CN108947863B - 珠卡赛辛及其中间体的制备方法 - Google Patents

珠卡赛辛及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了珠卡赛辛及其中间体的制备方法。本发明提供了一种珠卡赛辛I的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将珠卡赛辛中间体IV与双烷基硼烷还原剂进行还原反应，得到所述的珠卡赛辛I。本发明的制备方法操作简单安全，反应容易监控，制得的珠卡赛辛I产品纯度高、总收率高，生产成本低，适合于工业化生产。

Description

珠卡赛辛及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及珠卡赛辛及其中间体的制备方法。
背景技术
珠卡赛辛(Zucapsaicin，I，Z-8-甲基-6-烯-壬酸-3’-甲氧基-4’-羟基苯甲酰胺)，是天然辣椒单碱的顺式结构异构体，而天然辣椒单碱是食用辣椒中辣类成分中的主要单碱。辣椒素对人体的器官有非常强烈的刺激作用，对神经痛有很好的治疗作用。作为TRPV-1受体调节剂，可以减弱周围神经系统的纤维疼痛传导。珠卡赛辛全身吸收极少，因此对于有合并症的老年患者是安全的局部止痛治疗。在84天的临床试验干预期间，珠卡赛辛显著改善疼痛评分，提高患者总体评价，并且在1年的扩展期间维持疗效，患者顺应性达93％。珠卡赛辛的主要用于预防和治疗偏头痛、集束性头痛，局部使用0.075％的膏剂即可治疗关节疼痛，无任何副作用。
Figure BDA0001692845440000011
珠卡赛辛I为纯的Z式异构体；其异构体、即E式异构体(I’)为珠卡赛辛的主要已知有机杂质，根据ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)的指导原则，原料药需要控制其含量在0.15％及以下。
现有技术条件下的已经公开报道的珠卡赛辛合成方法有专利文献发明专利申请说明书CN201410036233.7和科技文献J.Org.Chem.,1988,53,1064-1071、J.Org.Chem.,1989,54,3477-3478等报导。
科技文献J.Org.Chem.,1988,53,1064-1071报导的方法为：6-羟基己酸甲酯氧化为6-氧己酸甲酯，然后再与2-甲基丙基三苯基鏻盐缩合得到Z-8-甲基-6-烯-壬酸甲酯；Z-8-甲基-6-烯-壬酸甲酯碱水解为Z-8-甲基-6-烯-壬酸，再氯化为Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯；Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯与3-甲氧基-4-羟基苄胺进行缩合反应得到珠卡赛辛I。
Figure BDA0001692845440000021
该文献指出，用该方法得到的中间体或产品，存在EZ异构体混合物，Z和E的比例在7:3至12:1之间，该文献没有说明控制双键纯度的方法。
科技文献J.Org.Chem.,1989,54,3477-3478报导的方法为：甲氧羰基戊基三苯基鏻盐与异丁醛进行缩合反应得到Z-8-甲基-6-烯-壬酸，再氯化为Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯；Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯与3-甲氧基-4-羟基苄胺进行缩合反应得到珠卡赛辛I。
Figure BDA0001692845440000022
该文献指出，用该方法得到的中间体或产品，存在EZ异构体混合物，Z和E的比例在8:1至13:1之间。该文献控制双键纯度的方法仅为精制。从Z和E的比例在8:1的产品精制到13:1的过程中，损失了大量产品(最后一步产率从90％降至66％，总产率降至48％)，并且结果也并不令人满意。
最终科技文献J.Org.Chem.,1989,54,3477-3478未指出通过不计损失的精制得到产品的具体纯度，而专利文献发明专利申请说明书CN201410036233.7使用了该文献报导的方法，并进行精制；最终得到的珠卡赛辛I中，E式异构体含量在0.29％～6.5％之间，各方法均未达到0.15％的标准；并且该专利各实施例结果相差较大(不同结果相距22倍)，产率也比较低(仅精制步骤的收率只有65％，总产率只有43％)，无法从实施方法中归纳出降低E式异构体含量的有效方法。
以上制备路线的缺点在于：最终得到的珠卡赛辛I中，双键的纯度均不高，均缺乏控制E式异构体含量的具体方法，并且多次精制以后总收率不高(最高48％)也没有达到原料药要求(杂质不大于0.15％)，生产成本大，反应产生的三苯基氧膦等副产品杂质不易去除，产品质量难以控制(除E式异构体外最大杂质为0.42％)。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行珠卡赛辛I的制备，能够控制反应中产生的E式异构体的含量，进而得到符合原料药标准的产品(纯度大于99.0％，单一杂质小于0.10％，E式异构体小于0.15％)，同时路线短、收率高，生产成本低，并且适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中珠卡赛辛I的制备方法中反应收率低、制得的产品纯度差、不符合原料药标准、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种珠卡赛辛及其中间体的制备方法。本发明的制备方法操作简单安全，监测方便，制得的珠卡赛辛I产品纯度高(纯度大于99.0％，单一杂质小于0.10％，E式异构体小于0.15％，达到原料药要求)、总收率高(59％～67％)，生产成本低，适合于工业化生产。
本发明提供了一种珠卡赛辛I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将珠卡赛辛中间体IV与双烷基硼烷还原剂进行还原反应，得到所述的珠卡赛辛I即可；
Figure BDA0001692845440000031
所述的珠卡赛辛I的制备方法可以采用本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。
在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，7mL/g、5mL/g或10mL/g。
在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的双烷基硼烷还原剂是指两个相同的烷基取代单硼烷(BH3)中的两个氢原子得到的化合物，优选9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二环己基硼烷和二蒎烯基硼烷中的一种或多种。
在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的双烷基硼烷还原剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的摩尔比值优选1.0～5.0，进一步优选1.0～2.0，例如1.25、1.13或1.5。
在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的还原反应的温度优选0～60℃，进一步优选5℃～45℃，例如20℃～25℃、10℃～15℃或30℃～35℃。
在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如HPLC)进行监测，一般以HPLC监测所述的珠卡赛辛中间体IV不大于1.0％以及E式异构体不大于0.2％为反应的终点，所述的还原反应的时间优选2小时～24小时，进一步优选4小时～12小时，例如4小时～6小时、6小时～8小时或10小时～12小时。
所述的珠卡赛辛I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
所述的珠卡赛辛I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，酸化、调节pH至7左右、过滤、除去溶剂、萃取、洗涤、除去溶剂得到珠卡赛辛I粗品。
所述的过滤、除去溶剂、萃取和洗涤可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的淬灭反应优选采用有机酸的醇溶液。所述的有机酸优选乙酸、丙酸和苯甲酸中的一种或多种。所述的醇优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的“有机酸的醇溶液”优选乙酸的甲醇溶液、丙酸的乙醇溶液或苯甲酸的异丙醇溶液。所述的醇与所述的珠卡赛辛中间体IV的摩尔比值优选1.0～10.0，进一步优选2.0～5.0，例如2.5、3.5或4.5。所述的有机酸与所述的醇的质量比值优选0.002～0.05，特别优选0.005、0.009或0.0025。所述的淬灭反应的温度优选20℃～90℃，进一步优选30℃～60℃，例如35℃～40℃或45℃～50℃。所述的淬灭反应的时间优选1小时～12小时，进一步优选2小时～6小时，例如3小时～4小时或4小时～5小时。
所述的酸化优选采用无机酸，所述的无机酸优选盐酸。所述的盐酸可以为常规市售盐酸试剂，所述的盐酸的质量浓度优选1％～10％，例如3％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸溶液总质量的百分比。所述的调节pH优选采用无机碱，所述的无机碱优选碳酸氢钠。所述的碳酸氢钠优选以其水溶液的形式使用，所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～10％，例如7％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的除去溶剂优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选35℃～55℃。所述的真空浓缩的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa。所述的萃取采用的溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选异丙醚和/或甲基叔丁基醚。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如2次。所述的洗涤优选采用氯化钠水溶液，所述的氯化钠水溶液的质量浓度优选1％～30％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃；所述的真空干燥的时间优选12小时～16小时；所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa。
珠卡赛辛I粗品优选重结晶得到所述的珠卡赛辛I即可。所述的重结晶采用的步骤优选：将珠卡赛辛I粗品与有机溶剂形成的混合物，降温析晶，得到所述的珠卡赛辛I。所述的有机溶剂优选醚类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂。所述的醚类溶剂与所述的烷烃类溶剂的体积比值优选0.5～2，例如1。所述的醚类溶剂优选异丙醚和/或甲基叔丁基醚。所述的烷烃类溶剂优选正庚烷和/或正己烷。
所述的“珠卡赛辛I粗品与有机溶剂形成的混合物”的温度优选40℃～80℃，进一步优选50℃～60℃。所述的冷却析晶的温度优选0℃～25℃，进一步优选10℃～15℃。所述的冷却析晶的时间优选1小时～3小时，进一步优选2小时～3小时。
所述的珠卡赛辛I的制备方法优选进一步包括珠卡赛辛中间体IV的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，有机碱存在下，将珠卡赛辛中间体III与3-甲氧基-4-羟基苄胺进行缩合反应得到所述的珠卡赛辛中间体IV即可；
Figure BDA0001692845440000061
所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选2-甲基四氢呋喃。
在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体III的体积质量比例优选1mL/g～20mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如4mL/g、8mL/g或5mL/g。
在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的有机碱优选三乙烯二胺、二异丙基乙基胺和三乙胺中的一种或多种。
在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的有机碱与所述的珠卡赛辛中间体III的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～2.0，例如1.2、1.5或2.0。
在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的3-甲氧基-4-羟基苄胺与所述的珠卡赛辛中间体III摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～2.0，例如1.1、1.3或1.6。
在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的缩合反应温度优选0～60℃，进一步优选5℃～45℃，例如10℃～20℃、20℃～30℃或30℃～40℃。
在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的缩合反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的珠卡赛辛中间体III消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～8小时，进一步优选2小时～6小时，2小时～3小时、3小时～4小时或5小时～6小时。
所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法优选采用以下步骤：向有机溶剂、有机碱和3-甲氧基-4-羟基苄胺的混合物中加入珠卡赛辛中间体III，进行缩合反应，得到所述的珠卡赛辛中间体IV即可。所述的加入的方式优选滴加，滴加的速度以体系的温度不超过30℃为准。
所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤、除去溶剂得到珠卡赛辛中间体IV粗品。所述的过滤、洗涤、除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。
所述的珠卡赛辛中间体IV粗品重结晶得到所述的珠卡赛辛中间体IV即可。所述的重结晶采用的步骤优选：将珠卡赛辛中间体IV粗品与有机溶剂形成的混合物，降温析晶，得到所述的珠卡赛辛中间体IV。所述的有机溶剂优选醚类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂。所述的醚类溶剂与所述的烷烃类溶剂的体积比值优选0.5～2，例如0.5。所述的醚类溶剂优选异丙醚和/或甲基叔丁基醚。所述的烷烃类溶剂优选正庚烷、正己烷和环己烷中的一种或多种。
所述的“珠卡赛辛中间体IV粗品与有机溶剂形成的混合物”的温度优选30℃～70℃，进一步优选35℃～65℃，例如35℃～45℃、45℃～55℃或55℃～65℃。所述的冷却析晶的温度优选-5℃～15℃，进一步优选0℃～5℃。所述的冷却析晶的时间优选1小时～3小时，进一步优选2小时～3小时。
所述的珠卡赛辛I的制备方法优选进一步包括珠卡赛辛中间体III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将珠卡赛辛中间体II与氯化试剂进行缩合反应，得到所述的珠卡赛辛中间体III即可；
Figure BDA0001692845440000081
本发明中，所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体II的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选5mL/g～10mL/g，5mL/g、7mL/g或10mL/g。
在所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法中，所述的氯化试剂优选二氯亚砜、草酰氯和氯乙酰氯中的一种或多种。
在所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法中，所述的氯化试剂与所述的珠卡赛辛中间体II的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～3.0，例如1.5、2.0或3.0。
在所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选40℃～100℃，进一步优选60℃～85℃，例如60℃～65℃、70℃～75℃或80℃～85℃。
在所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的时间优选1小时～12小时，进一步优选2小时～5小时，例如3小时、3小时～4小时或1.5小时～2.5小时。
所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法，优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法，优选采用以下步骤：将氯化试剂加入到有机溶剂和珠卡赛辛中间体II的混合物中，进行缩合反应，得到所述的珠卡赛辛中间体III即可。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度以维持体系温度不超过40℃为准。
本发明中，所述的珠卡赛辛I的制备方法优选采用以下路线：
Figure BDA0001692845440000091
本发明的制备方法，制得的珠卡赛辛I纯度高，烯烃的异构体的含量低，操作过程简单安全、易于控制，生产成本低，适合于工业化生产。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。珠卡赛辛中间体II可以市售或根据专利US2015/119423中实施例1的方法进行制备。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单安全，反应容易监控，制得的珠卡赛辛I产品纯度高(纯度大于99.0％，单一杂质小于0.10％，E式异构体小于0.15％，达到原料药要求)、总收率高(59％～67％)生产成本低并适合于工业化生产。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施方式
实施例1：珠卡赛辛中间体III的制备
Figure BDA0001692845440000101
氮气保护下，向甲苯70L中加入珠卡赛辛中间体II 10.0Kg(59.44mol)，缓慢滴加入二氯亚砜14.2Kg(119.4mol)，加热到60～65℃搅拌3～4小时，真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂。加入甲苯20L，真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂并再次操作得到珠卡赛辛中间体III 11.1Kg，产率100.0％，GC纯度97.32％。
实施例2：珠卡赛辛中间体III的制备
氮气保护下，向甲苯250mL中加入珠卡赛辛中间体II 50.0g(0.297mol)，缓慢滴加入草酰氯56.5g(0.445mol)，加热到80～85℃搅拌1.5～2.5小时，真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂。加入甲苯100mL，真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂并再次操作得到珠卡赛辛中间体III 55.4g，产率99.8％，GC纯度97.09％。
实施例3：珠卡赛辛中间体III的制备
氮气保护下，向甲苯200mL中加入珠卡赛辛中间体II 20.0g(0.119mol)，缓慢滴加入氯乙酰氯40.3g(0.356mol)，加热到70～75℃搅拌3小时，真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂。加入甲苯40mL，真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂并再次操作得到珠卡赛辛中间体III 22.1g，产率99.9％，GC纯度97.58％。
实施例4：珠卡赛辛中间体IV的制备
Figure BDA0001692845440000111
氮气保护下，向二氯甲烷40L中和二异丙基乙基胺8.29Kg(64.26mol)和3-甲氧基-4-羟基苄胺9.05Kg(59.08mol)，再加入珠卡赛辛中间体III 10.0Kg(53.57mol，GC纯度97.32％)与二氯甲烷30L的混合溶液，在20～30℃下搅拌3～4小时。冷却到0～5℃下搅拌1～2小时。过滤，用二氯甲烷淋洗并抽干。母液依次用质量浓度为6％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)、质量浓度为3％碳酸钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度25℃～45℃，压强-0.06MPa～-0.09MPa)去除绝大部分溶剂，加入异丙醚30L，加热到55～65℃，缓慢加入正庚烷60L，再冷却到0～5℃搅拌2～3小时。离心，用正庚烷淋洗三次，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)干燥12～16小时，得到珠卡赛辛中间体IV 15.06kg，收率92.7％，HPLC纯度99.32％。
实施例5：珠卡赛辛中间体IV的制备
氮气保护下，向乙腈400mL中和三乙烯二胺45.0g(0.401mol)和3-甲氧基-4-羟基苄胺53.4g(0.349mol)，再加入珠卡赛辛中间体III 50.0g(0.268mol，GC纯度97.09％)与乙腈350mL的混合溶液，在30～40℃下搅拌2～3小时。冷却到0～5℃下搅拌1～2小时。过滤，用乙腈淋洗并抽干。有机层真空浓缩(温度45℃～55℃，压强-0.085MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，加入甲基叔丁基醚400mL溶解，依次用质量浓度为6％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)、质量浓度为3％碳酸钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.075MPa～-0.095MPa)去除约2/3溶剂，加热到45～55℃，缓慢加入正己烷300mL，再冷却到0～5℃搅拌2～3小时。过滤，用正己烷淋洗三次，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)干燥12～16小时，得到珠卡赛辛中间体IV 73.9g，收率90.9％。HPLC纯度99.16％。
实施例6：珠卡赛辛中间体IV的制备
氮气保护下，向2-甲基四氢呋喃100mL中和三乙胺21.6g(0.214mol)和3-甲氧基-4-羟基苄胺26.2g(0.171mol)，再加入珠卡赛辛中间体III 20.0g(0.107mol，GC纯度97.58％)与2-甲基四氢呋喃100mL的混合溶液，在10～20℃下搅拌5～6小时。冷却到0～5℃下搅拌1～2小时。过滤，母液依次用质量浓度为6％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)、质量浓度为3％碳酸钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除绝大部分溶剂，加入正丙醚60mL，加热到35～45℃，缓慢加入环己烷160mL，再冷却到0～5℃搅拌2～3小时。过滤，用环己烷淋洗三次，真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)干燥12～16小时，得到珠卡赛辛中间体IV 29.8g，收率91.7％。HPLC纯度98.86％。
实施例7：珠卡赛辛I的制备
Figure BDA0001692845440000131
氮气保护下，搅拌下向无水四氢呋喃84L中加入珠卡赛辛中间体IV 12.0kg(39.55mol，HPLC纯度99.32％)，加入0.5mol/L的9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)四氢呋喃溶液99L(49.5mol)；在20～25℃下搅拌6～8小时。第4小时开始每小时取样进行HPLC检测，直至珠卡赛辛中间体IV不大于1.0％以及E式异构体不大于0.2％为止。
第4小时珠卡赛辛中间体IV为1.71％，E式异构体未检出；第5小时珠卡赛辛中间体IV为1.26％，E式异构体为约0.01％；第6小时珠卡赛辛中间体IV为0.82％，E式异构体为0.03％；第7小时珠卡赛辛中间体IV为0.66％，E式异构体为0.06％；第8小时珠卡赛辛中间体IV为0.52％，E式异构体为0.08％。故反应于6～8小时后终止。另取反应液2mL，在此条件下继续反应，第12小时珠卡赛辛中间体IV为0.35％，E式异构体为0.18％；第16小时珠卡赛辛中间体IV为0.22％，E式异构体为0.26％；第24小时珠卡赛辛中间体IV为0.07％，E式异构体为0.39％。
将乙酸45g(0.75mol)加入甲醇4.45Kg(139mol)中，将此混合溶液加入反应体系进行淬灭，加热至45～50℃搅拌3～4小时，冷却到0～5℃，加入质量浓度为3％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)后搅拌1小时，然后用质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)处理至近中性，过滤去除不溶性物质。真空浓缩(温度35℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分有机溶剂，冷却到室温，分别加入异丙醚40L萃取两次；合并有机相，用质量浓度为10％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除约1/2的溶剂，加热至50～60℃，缓慢加入正庚烷40L，再冷却到10～15℃搅拌2～3小时。过滤，用正庚烷淋洗三次，抽干。湿品加入异丙醚35L，加热至50～60℃，缓慢加入正庚烷35L，再冷却到10～15℃搅拌2～3小时。过滤，用正庚烷淋洗三次，抽干。真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)干燥12～16小时，得到珠卡赛辛I8.73Kg，收率72.3％，三步总收率67.0％。HPLC纯度99.92％，E式异构体0.04％，其他最大单一杂质0.05％。
实施例8：珠卡赛辛I的制备
氮气保护下，搅拌下向2-甲基四氢呋喃300mL中加入珠卡赛辛中间体IV 60.0g(0.198mol，HPLC纯度99.16％)，加入0.5mol/L的二环己基硼烷四氢呋喃溶液448mL(0.224mol)；在10～15℃下搅拌10～12小时。第4小时开始每1～2小时取样进行HPLC检测，直至珠卡赛辛中间体IV不大于1.0％以及E式异构体不大于0.2％为止。反应结果珠卡赛辛中间体IV为0.44％，E式异构体为0.09％。
将丙酸0.62g(0.0084mol)加入乙醇41g(0.890mol)中，将此混合溶液加入反应体系进行淬灭，加热至35～40℃搅拌4～5小时，冷却到0～5℃，加入质量浓度为3％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)后搅拌1小时，然后用质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)处理至近中性，过滤去除不溶性物质。真空浓缩(温度35℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分有机溶剂，冷却到室温，分别加入甲基叔丁基醚200mL萃取两次；合并有机相，用质量浓度为10％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除约1/2的溶剂，加热至50～60℃，缓慢加入正己烷200mL，再冷却到10～15℃搅拌2～3小时。过滤，用正己烷淋洗三次，抽干。湿品加入甲基叔丁基醚175mL，加热至50～60℃，缓慢加入正己烷175mL，再冷却到10～15℃搅拌2～3小时。过滤，用正己烷淋洗三次，抽干。真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)干燥12～16小时，得到珠卡赛辛I 42.7g，收率70.7％，三步总收率64.1％。HPLC纯度99.89％，E式异构体0.05％，其他最大单一杂质0.04％。
实施例9：珠卡赛辛I的制备
氮气保护下，搅拌下向二氧六环250mL中加入珠卡赛辛中间体IV 25.0g(0.0824mol，HPLC纯度98.86％)，加入0.5mol/L的二蒎烯硼烷四氢呋喃溶液248mL(0.124mol)；在30～35℃下搅拌4～6小时。第4小时开始每小时取样进行HPLC检测，直至珠卡赛辛中间体IV不大于1.0％以及E式异构体不大于0.2％为止。反应结果珠卡赛辛中间体IV为0.67％，E式异构体为0.12％。
将苯甲酸0.062g(0.00051mol)加入异丙醇12.4g(0.206mol)中，将此混合溶液加入反应体系进行淬灭，加热至35～40℃搅拌4～5小时，冷却到0～5℃，加入质量浓度为3％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)后搅拌1小时，然后用质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)处理至近中性，过滤去除不溶性物质。真空浓缩(温度35℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分有机溶剂，冷却到室温，分别加入甲基叔丁基醚100mL萃取两次；合并有机相，用质量浓度为10％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层真空浓缩(温度35℃～45℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除约1/2的溶剂，加热至50～60℃，缓慢加入正庚烷100mL，再冷却到10～15℃搅拌2～3小时。过滤，用正庚烷淋洗三次，抽干。湿品加入甲基叔丁基醚75mL，加热至50～60℃，缓慢加入正庚烷75mL，再冷却到10～15℃搅拌2～3小时。过滤，用正庚烷淋洗三次，抽干。真空干燥(真空度-0.01MPa～-0.1MPa，温度45～55℃)干燥12～16小时，得到珠卡赛辛I g，收率64.6％，三步总收率59.2％。HPLC纯度99.84％，E式异构体0.08％，其他最大单一杂质0.05％。
对比实施例1：珠卡赛辛I的制备(根据科技文献J.Org.Chem.,1989,54,3477-3478的方法)
Figure BDA0001692845440000161
氮气保护下，向N,N-二甲基甲酰胺100mL中，加入甲氧羰基戊基三苯基鏻盐22.8g(0.0484mol)，异丁醛3.6g(0.0499mol)；然后冷却到0℃，加入叔丁醇钾11.55g(0.103mol)于N,N-二甲基甲酰胺125mL中的悬浮液；升至室温搅拌15小时。加入水，用甲苯萃取两次。合并有机相分别依次加入质量浓度为6％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指盐酸的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)、质量浓度为7％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)后搅拌、静置、分出水层。有机层硫酸钠干燥以后真空浓缩(温度35℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，然后高真空减压蒸馏(温度145℃～155℃，压强-0.098MPa～-0.1MPa)得到Z-8-甲基-6-烯-壬酸6.11g，收率74.2％。
氮气保护下，向二氯亚砜10mL中加入Z-8-甲基-6-烯-壬酸4.64g(0.027mol)，在室温搅拌8小时，加热至100℃搅拌0.5小时。真空浓缩(温度35℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.095MPa)至干后，加入甲基叔丁基醚50mL和3-甲氧基-4-羟基苄胺8.35g(0.054mol)，在室温下搅拌2小时，加热至30～40℃搅拌2小时。冷却到0～5℃下搅拌1～2小时。过滤，用甲基叔丁基醚淋洗并抽干。有机层真空浓缩(温度45℃～55℃，压强-0.085MPa～-0.1MPa)至干。柱层析分离(硅胶柱，流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到珠卡赛辛I 7.51g，收率90.2％。HPLC纯度86.74％，E式异构体8.17％，其他最大单一杂质1.36％。用甲基叔丁基醚正庚烷进行重结晶三次后得到珠卡赛辛I 5.42g，收率72.2％，三步总收率48.3％。HPLC纯度97.38％，E式异构体1.94％，其他最大单一杂质0.42％。
对比实施例2：珠卡赛辛I的制备(根据专利申请说明书CN201410036233.7的方法)
将对比实施例1得到的E式异构体1.94％的珠卡赛辛I取2.0g，再次用异丙醚正庚烷等专利申请说明书CN201410036233.7列举的方法进行重结晶三次后得到珠卡赛辛I1.21g，收率61.1％。HPLC纯度99.44％，E式异构体0.29％，其他最大单一杂质0.12％。再次重结晶多次，E式异构体含量不再降低。
对比实施例3：珠卡赛辛I的制备
氮气保护下，搅拌下向甲醇60mL中加入珠卡赛辛中间体IV 6.0g(0.0198mol，HPLC纯度99.16％)和林德拉催化剂(钯碳-碳酸钙-喹啉)0.30g，1个大气压下氢化4～5小时。过滤并用甲醇洗涤去除不溶性物质，真空浓缩(温度35℃～55℃，压强-0.08MPa～-0.1MPa)去除大部分有机溶剂，冷却到室温，加入甲基叔丁基醚30mL并加热至50～60℃，缓慢加入正己烷20mL，再冷却到10～15℃搅拌2～3小时。过滤，用正己烷淋洗三次，抽干。得到珠卡赛辛I4.0g，收率65.7％，三步总收率59.6％。HPLC纯度92.47％，E式异构体1.35％，珠卡赛辛中间体IV残留2.85％，8-甲基-壬酸-3’-甲氧基-4’-羟基苯甲酰胺(进一步还原的副产物)2.16％，其他最大单一杂质0.58％。再次重结晶多次，得到珠卡赛辛I 1.6g，精制收率40.0％，三步总收率23.8％，E式异构体、中间体IV和进一步还原的副产物的含量均大于0.50％。

Claims (8)

1.一种珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将珠卡赛辛中间体IV与双烷基硼烷还原剂进行还原反应，得到所述的珠卡赛辛I即可；所述的双烷基硼烷还原剂为9-硼双环[3.3.1]壬烷、二环己基硼烷和二蒎烯基硼烷中的一种或多种；
Figure 198361DEST_PATH_IMAGE001
所述的珠卡赛辛I的制备方法进一步包括珠卡赛辛中间体IV的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，有机碱存在下，将珠卡赛辛中间体III与3-甲氧基-4-羟基苄胺进行缩合反应得到所述的珠卡赛辛中间体IV即可；
Figure 459709DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求1所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：
在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的体积质量比值为1mL/g ~20mL/g；所述的双烷基硼烷还原剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的摩尔比值为1.0~5.0；所述的还原反应的温度为0~60℃；所述的还原反应的时间为2小时~24小时；
所述的珠卡赛辛I的制备方法在保护气体保护下进行。
3.如权利要求2所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：
在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；所述的醚类溶剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的体积质量比值为2mL/g ~10mL/g；所述的双烷基硼烷还原剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的摩尔比值为1.0~2.0；所述的还原反应的温度为5~45℃；所述的还原反应的时间为4小时~12小时；所述的保护气体为氮气和/或氩气。
4.如权利要求1所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：
在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂为腈类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体III的体积质量比值为1mL/g ~20mL/g；所述的有机碱为三乙烯二胺、二异丙基乙基胺和三乙胺中的一种或多种；所述的有机碱与所述的珠卡赛辛中间体III的摩尔比值为1~5；所述的3-甲氧基-4-羟基苄胺与所述的珠卡赛辛中间体III摩尔比值为1~3；所述的缩合反应温度为0~60℃；所述的缩合反应的时间为1小时~8小时；所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法在保护气体保护下进行；所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法采用以下步骤：向有机溶剂、有机碱和3-甲氧基-4-羟基苄胺的混合物中加入珠卡赛辛中间体III，进行缩合反应，得到所述的珠卡赛辛中间体IV即可。
5.如权利要求4所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：
在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；所述的醚类溶剂为2-甲基四氢呋喃；所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体III的体积质量比值为2mL/g ~10mL/g；所述的有机碱与所述的珠卡赛辛中间体III的摩尔比值为1.1~2.0；所述的3-甲氧基-4-羟基苄胺与所述的珠卡赛辛中间体III摩尔比值为1.1~2.0；所述的缩合反应温度为5℃~45℃；所述的缩合反应的时间为2小时~6小时；所述的保护气体为氮气和/或氩气。
6.如权利要求1所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：
所述的珠卡赛辛I的制备方法进一步包括珠卡赛辛中间体III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将珠卡赛辛中间体II与氯化试剂进行缩合反应，得到所述的珠卡赛辛中间体III即可；
Figure 973867DEST_PATH_IMAGE003
。
7.如权利要求6所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：
在所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体II的体积质量比值为1mL/g~20mL/g；所述的氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯和氯乙酰氯中的一种或多种；所述的氯化试剂与所述的珠卡赛辛中间体II的摩尔比值为1~5；所述的缩合反应的温度为40℃~100℃；所述的缩合反应的时间为1小时~12小时；所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法在保护气体保护下进行；所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法，采用以下步骤：将氯化试剂加入到有机溶剂和珠卡赛辛中间体II的混合物中，进行缩合反应，得到所述的珠卡赛辛中间体III即可。
8.如权利要求7所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：
在所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法中，所述的芳烃类溶剂为甲苯；所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体II的体积质量比值为5mL/g~10mL/g；所述的氯化试剂与所述的珠卡赛辛中间体II的摩尔比值为1.1~3.0；所述的缩合反应的温度为60℃~85℃；所述的缩合反应的时间为2小时~5小时；所述的珠卡赛辛中间体III的制备方法在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气。
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