CN106496300B - 花生胆酸及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了花生胆酸及其中间体的制备方法。本发明提供了一种花生胆酸中间体I的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，将花生胆酸中间体II或II’与还原剂进行还原反应，得到花生胆酸中间体I；所述的还原剂为水合肼或甲胺。本发明的制备方法以市售的化工产品胆酸甲酯为起始原料，仅需要两步就可以制得花生胆酸中间体I，反应路线短，总收率可高达76％，制得的产品纯度高于98.00％，并且避免了使用剧毒品叠氮化钠和催化氢化的条件，操作安全，生产成本低、环境友好，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及花生胆酸及其中间体的制备方法。
背景技术
脂肪酸-胆酸结合物(FABACs)是由脂肪酸与胆酸通过酰胺键偶联形成的一类化合物，FABACS在体外能够增加胆汁中胆固醇的溶解度，抑制人工胆汁和天然胆汁中胆固醇的结晶，能够预防由高脂饮食所致的胆结石，并且对已形成的胆固醇结石有溶解作用；还能够预防高脂饮食所致的动脉粥样硬化。以色列Galmed制药，一家致力于肝病和胆结石口服药物的开发的生物制药公司，已经在2014年内宣布FDA已经同意其脂肪酸-胆酸结合物花生胆酸(Aramchol，IV)的新药申请。目前，花生胆酸临床试验已经接近尾声，不同剂量的花生胆酸安全、可耐受，适用于非酒精性脂肪性肝炎合并肥胖和葡萄糖不耐症的患者，并没有在健康的志愿者中产生严重不良事件。非酒精性脂肪性肝炎合并肥胖为慢性病，影响接近12％的美国与部分欧盟国家人口，而且其发病攀升速率有赶超肥胖症与糖尿病的趋势。因此预计花生胆酸有广阔的市场空间。2015年9月，FDA授予Galmed制药公司的aramchol快速审批资格，花生胆酸最快预计于2016年上市。
花生胆酸的制备方法现有技术中，如专利文献US2012/277448、US2004/136906、期刊文献Synthetic Communications，1998，28，109-117和Journal of Organic Chemistry，2006，71，7205-7213所报导，首先活化胆酸甲酯的羟基、再用叠氮化钠取代后催化氢化得到花生胆酸中间体I。叠氮化钠是剧毒品，又极易爆炸，工业生产危险性大；催化氢化需要高压特种设备，既不安全又不利于工业生产。因此，如何安全的、高收率的得到高纯度的花生胆酸中间体I是花生胆酸IV合成的关注点。花生胆酸中间体I通常合成路线一般为四五步，收率为50％左右，但都是用叠氮化钠和催化氢化的条件。叠氮化钠是剧毒品，在使用的极易爆炸，难以工业化；催化氢化也需要特殊的氢化设备，操作过程中危险；并且原料药中，钯的限度要求极高，很难再纯化过程中达到合格限度以下。因此，需要继续寻找一种新的花生胆酸中间体I的合成方法，简化合成路线，避免使用易爆的物料，保证安全生产，降低原料药的成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中花生胆酸的制备方法反应条件苛刻、需要使用剧毒品、操作危险、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种花生胆酸及其中间体的制备方法。本发明的制备方法反应路线短，总收率高，制得的产品纯度高，操作安全，生产成本低、环境友好，适合于工业化生产。
本发明提供了一种花生胆酸中间体I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将花生胆酸中间体II或II’与还原剂进行还原反应，得到花生胆酸中间体I即可；所述的还原剂为水合肼或甲胺；
所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂可以为本领域中该类还原反应的常规有机溶剂，本发明中特别优选脂肪族醇类溶剂和/或脂肪族醚类溶剂。所述的脂肪族醇类溶剂优选C1～C4醇溶剂；所述的C1～C4醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。所述的脂肪族醚类溶剂优选C1～C6醚溶剂；所述的C1～C6醚溶剂优选四氢呋喃和/或异丙醚。当采用肪族醇类溶剂和脂肪族醚类溶剂的混合溶剂时，所述的脂肪族醇类溶剂和脂肪族醚类溶剂的混合溶剂优选C1～C4醇溶剂和C1～C6醚溶剂的混合溶剂；所述的C1～C4醇溶剂和C1～C6醚溶剂的混合溶剂优选甲醇与四氢呋喃的混合溶剂或乙醇与异丙醚的混合溶剂。当采用脂肪族醇类溶剂和脂肪族醚类溶剂的混合溶剂时，所述的脂肪族醇类溶剂与所述的脂肪族醚类溶剂的体积比值优选1～3，例如1。
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的花生胆酸中间体II或II’的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如4mL/g或6mL/g。
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，所述的水合肼可以为本领域中常规市售水合肼试剂，所述的水合肼的质量浓度优选5％～80％，进一步优选40％～60％，例如40％或60％；所述的质量浓度是指肼的质量占水合肼总质量的百分比。
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，所述的甲胺可以为本领域中常规市售甲胺水溶液试剂，所述的甲胺的质量浓度优选10％～40％，进一步优选30％～40％；例如30％或40％；所述的质量浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比。
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，所述的还原剂与所述的花生胆酸中间体II或II’的摩尔比值优选1～8，进一步优选2～4。当所述的还原剂为水合肼时，所述的还原剂与所述的花生胆酸中间体II或II’的摩尔比值优选2～3，例如2.3；当所述的还原剂为甲胺时，所述的还原剂与所述的花生胆酸中间体II或II’的摩尔比值优选2.5～3.5，例如3.0；
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，所述的还原反应的温度优选0～40℃，进一步优选15℃～25℃。
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领中的常规监测方法(例如TLC、示差检测或NMR)进行监测，一般以所述的花生胆酸中间体II或II’消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选5小时～10小时，例如8小时。
所述的花生胆酸中间体I的制备方法优选采用以下步骤：将还原剂加入到所述的花生胆酸中间体II或II’与有机溶剂形成的溶液中，进行还原反应得到花生胆酸中间体I。所述的加入的方式优选滴加；所述的滴加的速度以反应体系的温度不超过25℃为准。
所述的花生胆酸中间体I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后除去有机溶剂、萃取、洗涤、干燥得到花生胆酸中间体I粗品。所述的除去有机溶剂、萃取、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的除去有机溶剂优选减压浓缩的方式。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如2次。所述的洗涤优选采用食盐水洗涤；所述的食盐水的质量浓度优选10％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次。所述的干燥优选采用干燥剂干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。
所述的花生胆酸中间体I粗品优选经过重结晶得到纯化后的花生胆酸中间体I。所述的重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的重结晶的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
所述的纯化后的花生胆酸中间体I的纯度(示差折光检测器检测)大于98.00％，例如98.78％、98.82％、98.21％或98.43％。
所述的花生胆酸中间体I的制备方法优选还包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂和活化剂存在的条件下，将胆酸甲酯中间体III与邻苯二甲酰亚胺或者丁二酰亚胺进行Mitsunobu反应，得到所述的花生胆酸中间体II或II’即可，当胆酸甲酯中间体III与邻苯二甲酰亚胺反应时，得到的是所述的花生胆酸中间体II；当胆酸甲酯中间体III与丁二酰亚胺反应时，得到的是所述的花生胆酸中间体II’；所述的催化剂为R3P，所述的活化剂为R2OOC-N＝N-COOR1，其中，R为C5～C10芳基(优选苯基)或C3～C6环烷基(优选环己基)，R1为C1～C4烷基(优选乙基或异丙基)，R2为C1～C4烷基(优选乙基或异丙基)；
所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法，可以为本领域中该类Mitsunobu反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的有机溶剂优选脂肪族醚类溶剂；所述的脂肪族醚类溶剂优选C1～C6醚溶剂；所述的C1～C6醚溶剂优选四氢呋喃和/或异丙醚。
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的胆酸甲酯中间体III的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如5.7mL/g或7.8mL/g；
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的催化剂优选三苯基膦和/或三环己基膦。
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的催化剂与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值优选0.5～3，进一步优选0.5～1.5，例如1.1或0.55。
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的活化剂优选偶氮二甲酸二乙酯和/或偶氮二甲酸异丙酯。
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的活化剂与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～1.5，例如1.2。
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的邻苯二甲酰亚胺或者丁二酰亚胺与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值优选1～3，例如1.0或1.2。
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的Mitsunobu反应的温度优选0～40℃，进一步优选10℃～20℃。
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的Mitsunobu反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、示差检测或NMR)进行监测，一般以胆酸甲酯中间体III消失时为反应的终点，所述的Mitsunobu反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法优选采用以下步骤：0～5℃下，向胆酸甲酯中间体III与有机溶剂形成的混合物中加入活化剂；加完，再加入邻苯二甲酰亚胺或者丁二酰亚胺；加完，再分批加入催化剂，加完在0℃～40℃(优选10℃～20℃)进行Mitsunobu反应，得到所述的花生胆酸中间体II或II’即可。所述的分批加入的速度以维持体系温度不超过5℃为准。
所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂、萃取、洗涤、干燥、重结晶得到花生胆酸中间体II或II’。所述的除去溶剂、萃取、洗涤、干燥和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方式。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的萃取的次数优选1次～3次。所述的洗涤优选依次采用亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和食盐水进行洗涤。所述的亚硫酸钠水溶液的质量浓度优选1％～10％，例如5％，所述的质量浓度是指亚硫酸钠的质量占亚硫酸钠水溶液总质量的百分比。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～10％，例如7％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水的质量浓度优选1％～20％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比。所述的洗涤的次数优选各1次～3次，例如2次。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。所述的重结晶采用的溶剂优选烷烃类溶剂和/或酯类溶剂。所述的烷烃类溶剂优选正庚烷；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。当采用烷烃类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂时，所述的烷烃类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂优选乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂。所述的烷烃类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂中所述的烷烃类溶剂与所述的酯类溶剂的体积比值优选1～10，例如1。
所述的花生胆酸中间体I的制备方法优选采用以下制备路线：
本发明还提供了一种花生胆酸中间体V的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得花生胆酸中间体I之后，再在有机溶剂中，将所述的花生胆酸中间体I在碱存在的条件下，进行水解反应，然后与酸进行酸化反应，得到所述的花生胆酸中间体V即可；
所述的花生胆酸中间体V的制备方法可以为本领域中该类水解反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇。
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的花生胆酸中间体I的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～20mL/g，例如3.1mL/g。
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选氢氧化钠。所述的无机碱可以以其水溶液的形式使用，当所述的无机碱以其水溶液的形式使用时，无机碱水溶液的浓度优选1mol/L～3mol/L，例如1mol/L。
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的碱与所述的花生胆酸中间体I的摩尔比值优选1～1.5，例如1.3。
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸优选无机酸；所述的无机酸优选盐酸。所述的盐酸可以为常规市售盐酸试剂。所述的无机酸优选以其水溶液的形式使用。当所述的无机酸以其水溶液的形式使用时，所述的无机酸水溶液的浓度优选1mol/L～3mol/L，例如1mol/L。
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸与所述的花生胆酸中间体I的摩尔比值优选1～2，例如1.6。
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的水解反应的温度优选10℃～60℃，进一步优选30℃～50℃，例如40℃～45℃。
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、示差检测或NMR)进行监测，一般以所述的花生胆酸中间体I消失时为反应的终点，所述的水解反应的时间优选1小时～10小时，进一步优化2小时～6小时，例如3小时。
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸化反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如15℃～20℃。
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸化反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1小时～6小时，例如1小时。
所述的花生胆酸中间体V的制备方法，优选采用以下步骤：将无机碱水溶液加入到所述的花生胆酸中间体I与有机溶剂形成的混合物中，进行水解反应，然后加入无机酸水溶液(优选0～40℃)，进行酸化反应，得到花生胆酸中间体V即可。所述的加入的方式优选滴加，滴加无机碱水溶液的速度以维持体系温度不超过45℃为准；滴加无机酸水溶液的速度以维持体系温度不超过20℃为准。
所述的花生胆酸中间体V的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤、干燥得到花生胆酸中间体V。所述的过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选依次采用水进行洗涤。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次。所述的干燥优选真空干燥，所述的真空干燥的温度优选40℃～50℃；所述的真空干燥的温度压强优选0.08MPa～-0.1MPa；所述的真空干燥的时间优选3小时～5小时。
所述的花生胆酸中间体V的制备方法优选采用以下合成路线：
本发明还提供了一种花生胆酸IV的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，碱存在的条件下，将按照上述方法制得的花生胆酸中间体V与花生酰氯进行缩合反应，得到花生胆酸IV即可；
所述的花生胆酸IV的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的花生胆酸中间体V的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～20mL/g，例如12.2mL/g。
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选三乙胺。
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的碱与所述的花生胆酸中间体V的摩尔比值优选1～5，例如3。
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的花生酰氯与所述的花生胆酸中间体I的摩尔比值优选1～2，例如1。
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～30℃，进一步优选5℃～25℃，例如10℃～20℃。
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、示差检测或NMR)进行监测，一般以所述的花生胆酸中间体V消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选8小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
所述的花生胆酸IV的制备方法，优选采用以下步骤：向按照上述方法制得的花生胆酸中间体V与有机溶剂形成的混合物中依次加入碱和花生酰氯，进行缩合反应，得到所述的花生胆酸IV即可。所述的加入的方式优选滴加，滴加的速度以维持体系温度不超过10℃为准。
所述的花生胆酸IV的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得到粗品花生胆酸IV。所述的除去冷却、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的冷却的温度优选0～10℃。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如1次。所述的洗涤优选采用饱和食盐水洗涤。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次。所述的干燥优选真空干燥，所述的真空干燥的温度优选40℃～50℃；所述的真空干燥的温度压强优选0.08MPa～-0.1MPa；所述的真空干燥的时间优选3小时～5小时。
所述的粗品花生胆酸IV优选重结晶得到花生胆酸IV。所述的重结晶采用的溶剂优选酮类溶剂。所述的酮类溶剂优选丙酮。
所述的花生胆酸IV的制备方法优选采用以下合成路线：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法以市售的化工产品胆酸甲酯为起始原料，仅需要两步就可以制得花生胆酸中间体I，反应路线短，总收率高(高达76％)，制得的产品纯度高(示差检测纯度高于98.00％)，并且避免了使用剧毒品叠氮化钠和催化氢化的条件，操作安全，生产成本低、环境友好，适合于工业化生产。花生胆酸中间体I可以用常规的方法制备得到花生胆酸，纯度大于99.80％(示差检测)，单杂小于0.10％，达到原料药标准。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
将胆酸甲酯中间体III 1200g，溶于四氢呋喃6800mL中，冷却到0～5℃，再加入偶氮二甲酸二乙酯590g，再加入邻苯二甲酰亚胺430g。搅拌下分批加入三苯基膦800g，加完后在10～20℃搅拌16小时，加入水10L，减压浓缩去除四氢呋喃，用二氯甲烷5L萃取三次，用质量浓度5％亚硫酸钠(所述的质量浓度是指亚硫酸钠的质量占亚硫酸钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度7％碳酸氢钠(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)各洗涤两次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到浅黄色固体。再用乙酸乙酯4.2L和正庚烷4.2L混合溶剂重结晶，得到花生胆酸中间体II为类白色固体1302g，产率83.0％，纯度97.71％(示差折光检测器检测)。
实施例2
将胆酸甲酯中间体III 60g，溶于异丙醚470mL中，冷却到0～5℃，再加入偶氮二甲酸二异丙酯34g，再加入丁二酰亚胺17g。搅拌下分批加入三环已基膦22g，加完后在10℃～20℃搅拌16小时，加入水500mL，减压浓缩去除异丙醚，用二氯甲烷250mL萃取三次，用质量浓度5％亚硫酸钠(所述的质量浓度是指亚硫酸钠的质量占亚硫酸钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度7％碳酸氢钠(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤各两次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到浅黄色固体。再用乙酸乙酯240mL和正庚烷240mL混合溶剂重结晶，得到花生胆酸中间体II’为类白色固体55.4g，产率77.5％，纯度97.46％(示差折光检测器检测)。
实施例3
将花生胆酸中间体II 1250g(纯度97.71％，示差折光检测器检测)，溶于四氢呋喃2500mL和甲醇2500mL中，再加入质量浓度为40％水合肼620mL(所述的质量浓度是指肼的质量占水合肼总质量的百分比)，加完后在15℃～25℃搅拌8小时，加入水5L，减压浓缩去除四氢呋喃和甲醇，用二氯甲烷4L萃取两次，质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到浅黄色固体。再用乙酸乙酯3.9L重结晶，得到花生胆酸中间体I为类白色固体875g，产率91.6％，纯度98.78％(示差折光检测器检测)。
实施例4
将花生胆酸中间体II 10g(纯度97.71％，示差折光检测器检测)，溶于四氢呋喃20mL和甲醇20mL中，再加入质量浓度为60％水合肼3.3mL(所述的质量浓度是指肼的质量占水合肼总质量的百分比)，加完后在15℃～25℃搅拌8小时，加入水40mL，减压浓缩去除四氢呋喃和甲醇，用二氯甲烷40mL萃取两次，质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤各两次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到浅黄色固体。再用乙酸乙酯35mL重结晶，得到花生胆酸中间体I为类白色固体6.95g，产率90.9％，纯度98.82％(示差折光检测器检测)。
实施例5
将花生胆酸中间体II’42g(纯度97.46％，示差折光检测器检测)，溶于异丙醚126mL和乙醇126mL中，再加入质量浓度为30％甲胺水溶液28mL(所述的质量浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比)，加完后在15℃～25℃搅拌8小时，加入水180mL，减压浓缩去除异丙醚和乙醇，用二氯甲烷180mL萃取两次，质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到浅黄色固体。再用乙酸乙酯140mL重结晶，得到花生胆酸中间体I为类白色固体31.6g，产率89.8％，纯度98.21％(示差折光检测器检测)。
实施例6
将花生胆酸中间体II’10g(纯度97.46％，示差折光检测器检测)，溶于异丙醚30mL和乙醇30mL中，再加入质量浓度为40％甲胺水溶液5mL(所述的质量浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比)，加完后在15℃～25℃搅拌8小时，加入水45mL，减压浓缩去除异丙醚和乙醇，用二氯甲烷45mL萃取两次，质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到浅黄色固体。再用乙酸乙酯35mL重结晶，得到花生胆酸中间体I为类白色固体7.22g，产率86.2％，纯度98.43％(示差折光检测器检测)。
实施例7
1mol/L氢氧化钠水溶液2.6L逐滴加入到花生胆酸中间体I 842g(纯度98.21％，示差折光检测器检测)于甲醇2.6L溶液中，然后加热至40℃～45℃，搅拌3小时，该混合物浓缩至3.0L并加入7L水。然后用二氯甲烷2.4L提取两次，水溶液浓缩至4L，加入1mol/L盐酸3.1L并在15～20℃搅拌1小时。过滤，用水2L洗涤两次和真空干燥(40℃～50℃，0.08MPa～-0.1MPa，3小时～5小时)得到花生胆酸中间体V为类白色固体696g，产率85.5％，纯度98.65％(示差折光检测器检测)。
实施例8
花生胆酸中间体V 410g(纯度98.65％，示差折光检测器检测)溶于二氯甲烷5L，冷却0～10℃，依次加入三乙胺303g和花生酰氯(由花生酸和二氯亚砜回流并浓缩干得到)330g，反应混合物在10℃～20℃连续搅拌16小时，冷却0～10℃，加入二氯甲烷1L和冰水1L混合物，搅拌均匀，静置分层。有机层分出，水层用1L二氯甲烷萃取一次，合并有机相并用1L饱和食盐水洗涤、真空干燥(40℃～50℃，0.08MPa～-0.1MPa，3小时～5小时)、过滤、真空浓缩。粗品用丙酮重结晶得到花生胆酸IV为白色固体560g，产率79.2％，纯度99.90％(示差折光检测器检测)、最大单一杂质0.036％。
对比实施例1：(参考文献Roberts，Gina M.；Zhang，Shiyong；Zhao，Yan；Woo，L.Keith；Tetrahedron；vol.71；nb.43；2015；p.8263-8270以及Denike；Moskova；Zhu；Chemistry and Physics of Lipids；vol.77；nb.2；1995；p.261-267)
将胆酸甲酯中间体III 16.0g，溶于二氯甲烷130mL中，加入11.4g三乙胺，搅拌下冷却到0～5℃，滴加入8.7g甲磺酰氯，滴完后在10～20℃下搅拌3～4小时。反应液倒入二氯甲烷和质量浓度为1％稀盐酸(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸溶液总质量的百分比)混合体系中淬灭，静置分层，有机相依次用质量浓度为1％稀盐酸、质量浓度为5％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。真空减压浓缩得到黄色泡沫状物15.8g。将该黄色泡沫状物溶于N，N-二甲基甲酰胺100mL，再加入叠氮钠10.6g，加热至65℃搅拌7～8小时。冷却到0～5℃，过滤，母液加入质量浓度为5％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠溶液总质量的百分比)1L，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用质量浓度为5％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。真空减压浓缩去除大部分溶剂得到黄色粘稠油状物32.5g(含有一定数量的残留溶剂)。将物料用甲醇100mL溶解，小心的倒入装有7％钯碳催化剂0.81g的氢化釜中，在5个大气压和45℃下氢化6小时。冷却到20～25℃，过滤去除钯碳催化剂，母液真空减压浓缩得到浅黄色泡沫状物13.3g，再用乙酸乙酯62mL/50mL重结晶两次，得到花生胆酸中间体I为类白色至浅黄色固体7.59g，产率47.6％(以胆酸甲酯中间体III计)，纯度97.29％(示差折光检测器检测)。
Claims (14)
1.一种花生胆酸中间体I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，将花生胆酸中间体II或II’与还原剂进行还原反应，得到花生胆酸中间体I即可；所述的还原剂为水合肼或甲胺；所述的还原反应的温度为15℃～25℃；所述的还原反应的时间为8小时；
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，当采用水合肼做还原剂时，所述的水合肼的质量浓度为40%～60%，所述的质量浓度是指肼的质量占水合肼总质量的百分比；所述的还原剂与所述的花生胆酸中间体II的摩尔比值为2～3；所述的有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂，其中，所述的四氢呋喃与所述的甲醇的体积比值为1；采用以下后处理步骤：反应结束后除去有机溶剂、萃取、洗涤、干燥得到花生胆酸中间体I粗品；
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，当采用甲胺做还原剂时，所述的甲胺的质量浓度为30%～40%，所述的质量浓度是指甲胺的质量占甲胺水溶液总质量的百分比；所述的还原剂与所述的花生胆酸中间体II或II’的摩尔比值为2.5～3.5；所述的有机溶剂为异丙醚和乙醇的混合溶剂，其中，所述的异丙醚与所述的乙醇的体积比值为1；
。
2.如权利要求1所述的花生胆酸中间体I的制备方法，其特征在于：
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的花生胆酸中间体II或II’的体积质量比值为1mL/g～100mL/g；
和/或，
所述的花生胆酸中间体I的制备方法采用以下步骤：将还原剂加入到所述的花生胆酸中间体II或II’与有机溶剂形成的溶液中，进行还原反应得到花生胆酸中间体I。
3.如权利要求2所述的花生胆酸中间体I的制备方法，其特征在于：
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的花生胆酸中间体II或II’的体积质量比值为2mL/g～10mL/g；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法采用的步骤中，所述的加入的方式为滴加；
和/或，
所述的花生胆酸中间体I粗品经过重结晶得到纯化后的花生胆酸中间体I。
4.如权利要求3所述的花生胆酸中间体I的制备方法，其特征在于：
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的花生胆酸中间体II或II’的体积质量比值为4mL/g或6mL/g；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体I的制备方法采用的步骤中，所述的滴加的速度为使反应体系的温度不超过25℃；
和/或，
所述的花生胆酸中间体I重结晶采用的溶剂为酯类溶剂；
和/或，
所述的纯化后的花生胆酸中间体I的纯度大于98.00%。
5.如权利要求1所述的花生胆酸中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的花生胆酸中间体I的制备方法还包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂和活化剂存在的条件下，将胆酸甲酯中间体III与邻苯二甲酰亚胺或者丁二酰亚胺进行Mitsunobu反应，得到所述的花生胆酸中间体II或II’即可，当胆酸甲酯中间体III与邻苯二甲酰亚胺反应时，得到的是所述的花生胆酸中间体II，当胆酸甲酯中间体III与丁二酰亚胺反应时，得到的是所述的花生胆酸中间体II’；所述的催化剂为R3P，所述的活化剂为，其中，R为C5～C10芳基或C3～C6环烷基，R1为C1～C4烷基，R2为C1～C4烷基；
。
6.如权利要求5所述的花生胆酸中间体I的制备方法，其特征在于：
当R为C5～C10芳基时，所述的C5～C10芳基为苯基；
和/或，
当R为C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基为环己基；
和/或，
当R1为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为乙基或异丙基；
和/或，
当R2为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为乙基或异丙基；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的有机溶剂为脂肪族醚类溶剂；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的胆酸甲酯中间体III的体积质量比值为1mL/g～100mL/g；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的催化剂为三苯基膦和/或三环己基膦；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的催化剂与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值为0.5～3；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的活化剂为偶氮二甲酸二乙酯和/或偶氮二甲酸二异丙酯；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的活化剂与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的邻苯二甲酰亚胺或者丁二酰亚胺与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的Mitsunobu反应的温度为0～40℃；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的Mitsunobu反应的时间为5小时～24小时；
和/或，
所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法采用以下步骤：0～5℃下，向胆酸甲酯中间体III与有机溶剂形成的混合物中加入活化剂；加完，再加入邻苯二甲酰亚胺或者丁二酰亚胺；加完，再分批加入催化剂，加完在0℃～40℃进行Mitsunobu反应，得到所述的花生胆酸中间体II或II’即可；
和/或，
所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂、萃取、洗涤、干燥、重结晶得到花生胆酸中间体II或II’。
7.如权利要求6所述的花生胆酸中间体I的制备方法，其特征在于：
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的脂肪族醚类溶剂为C1～C6醚溶剂；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的胆酸甲酯中间体III的体积质量比值为2mL/g～10mL/g；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的催化剂与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值为0.5～1.5；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的活化剂与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值为1.1～1.5；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的邻苯二甲酰亚胺或者丁二酰亚胺与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值为1.0或1.2；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的Mitsunobu反应的温度为10℃～20℃；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的Mitsunobu反应的时间为10小时～20小时；
和/或，
所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法采用以下步骤：0～5℃下，向胆酸甲酯中间体III与有机溶剂形成的混合物中加入活化剂；加完，再加入邻苯二甲酰亚胺盐或者丁二酰亚胺；加完，再分批加入催化剂，加完在10℃～20℃进行Mitsunobu反应，得到所述的花生胆酸中间体II或II’即可；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法包括的后处理步骤中，所述的萃取采用的溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法包括的后处理步骤中，所述的重结晶采用的溶剂为烷烃类溶剂和/或酯类溶剂。
8.如权利要求7所述的花生胆酸中间体I的制备方法，其特征在于：
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的C1～C6醚溶剂为四氢呋喃和/或异丙醚；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的胆酸甲酯中间体III的体积质量比值为5.7 mL/g或7.8 mL/g；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的催化剂与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值为1.1或0.55；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的活化剂与所述的胆酸甲酯中间体III的摩尔比值为1.2；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法中，所述的Mitsunobu反应的时间为16小时；
和/或，
所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法采用的步骤中所述的加入的方式为分批加入；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法包括的后处理步骤中，所述的萃取采用的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法包括的后处理步骤中，所述的烷烃类溶剂为正庚烷；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法包括的后处理步骤中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体II或II’的制备方法包括的后处理步骤中，当采用烷烃类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂时，所述的烷烃类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂中所述的烷烃类溶剂与所述的酯类溶剂的体积比值为1～10。
9.一种花生胆酸中间体V的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求1～8任一项所述的方法制得花生胆酸中间体I之后，再在有机溶剂中，将所述的花生胆酸中间体I在碱存在的条件下，进行水解反应，然后与酸进行酸化反应，得到所述的花生胆酸中间体V即可；
。
10.如权利要求9所述的花生胆酸中间体V的制备方法，其特征在于：
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的花生胆酸中间体I的体积质量比值为1mL/g～100 mL/g；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的碱为无机碱；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的碱与所述的花生胆酸中间体I的摩尔比值为1～1.5；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸为无机酸；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸与所述的花生胆酸中间体I的摩尔比值为1～2；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的水解反应的温度为10℃~60℃；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的水解反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸化反应的温度为0℃~40℃；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸化反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的花生胆酸中间体V的制备方法，采用以下步骤：将无机碱水溶液加入到所述的花生胆酸中间体I与有机溶剂形成的混合物中，进行水解反应，然后加入无机酸水溶液，进行酸化反应，得到花生胆酸中间体V即可；
和/或，
所述的花生胆酸中间体V的制备方法，采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤、干燥得到花生胆酸中间体V。
11.如权利要求10所述的花生胆酸V的制备方法，其特征在于：
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的醇类溶剂为甲醇；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的花生胆酸中间体I的体积质量比值为2mL/g～20 mL/g；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的无机碱为氢氧化钠；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的无机碱以其水溶液的形式使用；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的碱与所述的花生胆酸中间体I的摩尔比值为1.3；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的无机酸为盐酸；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的无机酸以其水溶液的形式使用；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸与所述的花生胆酸中间体I的摩尔比值为1.6；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的水解反应的温度为30℃~50℃；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的水解反应的时间为2小时～6小时；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸化反应的温度为10℃~30℃；
和/或，
在所述的花生胆酸中间体V的制备方法中，所述的酸化反应的时间为1小时～6小时；
和/或，
所述的花生胆酸中间体V的制备方法采用的步骤中，所述的加入的方式为滴加。
12.一种花生胆酸IV的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求9～11任一项所述的方法制得花生胆酸中间体V之后，再在有机溶剂中，碱存在的条件下，将所述的花生胆酸中间体V与花生酰氯进行缩合反应，得到花生胆酸IV即可；
。
13.利要求12所述的花生胆酸IV的制备方法，其特征在于：
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的花生胆酸中间体V的体积质量比值为1mL/g～100 mL/g；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的碱为有机碱；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的碱与所述的花生胆酸中间体V的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的花生酰氯与所述的花生胆酸中间体I的摩尔比值为1～2；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的缩合反应的温度为0℃~30℃；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的缩合反应的时间为8小时～24小时；
和/或，
所述的花生胆酸IV的制备方法，采用以下步骤：向按照权利要求9～11任一项所述的方法制得的花生胆酸中间体V与有机溶剂形成的混合物中依次加入碱和花生酰氯，进行缩合反应，得到所述的花生胆酸IV即可；
和/或，
所述的花生胆酸IV的制备方法，采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得到粗品花生胆酸IV。
14.如权利要求13所述的花生胆酸IV的制备方法，其特征在于：
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的花生胆酸中间体V的体积质量比值为2mL/g～20 mL/g；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的有机碱为三乙胺；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的碱与所述的花生胆酸中间体V的摩尔比值为3；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的花生酰氯与所述的花生胆酸中间体I的摩尔比值为1；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的缩合反应的温度为5℃~25℃；
和/或，
在所述的花生胆酸IV的制备方法中，所述的缩合反应的时间为10小时～20小时；
和/或，
所述的花生胆酸IV的制备方法采用的步骤中，所述的加入的方式为滴加；
和/或，
所述的花生胆酸IV的制备方法，采用的后处理步骤中，所述的冷却的温度为0~10℃；
和/或，
所述的花生胆酸IV的制备方法，采用的后处理步骤中，所述的萃取采用的溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，
所述的花生胆酸IV的制备方法，采用的后处理步骤中，所述的萃取的次数为1次～3次；
和/或，
所述的花生胆酸IV的制备方法，采用的后处理步骤中，所述的洗涤采用饱和食盐水洗涤；
和/或，
所述的花生胆酸IV的制备方法，采用的后处理步骤中，所述的洗涤的次数为1次～3次；
和/或，
所述的花生胆酸IV的制备方法，采用的后处理步骤中，所述的干燥为真空干燥；
和/或，
所述的粗品花生胆酸IV重结晶得到花生胆酸IV。
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