CN106045842B

CN106045842B - 一种制备洛索洛芬活性代谢物的方法

Info

Publication number: CN106045842B
Application number: CN201610435178.8A
Authority: CN
Inventors: 吕田; 王雪萌; 闵涛; 郭彦飞; 刘婷婷
Original assignee: Nanjing Hairong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing financial Polytron Technologies Inc
Priority date: 2016-06-16
Filing date: 2016-06-16
Publication date: 2018-03-27
Anticipated expiration: 2036-06-16
Also published as: CN106045842A

Abstract

本发明公开了一种洛索洛芬的反式羟基活性代谢物的合成方法。本发明以2‑[对(溴甲基)苯基]丙酸为原料经拆分、甲酯化得到中间体式3化合物；以L‑苯丙氨醇为起始制备手性助剂式7化合物；将环戊酮和手性助剂式7化合物先形成席夫碱式9，再与中间体式3缩合成中间体式11；中间体式11化合物经酸性水解，立体选择性还原环戊酮羰基，获得反式羟基活性代谢物式TM化合物。本合成路线的原料易得，操作简便，环境友好，避免使用柱层析的分离手段，完全满足工业化大生产的技术要求。

Description

一种制备洛索洛芬活性代谢物的方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种洛索洛芬的反式羟基活性代谢物的合成方法。

背景技术

洛索洛芬是一种前体型的苯丙酸类非甾体消炎药，经口服给药，对胃肠道刺激性较小。体内吸收后经肝脏生物转化为反式羟基体活性代谢产物。通过竞争性结合环加氧酶，抑制前列腺素和不饱和脂肪酸的合成而产生药效。1986年日本三共株式会社以“乐松”（Loxonin）的商品名在日本上市洛索洛片剂和颗粒剂，并于1995年进入中国市场。洛索洛芬具有优良的解热镇痛及消炎作用，其镇痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生要强10-20倍，而且还具有作用效果迅速且显著、毒副作用小、临床应用范围广等优点，可广泛应用与类风湿关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎等疾病等疾病的临床治疗。

洛索洛芬是一种肝脏代谢型的前药，在体内可生物转化具有3个手性中心的羟基代谢物，理论上生成8个立体异构体，其中发挥主要生物活性的的是反式羟基活性代谢物，如下是式TM化合物所示，

。

近年来，已有研究人员尝试以该活性代谢物为先导化合物进行药物设计和开发。该先导物的合成也已有文献报道。

Naruto和Terada等在Chem. Pharm. Bull, 1983, 31(12):4319-4323公开了上述洛索洛芬的活性代谢物及其制备方法。他们将洛索洛芬结构物在氰基硼氢化钠-甲醇体系中立体选择性还原反应，再通过中压色谱柱和重结晶得到终产品。该方法对色谱柱分离纯化的要求苛刻，无法满足工业化大生产。

Hyodo等人在ORGANIC LETTERS，2009（11）：1103-1106中报道了一种使用烯丙基取代的两步反应制备洛索洛芬活性物的方法。

该文献通过制备活性的有机铜中间体，形成洛索洛芬羟基物的骨架结构，但条件苛刻，收率偏低，试剂不易获得，并且在伯醇氧化成羧基的过程中反应时间长达92h，不大适合大生产对能耗的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种与现有技术不同的洛索洛芬反式羟基活性代谢物（式TM）的合成方法，包含如下步骤：

（a）将2-[对(溴甲基)苯基]丙酸通过拆分、甲酯化，得到式3化合物，

；

（b）将L-苯丙氨醇的氨基接BOC保护基，羟基上甲基化、脱除BOC保护基，得到手性助剂式7化合物，

；

（c）将环戊酮与手性助剂式7化合物制得席夫碱式9化合物，再与式3化合物缩合，得到式10化合物，

；

（d）将式10化合物水解，所得式11化合物在还原试剂和手性试剂的作用下立体选择性地还原成式TM化合物，

。

进一步地，式3化合物的制备方法具体包含如下步骤：

（1）在式1化合物的乙酸乙酯溶液中，缓慢滴加S-甲基苄胺的乙酸乙酯溶液，析出固体采用甲苯/甲醇混合溶剂重结晶，重结晶产物置于纯化水中，加10%磷酸调节至pH2-3，加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机相后得到式2化合物；

（2）将式2化合物溶于甲醇，在温度0-5℃下滴加浓硫酸，滴毕升至室温反应完全，加入甲苯和水萃取分液，浓缩有机相得到式3化合物。

进一步地，式7化合物的制备方法具体包含如下步骤：

（a）将L-苯丙氨醇和三乙胺溶于二氧六环和水的混合液中，在温度0-5℃下滴加二碳酸二叔丁酯的二氧六环溶液，滴毕升至室温反应完全，加入二氯甲烷和水萃取分液，有机相浓缩后得到式5化合物；

（b）将式5化合物溶于四氢呋喃，在温度-10至-5℃下加入钠氢固体粉末，保温搅拌1h，加入碘甲烷，加毕升至室温搅拌2h，反应完全后加入二氯甲烷和水萃取分液，有机相浓缩后得到式6化合物；

（c）向式6化合物的四氢呋喃溶液中加入浓盐酸，室温搅拌至反应完全，加入二氯甲烷和水萃取分液，浓缩有机相得到式7化合物。

进一步地，式10化合物的制备方法具体包含如下步骤：

（I）将环戊酮和手性助剂式7化合物加入环己烷和甲苯混合溶剂中，加热回流3h，不断除去产生的水分，TLC监控反应完全，过滤，浓缩滤液得到式9化合物；

（II）氮气保护下，将席夫碱式9化合物的无水四氢呋喃溶液降温至-78至-70℃，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，保温反应2-3h，加入式3化合物的四氢呋喃溶液，保温反应1-2h，升至室温搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯和水萃取分液，浓缩有机相后的产物投入甲苯和缓冲溶液的混合液中搅拌1h，取有机相洗涤干燥，浓缩得到式10化合物，其中，上述“缓冲溶液”是按照1.5g 醋酸钾：3.4ml 冰醋酸：16ml水的比例配制的，甲苯：缓冲溶液的体积比为1:2-4，所述“取有机相洗涤干燥”是依次使用1M 稀盐酸、5%碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。

进一步地，式TM化合物的制备方法具体包含如下步骤：

（S1) 将式10化合物投入浓盐酸和丙酮的混合液中，60-70℃搅拌反应，反应完全后加入二氯甲烷和水萃取分液，有机层浓缩后得到式11化合物；

（S2) 将式11化合物溶于无水四氢呋喃中，降温到-15±2℃，缓慢滴加还原试剂和手性试剂溶于四氢呋喃中的溶液，滴毕，保温反应1h，升至温度0-5℃反应1h，再升至室温搅拌至反应完全，0-5℃下加入适量甲醇淬灭搅拌1h，加入二氯甲烷和纯水，搅拌下用1M稀盐酸调节pH约2-3，静置分层，有机相洗涤干燥，浓缩得到终产物式TM化合物。

优选地，步骤1中“甲苯/甲醇混合溶剂重结晶”的步骤如下：将式1化合物的S-甲基苄胺盐粗品悬浮于甲苯中，其中甲苯体积：粗品重量的比例为10-15mL/g，升温至65-75℃，缓慢加入甲醇，其中甲醇体积：粗品重量的比例为0.4-0.5mL/g，搅拌至完全溶解后，缓慢降至5-10℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼烘干即可。

优选地，步骤d中式11化合物立体选择性地还原成式TM化合物的反应所使用的还原试剂是三仲丁基硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，硼氢化锂，二异丁基氢化铝，二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠中的一种；手性试剂是R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，D-脯氨醇，D-脯氨酸，D-脯氨酰胺，4-羟基-D-脯氨酸，D-脯氨酸甲酯盐酸盐，1-苄基-D-脯氨酸乙酯，D-哌啶酸，N-乙酰-D-脯氨酸，(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇中的一种或几种；并且，还原试剂：式11化合物的摩尔比为1.1-1.2：1，手性试剂：还原试剂的摩尔比为0.5-1.5：1。

上述还原试剂可以选用固体状态的试剂，也可以选用市售的溶液状态的试剂。

进一步优选地，还原试剂是三仲丁基硼氢化锂，二异丁基氢化铝，二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠中的一种，手性试剂是R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，4-羟基-D-脯氨酸，1-苄基-D-脯氨酸乙酯，D-哌啶酸，N-乙酰-D-脯氨酸，(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇中的一种。

更进一步优选地，还原试剂和手性试剂的组合选自下列组合物中的一种：

。

优选地，步骤S2中，终产物式TM化合物采用甲基叔丁基醚和正己烷的混合溶剂进行重结晶，其中，甲基叔丁基醚：正己烷的体积比为2-3：1，混合溶剂体积：式TM化合物重量的比例为8-12mL/g，析晶条件为温度-5-0℃下静置析晶4-6h。

本发明技术方案取得了如下有益的技术效果和进步：

1）本发明深入研究如何将环戊酮羰基手性还原成目标构型的醇羟基。我们针对特定的洛索洛芬化学结构，选择合适的还原试剂和手性试剂的组合物，并择优选择最佳的摩尔比投料，将终产物手性纯度控制在理想范围内，获得了令人惊喜的对映体过量百分数即ee%值。值得注意的是，我们尝试在最后一步羰基还原成羟基的反应中，在溶剂、温度等反应条件一致的情况下，变换还原试剂和手性试剂的组合，重点考察产物收率和手性纯度ee%值两个指标，获得了制备高手性纯度的式TM化合物的方法。

2）本合成方路线的原料易得，操作简便，环境友好，避免了使用柱层析的纯化步骤，可满足今后工业化大生产的要求。

3）本发明方法避免使用了容易挥发毒性气体的硼烷四氢呋喃溶液，或者恶臭的硼烷二甲硫醚溶液等还原试剂，试剂易得，操作简便，安全性高，可操作性强。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。

实施例1 式2化合物的合成

将式1化合物1000g投入7000mL乙酸乙酯中搅拌溶解，室温下缓慢滴加S-甲基苄胺240g，滴加过程中不断出现固体，滴毕继续搅拌1h，抽滤得粗品约650g；将该粗品投入6500mL甲苯中，升温至60-65℃，搅拌下缓慢加入甲醇约260-325mL，搅拌至完全溶解后，缓慢降至5-10℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼烘干得固体570g，将该固体再用上述比例的甲苯甲醇体系重结晶一次，所得固体固体投入2000mL纯化水中搅拌均匀，加10%稀磷酸调节pH2-3，用乙酸乙酯1500mL萃取，浓缩有机相式2化合物约300g。

实施例2 式3化合物的合成

将式2化合物约300g固体溶于4500mL甲醇中，在0-5℃下滴加浓硫酸150g，滴毕，室温反应完全，加入乙酸乙酯200mL、纯水200mL搅拌，静置分层，有机层洗涤干燥，浓缩得到黄色油状物式3化合物约290g。

实施例3 式5化合物的合成

将L-苯丙氨醇135g和三乙胺400g投入二氧六环600ml、纯水400ml的混合液中，在0-5℃下滴加二碳酸二叔丁酯200g在二氧六环100mL中的溶液，滴毕，室温反应完全，加入二氯甲烷400mL、纯水200mL搅拌，静置分层，有机相用柠檬酸水、饱和碳酸氢钠溶液、纯水、饱和食盐水洗涤干燥，浓缩得到式5化合物约205g。

实施例4 式6化合物的合成

将式5化合物205g溶解于四氢呋喃1200mL中，在0-5℃下加入钠氢的固体28g搅拌1h，升至室温搅拌2h，滴加碘甲烷液体100g，滴毕，室温搅拌至反应完全，加入二氯甲烷1200mL、纯水1000mL搅拌，静置分层，有机相水洗、饱和食盐水洗，浓缩干燥，得到式6化合物约175g。

实施例5 式7化合物的合成

将式6化合物175g溶于四氢呋喃1000mL中，滴加浓盐酸250mL，室温反应完毕，加入二氯甲烷1000mL、纯水1000mL搅拌，静置分层，有机相洗涤干燥，浓缩得到式7化合物约97g。

实施例6 式9化合物的合成

将环戊酮51g和手性助剂式7化合物约97g投入环己烷2400mL和甲苯1600mL的混合液中，加热回流3h，不断除去产生的水分，反应完全，过滤，滤液浓缩至干得到式9化合物约120g。

实施例7 式11化合物的合成

氮气保护下，将席夫碱式9化合物约120g溶于无水四氢呋喃900mL中，降温至-78至-70℃，缓慢加入2mol/L的二异丙基氨基锂的四氢呋喃360mL，保温反应2-3h，同温下加入式3化合物约140g的四氢呋喃溶液400mL，保温反应1-2h，TLC监控反应完全，加入乙酸乙酯2000mL和纯水2000mL搅拌，静置分层，有机相的浓缩产物再在甲苯500mL和缓冲溶液1000mL的混合液中搅拌1h，该缓冲液是按照1.5g 醋酸钾：3.4ml 冰醋酸：16ml水的比例配置的，静置分层，有机相用1M盐酸、5%碳酸氢钠溶液、纯水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到式10化合物约100g。

实施例8 式11化合物的合成

将式10化合物100g投入丙酮600mL、浓盐酸150mL的混合液中，60-70℃搅拌反应至完全，加入二氯甲烷1000mL和纯水1000mL搅拌，静置分液，有机相浓缩，得到式11化合物约90g。

实施例9 式TM化合物的合成（组合物A）

将式11化合物（90g，0.36mol）溶于无水四氢呋喃300mL中，降温到-15±2℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂（74g，0.39mol，1.1当量）和R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷（54g，0.195mol）溶于四氢呋喃中的溶液500mL，滴毕，保温反应1h，升至温度0-5℃反应1h，再升至室温搅拌至反应完全，0-5℃下加入适量甲醇淬灭搅拌1h，加入二氯甲烷1000mL和纯水1000mL，搅拌下用1M稀盐酸调节pH约2-3，静置分层，有机相依次用纯水和饱和食盐水洗涤，浓缩得到固体约74.7g，收率83%。

实施例10 式TM化合物的合成（组合物B）

将式11化合物（90g，0.36mol）溶于无水四氢呋喃300mL中，降温到-15±2℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂（82g，0.432mol，1.2当量）和(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇（54.7g，0.216mol）溶于四氢呋喃中的溶液500mL，滴毕，保温反应1h，升至温度0-5℃反应1h，再升至室温搅拌至反应完全，0-5℃下加入适量甲醇淬灭搅拌1h，加入二氯甲烷1000mL和纯水1000mL，搅拌下用1M稀盐酸调节pH约2-3，静置分层，有机相依次用纯水和饱和食盐水洗涤，浓缩得到固体约81g，收率90%。

实施例11 式TM化合物的合成（组合物C）

将式11化合物（90g，0.36mol）溶于无水四氢呋喃300mL中，降温到-15±2℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝（56.3g，0.396mol，1.1当量）和4-羟基-D-脯氨酸（78g，0.594mol）溶于四氢呋喃中的溶液500mL，滴毕，保温反应1h，升至温度0-5℃反应1h，再升至室温搅拌至反应完全，0-5℃下加入适量甲醇淬灭搅拌1h，加入二氯甲烷1000mL和纯水1000mL，搅拌下用1M稀盐酸调节pH约2-3，静置分层，有机相依次用纯水和饱和食盐水洗涤，浓缩得到固体约78.3g，收率87%。

实施例12 式TM化合物的合成（组合物D）

将式11化合物（90g，0.36mol）溶于无水四氢呋喃300mL中，降温到-15±2℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝（61.4g，0.432mol，1.2当量）和1-苄基-D-脯氨酸乙酯（120g，0.518mol）溶于四氢呋喃中的溶液500mL，滴毕，保温反应1h，升至温度0-5℃反应1h，再升至室温搅拌至反应完全，0-5℃下加入适量甲醇淬灭搅拌1h，加入二氯甲烷1000mL和纯水1000mL，搅拌下用1M稀盐酸调节pH约2-3，静置分层，有机相依次用纯水和饱和食盐水洗涤，浓缩得到固体约81g，收率90%。

实施例13 式TM化合物的合成（组合物E）

将式11化合物（90g，0.36mol）溶于无水四氢呋喃300mL中，降温到-15±2℃，缓慢滴加二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠（80g，0.396mol，1.1当量）和D-哌啶酸（71.5g，0.554mol）溶于四氢呋喃中的溶液500mL，滴毕，保温反应1h，升至温度0-5℃反应1h，再升至室温搅拌至反应完全，0-5℃下加入适量甲醇淬灭搅拌1h，加入二氯甲烷1000mL和纯水1000mL，搅拌下用1M稀盐酸调节pH约2-3，静置分层，有机相依次用纯水和饱和食盐水洗涤，浓缩得到固体约76.5g，收率85%。

实施例14 式TM化合物的合成（组合物F）

将式11化合物（90g，0.36mol）溶于无水四氢呋喃300mL中，降温到-15±2℃，缓慢滴加二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠（87g，0.432mol，1.2当量）和N-乙酰-D-脯氨酸（71.5g，0.554mol）溶于四氢呋喃中的溶液500mL，滴毕，保温反应1h，升至温度0-5℃反应1h，再升至室温搅拌至反应完全，0-5℃下加入适量甲醇淬灭搅拌1h，加入二氯甲烷1000mL和纯水1000mL，搅拌下用1M稀盐酸调节pH约2-3，静置分层，有机相依次用纯水和饱和食盐水洗涤，浓缩得到固体约81.5g，收率91%。

实施例15 式TM化合物的合成（对比实施例）

将式11化合物（90g，0.36mol）溶于无水四氢呋喃300mL中，降温到-15±2℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化钾（96g，0.432mol，1.2当量）溶于四氢呋喃中的溶液500mL，滴毕，保温反应1h，升至温度0-5℃反应1h，再升至室温搅拌至反应完全，0-5℃下加入适量甲醇淬灭搅拌1h，加入二氯甲烷1000mL和纯水1000mL，搅拌下用1M稀盐酸调节pH约2-3，静置分层，有机相依次用纯水和饱和食盐水洗涤，浓缩得到固体约70.2g，收率78%，经检测所得固体全部为顺式产物，而不是目标所需的反式产物。

运用硼氢化钠和氰基硼氢化钠还原的步骤同上。

实施例16 式TM化合物的重结晶

将式TM化合物80g投入甲基叔丁基醚640mL和正己烷320mL的混合溶剂中，搅拌下加热回流，溶解澄清，降温至-5-0℃，静置析晶4-6h，抽滤，烘干，得到式TM化合物的精制品68g，收率85%。

实施例17 环戊酮羰基立体选择性还原的试验研究

在最后一步环戊酮羰基手性还原成羟基的反应中，选择不同的还原试剂，以及是否加入手性试剂或者手性试剂的种类，将显著影响反应结果的手性纯度和产物收率。

我们选择常见的还原试剂如硼氢化钠，三仲丁基硼氢化钾，氰基硼氢化钠，与本发明涉及的还原体系进行对比试验。试验步骤方面，保持底物式11化合物的重量不变，仅变换还原反应的所用试剂，其他操作步骤完全与实施例至相同。所得结果如下列表所示。

。

实施例18 终产物的结构确证

核磁氢谱的数据详见附图1。

二维核磁谱数据详见附图2。

核磁碳谱¹³C-NMR：178.7，140.5，137.6，129.3（CH），127.8（CH），78.8（CH），49.4（CH），45.1（CH），39.5（CH₂），34.7（CH₂），29.64（CH₂），21.6（CH₂），18.7（CH₃）。

质谱ESI-MS，m/z=271.1，[M+Na]⁺。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种式TM化合物的制备方法，

其特征在于，包含如下步骤：

(a)将2-[对(溴甲基)苯基]丙酸通过拆分、甲酯化，得到式3化合物，

(b)将L-苯丙氨醇的氨基接BOC保护基，羟基上甲基化、脱除BOC保护基，得到手性助剂式7化合物，

(c)将环戊酮与手性助剂式7化合物制得席夫碱式9化合物，再与式3化合物缩合，得到式10化合物，

(d)将式10化合物水解，所得式11化合物在还原试剂和手性试剂的作用下立体选择性地还原成式TM化合物，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式3化合物的制备方法具体包含如下步骤：

(1)在式1化合物的乙酸乙酯溶液中，缓慢滴加S-甲基苄胺的乙酸乙酯溶液，析出固体采用甲苯/甲醇混合溶剂重结晶，重结晶产物置于纯化水中，加10％磷酸调节至pH2-3，加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机相后得到式2化合物；

(2)将式2化合物溶于甲醇，在温度0-5℃下滴加浓硫酸，滴毕升至室温反应完全，加入甲苯和水萃取分液，浓缩有机相得到式3化合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式7化合物的制备方法具体包含如下步骤：

(a)将L-苯丙氨醇和三乙胺溶于二氧六环和水的混合液中，在温度0-5℃下滴加二碳酸二叔丁酯的二氧六环溶液，滴毕升至室温反应完全，加入二氯甲烷和水萃取分液，有机相浓缩后得到式5化合物；

(b)将式5化合物溶于四氢呋喃，在温度-10至-5℃下加入钠氢固体粉末，保温搅拌1h，加入碘甲烷，加毕升至室温搅拌2h，反应完全后加入二氯甲烷和水萃取分液，有机相浓缩后得到式6化合物；

(c)向式6化合物的四氢呋喃溶液中加入浓盐酸，室温搅拌至反应完全，加入二氯甲烷和水萃取分液，浓缩有机相得到式7化合物。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式10化合物的制备方法具体包含如下步骤：

(I)将环戊酮和手性助剂式7化合物加入环己烷和甲苯混合溶剂中，加热回流3h，不断除去产生的水分，TLC监控反应完全，过滤，浓缩滤液得到式9化合物；

(II)氮气保护下，将席夫碱式9化合物的无水四氢呋喃溶液降温至-78至-70℃，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，保温反应2-3h，加入式3化合物的四氢呋喃溶液，保温反应1-2h，升至室温搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯和水萃取分液，浓缩有机相后的产物投入甲苯和缓冲溶液的混合液中搅拌1h，取有机相洗涤干燥，浓缩得到式10化合物，其中，上述“缓冲溶液”是按照1.5g醋酸钾：3.4ml冰醋酸：16ml水的比例配制的，甲苯：缓冲溶液的体积比为1:2-4，所述“取有机相洗涤干燥”是依次使用1M稀盐酸、5％碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，终产物式TM化合物的制备方法具体包含如下步骤：

(S1)将式10化合物投入浓盐酸和丙酮的混合液中，60-70℃搅拌反应，反应完全后加入二氯甲烷和水萃取分液，有机层浓缩后得到式11化合物；

(S2)将式11化合物溶于无水四氢呋喃中，降温到-15±2℃，缓慢滴加还原试剂和手性试剂溶于四氢呋喃中的溶液，滴毕，保温反应1h，升至温度0-5℃反应1h，再升至室温搅拌至反应完全，0-5℃下加入适量甲醇淬灭搅拌1h，加入二氯甲烷和纯水，搅拌下用1M稀盐酸调节pH约2-3，静置分层，有机相洗涤干燥，浓缩得到终产物式TM。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中“甲苯/甲醇混合溶剂重结晶”的步骤如下：将式1化合物的S-甲基苄胺盐粗品悬浮于甲苯中，其中甲苯体积：粗品重量的比例为10-15mL/g，升温至65-75℃，缓慢加入甲醇，其中甲醇体积：粗品重量的比例为0.4-0.5mL/g，搅拌至完全溶解后，缓慢降至5-10℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼烘干即可。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d中式11化合物立体选择性地还原成式TM化合物的反应所使用的还原试剂是三仲丁基硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，硼氢化锂，二异丁基氢化铝，二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠中的一种；手性试剂是R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，D-脯氨醇，D-脯氨酸，D-脯氨酰胺，4-羟基-D-脯氨酸，D-脯氨酸甲酯盐酸盐，1-苄基-D-脯氨酸乙酯，D-哌啶酸，N-乙酰-D-脯氨酸，(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇中的一种或几种；并且，还原试剂：式11化合物的摩尔比为1.1-1.2：1，手性试剂：还原试剂的摩尔比为0.5-1.5：1。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还原试剂是三仲丁基硼氢化锂，二异丁基氢化铝，二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠中的一种，手性试剂是R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，4-羟基-D-脯氨酸，1-苄基-D-脯氨酸乙酯，D-哌啶酸，N-乙酰-D-脯氨酸，(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇中的一种。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还原试剂和手性试剂的组合选自下列组合物中的一种：

。

10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，终产物式TM化合物采用甲基叔丁基醚和正己烷的混合溶剂进行重结晶，其中，甲基叔丁基醚：正己烷的体积比为2-3：1，混合溶剂体积：式TM化合物重量的比例为8-12mL/g，析晶条件为温度-5-0℃下静置析晶4-6h。