔比星用1H-NMR和MS质谱进行分析：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.96(br s，1H，11-OH),13.15(s,1H,6-OH),8.08(s,3H,3’-NH3 +),7.82～7.85(m,2H,1-H,2-H),7.58～7.60(m,1H,3-H),5.77(s,1H,1’-H),5.48(s,1H,7-H),5.26(s,1H,4’-OH),4.88(s,2H,14-CH2),4.54～4.64(m,2H,5’-H,3’-H),3.14～3.34(s,4H,9’-OH,OCH3),2.93～2.97(m,2H,10-CH2),2.79～2.83(m,1H,4’-H),2.48～2.50(m,1H,14-OH),2.07～2.18(m,3H,8-Hβ,8-Hα,2’-Hβ),1.79～2.04(m,1H,2’-Hα),1.03～1.21(m,3H,CH3)。
ESI-MS(m/z):544[M-HCl+H]+。

Claims (9)

1.一种制备盐酸表柔比星的方法，其特征在于，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种制备盐酸表柔比星的方法，其特征在于，以盐酸柔红霉素制备中间体Ⅰ的步骤为：在有机溶剂、氮气保护下，盐酸表柔比星与三氟乙酸酐反应，反应结束后用纯水洗涤，浓缩有机相得到中间体Ⅰ。
3.根据权利要求1所述的一种制备盐酸表柔比星的方法，其特征在于，由中间体Ⅰ制备中间体Ⅱ的步骤为：中间体Ⅰ与三乙基硅基三氟甲磺酸酯在吡啶中反应，加入甲醇和纯水，调pH7～8，室温下继续反应，反应结束后分液收集有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，收集并浓缩有机相得中间体Ⅱ。
4.根据权利要求1所述的一种制备盐酸表柔比星的方法，其特征在于，由中间体Ⅱ制备中间体Ⅲ的步骤为：将中间体Ⅱ溶于甲苯和吡啶中，加入氧化剂反应，反应结束后用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集并浓缩有机相得中间体Ⅲ。
5.根据权利要求4所述的一种制备盐酸表柔比星的方法，其特征在于，所述的氧化剂为四乙酸铅和质子酸组成的复合氧化剂。
6.根据权利要求5所述的一种制备盐酸表柔比星的方法，其特征在于，所述的质子酸为三氯化铝或四氯化钛。
7.根据权利要求1所述的一种制备盐酸表柔比星的方法，其特征在于，由中间体Ⅲ制备中间体Ⅳ的步骤为：将中间体Ⅲ，甲醇，二氯甲烷投入反应瓶中，氮气保护下，降温滴入硼氢化钠的乙醇溶液，反应结束后加入丙酮，盐酸调pH至4.0，分液收集有机相，纯水洗涤，浓缩有机相得中间体Ⅳ。
8.根据权利要求1所述的一种制备盐酸表柔比星的方法，其特征在于，由中间体Ⅳ制备中间体Ⅴ的步骤为：将中间体Ⅳ溶于氯仿中，加氟化钾和醋酸三乙胺，室温下反应，反应结束后分液并收集有机相，纯水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩至干、过硅胶柱得中间体Ⅴ。
9.根据权利要求1所述的一种制备盐酸表柔比星的方法，其特征在于，由中间体Ⅴ制备盐酸表柔比星的步骤为：将中间体Ⅴ悬浮于纯水中，降温至0～4℃，滴入氢氧化钠溶液保温反应，盐酸调pH至5.0，二氯甲烷洗涤，水相中加入二氯甲烷和甲醇，氢氧化钠调pH至8.2，分液并收集有机相，减压浓缩；加入正丙醇，混合均匀后加入0.1mol/L氯化氢乙醇溶液，继续浓缩，加入正己烷析晶，抽滤干燥得盐酸表柔比星。
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