CN102115486A - 一种3-β-花生酰胺基-7α,12α,5β-胆烷-24-羧酸的制备方法 - Google Patents

一种3-β-花生酰胺基-7α,12α,5β-胆烷-24-羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法。该方法通过两步的反应路线来制备，避免了保护基的运用，减少了反应步骤，降低了不必要的原料消耗，提高了生产效率，减少了环境污染，具有收率高，成本低的优点。

Description

一种3-β-花生酰胺基-7α,12α,5β-胆烷-24-羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种胆酸衍生物的制备方法，更具体而言，涉及一种3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法。
背景技术
3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸(Aramchol)是一种新型的用于治疗胆结石症的化合物，可以延缓胆固醇的结晶速度，并且可以促进溶解已经形成的胆固醇结晶(Gut，2001，48，75-79；Lipids，2001，36，1135-1140；Hepatology，35，597-600；WO 1999052932；WO 2009060452)。除了可以治疗胆结石以外，该化合物还可以用于治疗由于饮食习惯不良导致的脂肪肝、减少动脉硬化的可能性以及增加中性硬脂醇的分泌(Hepatology，38，436-442；Pathobiology 2002，70，215-218；Biochem.Soc.Trans.，2004，32，131-133)。其结构式如下：
Figure G2009102476755D00011
目前，3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的合成主要采用以下方法：
使用天然产物胆酸(cholic acid)为原料，经过甲酯化、对甲苯磺酰化、叠氮化及还原得到化合物4(Tetrahedron，26，2006，11178-11186；Tetrahedron，26，2006，6808-6813)，一般再经过酰化和水解反应共六步反应得到最终产品Aramchol。合成步骤如下：
在上述的合成方法中，合成路线为六步，比较长，且需将羧基转化为甲酯，最后进行水解。甲基保护基的运用导致增加了上保护基和脱保护基两步反应，会造成步骤增加，总收率偏低，原料及试剂消耗较多，环境污染较重，影响生产效率，势必会造成合成成本增加。
发明内容
本发明提供一种合成3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸(Aramchol)的新方法，可以通过两步的反应路线来制备。这种新方法避免了保护基的运用，减少了反应步骤，降低了不必要的原料消耗，提高了生产效率，减少了环境污染，具有收率高，成本低，制备周期短的优点。
因此，本发明的目的在于提供一种3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸(Aramchol)的制备方法。
根据本发明，3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸(Aramchol)可以按照如下所述的方法制备(Scheme 1)。
Figure G2009102476755D00031
(1)化合物III经过还原反应得到化合物IV；
(2)在碱的存在下，化合物IV与花生酰氯经酰化反应得到目标化合物V(即，3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸，Aramchol)。
在上述方法中：
在步骤(1)中，化合物III结构中的叠氮基团经过还原反应转化为氨基。此还原反应可以在甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈或水中进行，也可以在以上溶剂形成的混合溶剂中进行；反应使用的催化剂可以为，例如，钯碳、活性镍、氯化钴、氯化镍或氯化铁等；反应使用的还原剂可以为，例如，氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硫化氢或三苯基膦等；反应温度不限，可以在较大范围内变化，一般为-20℃～100℃，优选0℃～80℃。
在步骤(2)中，化合物IV与花生酰氯进行酰化反应可以在惰性溶剂中进行；所使用的惰性溶剂可以为，例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、DMF或乙二醇二甲醚等；所述的碱可以为有机碱或无机碱，例如，碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、二异丙基乙胺或咪唑等；反应温度不限，可以在较大范围内变化，一般为-40℃～100℃，优选-20℃～40℃；化合物IV与花生酰氯的摩尔比例为1∶0.8～1∶3，优选1∶1～1∶1.5。
其中，上述反应中的化合物III由化合物II与叠氮试剂经叠氮化反应制备：
Figure G2009102476755D00041
在酸性试剂的存在下，化合物II与叠氮试剂进行叠氮化反应得到化合物III；所述叠氮试剂可以为叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基叠氮硅等；
化合物II与叠氮试剂的叠氮化反应可以在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯或乙二醇二甲醚等极性溶剂中进行；所述的酸性试剂可以为有机酸或无机酸，例如，氯化铵、硫酸铵或硫酸氢铵等；反应温度不限，可以在较大范围内变化，一般为-20℃～100℃，优选20℃～80℃。
其中，上述反应中的化合物II由胆酸(化合物I)经酰化反应制备：
Figure G2009102476755D00042
在碱的存在下，胆酸I(cholic acid)与RCl进行酰化反应得到化合物II(II-a：R＝Ms；II-b：R＝Ts；II-c：R＝CF3SO2)；其中R基团的定义为易离去基团，例如甲磺酰基(Ms)、对甲苯磺酰基(Ts)或三氟甲磺酰基(CF3SO2)等；
胆酸与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯进行酰化反应可以在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、DMF或乙二醇二甲醚等非质子性溶剂中进行；所述的碱为有机碱或无机碱，例如，碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、二异丙基乙胺或咪唑等；反应温度不限，可以在较大范围内变化，一般为-40℃～100℃，优选-20℃～40℃；胆酸与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯的摩尔比例为1∶0.8～1∶3，优选1∶1～1∶1.5。
经试验证明，本发明所述的方法，反应步骤少、收率高、反应条件温和、易于操作、得到的产物质量稳定、纯度高。现有技术中的路线需要将羧基转化为甲酯，再水解为羧基；本发明中的路线比现有技术中的路线减少了羧基的甲酯化保护和水解脱保护两步反应，避免了保护基的运用，减少了反应步骤、因而有利于提高总收率、减少环境污染、提高生产效率、减少不必要的原料消耗，可以有效的降低生产成本，缩短制备周期。该制备方法的可控性高，可以进行工业规模放大生产。
具体实施方式
所用试剂均为分析纯(AR)试剂，没有经过进一步的纯化；核磁共振波谱仪为Bruker AMX-400/600，氘代溶剂为CDCl3，内标为TMS；质谱仪为Finnigan MAT-95/711。
实施例一：3α-甲磺酰氧基-7α，12α-二羟基-5β-胆烷-24-羧酸(化合物II-a)的制备
Figure G2009102476755D00051
将30克(73.5mmol)胆酸溶于100毫升吡啶中，冷却至0℃，加入6.8毫升甲磺酰氯(88.2mmol)，在0～10℃继续搅拌2小时。将反应混合物倒入100毫升乙酸乙酯与100毫升水的混合物中，搅拌，静置，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯洗涤一次，合并有机相，用50毫升饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得白色泡沫状固体II-a，可直接用于下一步反应。
实施例二：3α-甲磺酰氧基-7α，12α-二羟基-5β-胆烷-24-羧酸(化合物II-a)的制备
将30克(73.5mmol)胆酸溶于100毫升吡啶和100毫升二氯甲烷中，冷却至0℃，加入6.8毫升甲磺酰氯(88.2mmol)，在0～10℃继续搅拌2小时。将反应混合物倒入100毫升乙酸乙酯与100毫升水的混合物中，搅拌，静置，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯洗涤一次，合并有机相，用50毫升饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得白色泡沫状固体II-a，可直接用于下一步反应。
实施例三：3α-对甲苯磺酰氧基-7α，12α-二羟基-5β-胆烷-24-羧酸(化合物II-b)的制备
将30克(73.5mmol)胆酸溶于100毫升吡啶中，冷却至0℃，加入16.8克对甲苯磺酰氯(88.2mmol)，在0～10℃继续搅拌2小时。将反应混合物倒入100毫升乙酸乙酯与100毫升水的混合物中，搅拌，静置，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯洗涤一次，合并有机相，用50毫升饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得白色泡沫状固体II-b，直接用于下一步反应。
实施例四：3β-叠氮基-7α，12α-二羟基-5β-胆烷-24-羧酸(化合物III)的制备
将48.6克(100mmol)II-a溶于150毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入26克(400mmol)叠氮化钠和21.2克(400mmol)氯化铵，反应混合物在90℃继续搅拌4小时，TLC确定反应完全。冷却至40℃，加入至200克冰中，过滤得到类白色固体III。
III：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.15(s，2H)，3.99(s，1H)，3.79(s，1H)，3.63(s，1H)，3.17(s，2H)，2.63(m，1H)，2.23(m，1H)，2.14(m，2H)，1.97(m，1H)，1.62～1.86(m，6H)，0.91～1.49(m，16H)，0.86(s，3H)，0.59(s，3H)；ESI-MS m/z(M-1)-432。
实施例五：3β-叠氮基-7α，12α-二羟基-5β-胆烷-24-羧酸(化合物III)的制备
将48.6克(100mmol)II-a溶于150毫升乙腈中，加入32.4克(400mmol)叠氮化钾和52.8克(400mmol)硫酸铵，反应混合物在80℃继续搅拌4小时，TLC确定反应完全。冷却至40℃，加入至200克冰中，过滤得到类白色固体III。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.15(s，2H)，3.99(s，1H)，3.79(s，1H)，3.63(s，1H)，3.17(s，2H)，2.63(m，1H)，2.23(m，1H)，2.14(m，2H)，1.97(m，1H)，1.62～1.86(m，6H)，0.91～1.49(m，16H)，0.86(s，3H)，0.59(s，3H)；ESI-MS m/z(M-1)-432。
实施例六：3β-氨基-7α，12α-二羟基-5β-胆烷-24-羧酸(化合物IV)的制备
将43.3克(100mmol)III溶于250毫升甲醇中，加入4克10％钯碳，通入氢气，反应混合物在20℃继续搅拌16小时，TLC确定反应完全。过滤，减压除去甲醇，得粗品，在乙酸乙酯中重结晶得到产品IV 30克，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CD3OD/D2O＝1/1)：δ3.59(s，1H)，3.26(s，1H)2.00～0.75(m，30H)，0.52(s，3H)；ESI-MS m/z(M+1)408。
实施例七：3β-氨基-7α，12α-二羟基-5β-胆烷-24-羧酸(化合物IV)的制备
将43.3克(100mmol)III溶于180毫升四氢呋喃中，加入34克(130mmol)三苯基膦和10毫升水，反应混合物加热至回流，维持在回流16小时，TLC确定反应完全。反应混合物冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，干燥得到白色固体IV，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CD3OD/D2O＝1/1)：δ3.59(s，1H)，3.26(s，1H)2.00～0.75(m，30H)，0.52(s，3H)；ESI-MS m/z(M+1)408。
实施例八：3β-花生酰胺基-7α，12α-二羟基-5β-胆烷-24-羧酸(化合物V，Aramchol)的制备
将41克(100mmol)IV溶于1000毫升二氯甲烷中，冷却至-20℃，加入30.3克(300mmol)三乙胺和33克(100mmol)花生酰氯，在-20℃继续搅拌16小时。将反应混合物倒入100毫升乙酸乙酯与100毫升冰水的混合物中，搅拌，静置，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯洗涤一次，合并有机相，用50毫升饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得V的粗品，丙酮重结晶得到化合物V共56克(收率80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.92(s，1H)，7.51(d，J＝6.3Hz，1H)，4.12(s，1H)，4.04(s，1H)，3.83(s，1H)，3.77(s，1H)，3.61(s，1H)，0.82～2.22(m，69H)，0.56(s，3H)；ESI-MS m/z(M+1)703。

Claims (9)

1.一种3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸V的制备方法，其特征是，由化合物IV经如下反应制备：
Figure F2009102476755C00011
2.根据权利要求1所述的3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法，其特征是，化合物IV由化合物III经还原反应制备：
Figure F2009102476755C00012
3.根据权利要求2所述的3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法，其特征是，化合物III由化合物II与叠氮试剂经叠氮化反应制备：
4.根据权利要求3所述的3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法，其特征是，化合物II由胆酸I经酰化反应制备：
Figure F2009102476755C00021
5.根据权利要求1所述的3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法，其特征是，所述化合物IV与花生酰氯在碱存在下进行酰化反应得到化合物V，酰化反应所用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、DMF或乙二醇二甲醚；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、二异丙基乙胺或咪唑；化合物IV与花生酰氯的摩尔比例为1∶0.8～1∶3，优选1∶1～1∶1.5。
6.根据权利要求2所述的3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法，其特征是，所述化合物III的还原反应所用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈或水或其混合物；反应使用的催化剂为钯碳、活性镍、氯化钴、氯化镍或氯化铁；反应使用的还原剂为氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硫化氢或三苯基膦。
7.根据权利要求3所述的3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法，其特征是，所述化合物II与叠氮试剂在酸性条件下进行叠氮化反应，所用的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯或乙二醇二甲醚的极性溶剂；所述酸性条件使用的酸性试剂为氯化铵、硫酸铵或硫酸氢铵；所述叠氮试剂为叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基叠氮硅。
8.根据权利要求4所述的3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法，其特征是，所述胆酸I与RCl在碱性条件下进行酰化反应制备得到化合物II，其中R为甲磺酰基Ms、对甲苯磺酰基Ts或三氟甲磺酰基CF3SO2；所用的溶剂是包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、DMF和乙二醇二甲醚的非质子性溶剂；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、二异丙基乙胺或咪唑；胆酸与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的摩尔比例为1∶0.8～1∶3，优选1∶1～1∶1.5。
9.权利要求4所述的制备方法中涉及的如下通式的化合物II：
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