CN107686495B - 一种磺达肝癸钠中间体的合成方法 - Google Patents

一种磺达肝癸钠中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，所述合成方法包括以式2所示的化合物和苯甲醛为反应原料，使所述缩醛保护反应和脱双乙酰基反应在有机溶剂中、在混合酸催化下一步制备得到式1所示的磺达肝癸钠中间体的步骤，其中，所述混合酸由浓硫酸与对甲苯磺酸按质量比1︰0.1～5组成，其中浓硫酸为质量分数为70～98％的硫酸水溶液；所述的有机溶剂包含占所述有机溶剂体积的5％～15％的甲苯；其中，控制起始反应体系中的水与所述有机溶剂的体积比为0.005～0.04︰1；本发明具有转化率高、反应速度快、操作简单，适于大规模生产的优点。

Description

一种磺达肝癸钠中间体的合成方法
技术领域
本发明属于糖化学领域，应用于精细化工、医药化工行业，具体涉及一种磺达肝癸钠中间体的合成方法。
背景技术
磺达肝癸钠是一种人工合成的肝素五糖类药物(英文名为fondaparinuxsodium)，是由法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂。化学结构式如下式a(用D、E、F、G、H分别代表从左至右的5个单糖)。
磺达肝癸钠全合成路线较长，反应步数由50步到超过70步不等。目前主要的构建策略为(D+EF)+GH和D+(EF+GH)两种，其中，如下结构(式b)是引入EF二糖片段的一个重要中间体。
而该重要中间体(式b)目前的合成策略中可以由下式c制备得到。
例如，现有技术中对中间体(式b、式c所示)的合成方法的相关报道中，发明专利US2016264609A1提及了一种合成方法：
然而在此合成路线中，由式I必须经过两步反应才能得到式III(即上述式c所示的中间体)，其不仅副产物多、转化率低，而且多个反应步骤意味着需要增加更多的反应设备，以及需要更多的操作时间，不利于工业化大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的磺达肝癸钠中间体的合成方法，其转化率高、反应速度快、操作简单，适于大规模生产。
为解决以上技术问题，本发明采用的一种技术方案如下：
一种式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，所述合成方法包括以式2所示的化合物和苯甲醛为反应原料，使所述缩醛保护反应和脱双乙酰基反应在有机溶剂中、在混合酸催化下一步制备得到式1所示的磺达肝癸钠中间体的步骤，
其中，所述混合酸由浓硫酸与对甲苯磺酸按质量比1︰0.1～5组成，其中浓硫酸为质量分数为70～98％的硫酸水溶液；
所述的有机溶剂包含占所述有机溶剂体积的5％～15％的甲苯；
其中，控制起始反应体系中的水与所述有机溶剂的体积比为0.005～0.04︰1。
根据本发明的一个优选方面，所述混合酸与所述式2所示的化合物的投料质量比为0.2～1︰1。更优选地，所述混合酸与所述式2所示的化合物的投料质量比为0.3～0.8︰1。
在本发明的一些具体实施方式中，所述的有机溶剂还包含占所述有机溶剂体积比为85％～95％的DMF。
根据上述方案的一些优选方面，所述的有机溶剂由体积比88％～92％的DMF与8％～12％的甲苯组成。
根据本发明的又一个优选方面，控制起始反应体系中的水与所述有机溶剂的体积比为0.01～0.02︰1。更优选地，控制起始反应体系中的水与所述有机溶剂的体积比为0.011～0.015︰1。
在本发明的一些具体实施方式中，所述合成方法的实施过程为：将式2所示的化合物、苯甲醛和水加入有机溶剂中，然后加入浓硫酸、对甲苯磺酸，反应，即可一步制得所述式1所示的磺达肝癸钠中间体。
在本发明中，控制起始反应体系中水的含量和加入一些甲苯有助于反应速率和转化率的提升。
在本发明的一些具体实施方式中，在制备所述式1所示的磺达肝癸钠中间体的步骤中，反应完成后，再加入碱性物质、水以及甲苯，搅拌，析出固体即为所述式1所示的磺达肝癸钠中间体。
在本发明的一些具体实施方式中，所述碱性物质为无机碱的水溶液。
根据本发明的一个优选方面，所述无机碱的水溶液为饱和碳酸氢钠水溶液，在制备所述式1所示的磺达肝癸钠中间体的步骤中，反应完成后，先加入饱和碳酸氢钠水溶液，再加入水和甲苯。
在本发明的一些优选实施方式中，所述的反应在-0.08～-0.1MPa的减压条件下进行。
进一步地，所述的反应在温度为35～55℃下进行。
在本发明的一些具体实施方式中，优选地，所述苯甲醛与所述式2所示的磺达肝癸钠中间体的投料质量比为0.2～0.8︰1。更优选地，所述苯甲醛与所述式2所示的磺达肝癸钠中间体的投料质量比为0.35～0.55︰1。
在本发明的一些具体实施方式中，所述有机溶剂与所述式2所示的磺达肝癸钠中间体的投料质量比为2～20︰1。
在本发明的一些具体实施方式中，优选地，所述合成方法还包括由D-葡萄糖合成式2所示的化合物的步骤；
其中所述步骤包括：
步骤(1)、由D-葡萄糖合成式6所示的化合物，
步骤(2)、由式6所示的化合物合成式5所示的化合物，
步骤(3)、由式5所示的化合物合成式4所示的化合物，
步骤(4)、由式4所示的化合物合成式3所示的化合物，
步骤(5)、由式3所示的化合物合成式2所示的化合物，
更优选地，所述步骤包括：
步骤(1)、使D-葡萄糖发生分子内的脱水缩合反应生成式6所示的化合物；
步骤(2)、使式6所示的化合物与乙酸琥珀酰亚胺酯在固定化南极假丝酵母脂肪酶催化下发生反应生成式5所示的化合物；
步骤(3)、使式5所示的化合物与甲苯磺酰氯在缚酸剂存在下反应生成式4所示的化合物；
步骤(4)、使式4所示的化合物在碱性条件下依次发生环合和脱乙酰保护反应生成式3所示的化合物；
步骤(5)、使式3所示的化合物与五乙酰基葡萄糖在三氟甲磺酸三甲基硅烷酯存在下反应生成式2所示的化合物。
根据上述方案的一个优选方面，在所述步骤(1)中，在缚酸剂存在下使D-葡萄糖与2-氯-1，3-二甲基咪唑盐酸盐在0～5℃反应生成所述式6所示的化合物。
进一步地，在所述步骤(1)中，具体实施过程为：将D-葡萄糖、三乙胺溶解在水中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑盐酸盐，在0～5℃反应，将反应液浓缩，然后加入乙腈，过滤，将所得滤液浓缩，即得所述的式6所示的化合物。
根据上述方案的一个优选方面，在所述步骤(2)中，使所述反应在30±1℃下进行。
进一步地，在所述步骤(2)中，具体实施过程为：将式6所示的化合物溶于有机溶剂中，加入固定化南极假丝酵母脂肪酶、乙酸琥珀酰亚胺酯，在30±1℃反应，过滤，浓缩，将浓缩液溶解于二氯甲烷中，用盐酸洗，再水洗，然后合并有机相，浓缩，加入甲苯，结晶，过滤，即得所述的式5所示的化合物。
在所述步骤(2)中，采用市售化固定化南极假丝酵母脂肪酶，并用乙酸琥珀酰亚胺酯作为酰化试剂，使得生产原料便宜易得，降低了生产成本，且相比现有技术提高了收率。
根据上述方案的一个优选方面，在所述步骤(3)中，将式5所示的化合物溶于有机溶剂中，加入吡啶，加入对甲苯磺酰氯，在20～25℃下反应，即可得所述式4所示的化合物。
进一步地，在所述步骤(3)中，具体实施过程为：将式5所示的化合物溶于有机溶剂中，加入吡啶，加入对甲苯磺酰氯，在20～25℃下反应，加入盐酸，分层，将有机相浓缩，然后将浓缩液溶于乙醇，加入石油醚，结晶，过滤，即得所述式4所示的化合物。
根据上述方案的一个优选方面，在所述步骤(4)中，先使所述式4所示的化合物在甲醇钠的存在下、在20～25℃下发生环合反应，然后加水至反应体系中水的体积分数为3.5～5.5％，再在40～45℃下发生脱乙酰保护反应，即得所述的式3所示的化合物。
进一步地，在所述步骤(4)中，具体实施过程为：将式4所示的化合物溶于有机溶剂中，加入甲醇钠，在20～25℃下发生环合反应，然后加水至反应体系中水的体积分数为3.5～5.5％，再在40～45℃下发生脱乙酰保护反应，然后加入盐酸，调节pH值7～8，浓缩，在所得浓缩液中加入乙酸乙酯，结晶，过滤，即得所述的式3所示的化合物。
在所述步骤(4)中，通过控制体系中的水含量，将环合、脱乙酰保护分阶段一步完成，减少了后处理步骤，降低能耗和损失，且提升了收率。
根据上述方案的一个优选方面，在所述步骤(5)中，使所述式3所示的化合物与五乙酰基葡萄糖在4A分子筛和三氟甲磺酸三甲基硅烷酯的存在下、在0～5℃下反应，即得所述的式2所示的化合物。
进一步地，在所述步骤(5)中，具体实施过程为：将式3所示的化合物、五乙酰基葡萄糖、4A分子筛加入有机溶剂中，加入三氟甲磺酸三甲基硅烷酯，在0～5℃下反应，加入三乙胺，然后过滤，将所得滤液水洗，再将有机相浓缩、洗脱，即得所述的式2所示的化合物。
由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明在特定混合酸催化下、甲苯的存在下以及控制起始反应体系中的水含量下将脱乙酰保护和上缩醛保护一步进行进而制得所述式1所示的磺达肝癸钠中间体，一方面，使得在制备过程中提高了产物的选择性，反应速率也得到了显著地提升，另一方面，避免了分步反应副产物的增多、反应时间的增加、设备成本的提升，与现有技术中的制备方法相比，本发明不仅减少了合成步骤，降低了时间成本、设备投入，简化了操作，而且最终收率得到了明显的改善，进而使得本发明的合成方法可以满足工业化大生产的要求。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在下述实施例中，如无特别说明，所有原料均来自于商购。
式1所示的磺达肝癸钠中间体：式2所示的化合物：式3所示的化合物：式4所示的化合物；式5所示的化合物：式6所示的化合物：D-葡萄糖：
实施例1由D-葡萄糖合成式2所示的化合物
式6所示的化合物的制备
往反应瓶里加入D-葡萄糖45g、水1800ml、三乙胺303.6g，开搅拌，冷却至0-5℃，分批加入2-氯-1，3-二甲基咪唑盐酸盐170.1g，加完后控0-5℃下保温反应30min，反应液减压浓缩至干，加入400ml乙腈，搅拌1h，过滤，滤饼用100ml乙腈洗涤，滤液合并，减压浓缩得式6所示的化合物，可直接用于下一步投料；
式5所示的化合物的制备
将式6所示的化合物溶于1500ml吡啶中，加入Novozym435(固定化南极假丝酵母脂肪酶)20g，乙酸琥珀酰亚胺酯47.2g，置于摇床中控30±1℃反应48h，过滤，滤液减压浓缩至干，再加500ml二氯甲烷溶解，500ml 1N稀盐酸洗，500ml水洗，然后合并有机相，将有机相浓缩至干，加甲苯200ml，搅拌2h，析出固体，过滤，烘干，得式5所示的化合物34.4g；
式4所示的化合物的制备
将式5所示的化合物34.4g溶于2000ml二氯甲烷中，加入吡啶39.9g，控20-25℃，滴加对甲苯磺酰氯32.1g的二氯甲烷100ml溶液。滴加完后，保温搅拌反应48小时，控20-25℃滴加1N稀盐酸500ml，分层，将有机相减压浓缩，然后将浓缩液溶于乙醇100ml，缓慢滴加石油醚500ml，搅拌1h，析出固体，过滤，滤饼烘干得式4所示的化合物55.8g；
式3所示的化合物的制备
将式4所示的化合物溶于400ml四氢呋喃中，加入甲醇钠33.6g，在20-25℃下搅拌反应2h，加水20ml，升温至40-45℃继续搅拌反应2h，然后滴加1N盐酸，调pH至7，减压浓缩至干，在所得浓缩液中加乙酸乙酯100ml，搅拌2h，固体析出，过滤，烘干得式3所示的化合物21.3g；
由D-葡萄糖合成式3所示的化合物的合成过程中，最终所述的式3所示的化合物的收率为59.2％，纯度为98.1％。
式2所示的化合物的制备
将式3所示的化合物21.3g、五乙酰基葡萄糖57.6g，4A分子筛20g加入到二氯甲烷500ml中，冷至0-5℃，滴加三氟甲磺酸三甲基硅烷酯32.8g，滴加完后保温反应16h，加三乙胺29.9g淬灭反应，过滤，滤液250ml水洗，将有机相减压浓缩至干得粗品，然后快速柱层析纯化(用石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱)得式2所示的化合物56.9g。
由D-葡萄糖合成式2所示的化合物的合成过程中，最终所述的式2所示的化合物的收率为48.0％，纯度为97.5％。
实施例2式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备
将式2所示的化合物56.9g、水3ml、甲苯30ml、苯甲醛25.5g溶于300ml二甲基甲酰胺中，加入浓硫酸(硫酸的质量分数为98％的)10g、一水对甲苯磺酸11.04g(其中对甲苯磺酸的量为10g)，在-0.096MPa的减压条件下，控40-45℃搅拌反应6h，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8，加600ml水和300ml甲苯稀释，搅拌1h，固体析出，过滤，滤饼烘干，即得所述式1所示的磺达肝癸钠中间体45.0g，收率为95.2％，纯度为98.2％。
实施例3式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备
将式2所示的化合物56.9g、水3ml、甲苯30ml、苯甲醛15.3g溶于300ml二甲基甲酰胺中，加入浓硫酸(硫酸的质量分数为98％)10g、一水对甲苯磺酸11.04g(其中对甲苯磺酸的量为10g)，在-0.096MPa的减压条件下，控40-45℃搅拌反应6h，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8，加600ml水和300ml甲苯稀释，搅拌1h，固体析出，过滤，滤饼烘干，即得所述式1所示的磺达肝癸钠中间体16.5g，收率为77.2％，纯度为98.1％。
实施例4式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备
将式2所示的化合物56.9g、水3ml、甲苯30ml、苯甲醛25.5g溶于300ml二甲基甲酰胺中，加入浓硫酸(硫酸的质量分数为98％)10g、一水对甲苯磺酸5.52g(其中对甲苯磺酸的量为5.0g)，在-0.096MPa的减压条件下，控40-45℃搅拌反应6h，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8，加600ml水和300ml甲苯稀释，搅拌1h，固体析出，过滤，滤饼烘干，即得所述式1所示的磺达肝癸钠中间体17.8g，收率为83.1％，纯度为98.0％。
对比例1
其基本同实施例2，区别仅在于将混合酸(浓硫酸和对甲苯磺酸)替换为单一的对甲苯磺酸，未得到产物。
对比例2
其基本同实施例2，区别仅在于将混合酸(浓硫酸和对甲苯磺酸)替换为单一的硫酸，产物收率28.3％，纯度为96.1％。
对比例3
其基本同实施例2，区别仅在于混合酸的添加量不在本发明的投料比例范围内，具体为浓硫酸10g，对甲苯磺酸60g，产物收率54.1％，纯度为96.3％。
对比例4
其基本同实施例2，区别仅在于在式2所示的化合物与苯甲醛的反应过程中不加水和甲苯，产物收率49.3％，纯度为95.7％。
对比例5
其基本同实施例2，区别仅在于起始反应时加入的水的体积为30ml，产物收率为21.8％，纯度为95.4％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，所述合成方法包括以式2所示的化合物和苯甲醛为反应原料，依次发生缩醛保护反应和脱双乙酰基反应制备得到式1所示的磺达肝癸钠中间体的步骤，其特征在于，使所述缩醛保护反应和脱双乙酰基反应在有机溶剂中、在混合酸催化下一步进行，
其中，所述混合酸由浓硫酸与对甲苯磺酸按质量比1︰0.1～5组成，其中浓硫酸是质量分数为70～98％的硫酸水溶液；
所述的有机溶剂包含占所述有机溶剂体积的5％～15％的甲苯；
其中，控制起始反应体系中的水与所述有机溶剂的体积比为0.005～0.04︰1。
2.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，其特征在于，所述混合酸与所述式2所示的化合物的投料质量比为0.2～1︰1。
3.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂还包含占所述有机溶剂体积比为85％～95％的DMF。
4.根据权利要求3所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂由体积比88％～92％的DMF与8％～12％的甲苯组成。
5.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，其特征在于，控制起始反应体系中的水与所述有机溶剂的体积比为0.01～0.02︰1。
6.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，其特征在于，所述合成方法的实施过程为：将式2所示的化合物、苯甲醛和水加入有机溶剂中，然后加入浓硫酸、对甲苯磺酸，反应，即可一步制得所述式1所示的磺达肝癸钠中间体。
7.根据权利要求6所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，其特征在于，在制备所述式1所示的磺达肝癸钠中间体的步骤中，反应完成后，再加入碱性物质、水以及甲苯，搅拌，析出固体即为所述式1所示的磺达肝癸钠中间体。
8.根据权利要求7所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，其特征在于，所述碱性物质为无机碱的水溶液。
9.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的反应在-0.08～-0.1MPa的减压条件下和温度35～55℃下进行。
10.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的合成方法，其特征在于，所述苯甲醛与所述式2所示的磺达肝癸钠中间体的投料质量比为0.2～0.8︰1，所述有机溶剂与所述式2所示的磺达肝癸钠中间体的投料质量比为2～20︰1。
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