KR20090102883A

KR20090102883A - 올메살탄 메독소밀의 정제

Info

Publication number: KR20090102883A
Application number: KR1020097019041A
Authority: KR
Inventors: 릴라크 헤드바티; 기데온 필라르스키; 유르이 라이지; 에스티 마롬
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2004-09-02
Filing date: 2005-09-02
Publication date: 2009-09-30
Also published as: WO2006029057A1; US20100076200A1; EP1784398A1; KR20070030315A; JP2007509993A; CA2575177A1; JP2009298804A; US20060074117A1; KR100953878B1; JP4437141B2; IL181550A0

Abstract

본 발명은 올메살탄 메독소밀의 정제 방법을 제공한다.

Description

올메살탄 메독소밀의 정제{PURIFICATION OF OLMESARTAN MEDOXOMIL}

본 출원은 2004년 9월 2일 출원된 미국 가출원 연속 번호 60/606,437호 및 2004년 12월 22일 출원된 60/638,736호를 우선권으로 주장한다.

기술 분야

본 발명은 올메살탄 메독소밀의 정제 방법에 관한 것이다.

올메살탄 메독소밀의 화학명은 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-카르복실산 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르(Merck Index 13판)이다.

올메살탄 메독소밀의 화학 구조는 하기와 같다:

실험식은 C₂₉H₃₀N₆O₆이다.

분자량은 558.58이다.

올메살탄 메독소밀은 흡수시 가수분해되는 프로드럭이며, 선택적 AT₁ 서브타입 앤지오텐신 II 수용체 길항제이다. 올메살탄 메독소밀은 Yanagisawa 등의 미국 특허 제5,616,599호에 개시되어 있다. 이것은 인간의 고혈압 치료용으로 5 mg, 20 mg 및 40 mg의 필름 코팅정으로 BENICAR®로서 시판된다.

올메살탄 메독소밀(OLM-Mod)의 합성은 하기와 같이 예시된다(Annu. Rep. Sankyo Res. Lab 2003, 55, 1-91 참조):

선행 기술의 합성 방법은 치환된 이미다졸 및 치환된 비페닐 메틸렌 브로마이드 간의 커플링에 주안점을 두고 있다. 이들 올메살탄 메독소밀 중간체의 추가 합성 방법은 JP 11302260호, JP 11292851호, JP 07053489호, JP 06298683호, US 5621134호, EP 838458호, DE 19757995호, US 6111114호 및 US 6214999호에 개시되어 있다.

선행 기술 합성의 단계(vi)(탈보호 단계)는 하기와 같이 나타내어진다:

'599 특허의 실시예 61(b)는 트리틸 올메살탄 메독소밀(MTT) 및 아세트산 수용액의 혼합물로부터 미정제 올메살탄 메독소밀을 제조하는 방법을 개시한다. 176 칼럼, 24∼37 라인. 트리페닐 카르비놀(TPC)은 제거하며 올메살탄 메독소밀은 증발하여 분리시킨다:

산성 조건 및 물의 존재로 인하여, 불순물 OLM-산은 또한 반응 동안 에스테르 결합의 가수분해에 의하여 형성된다. OLM-산의 화학 구조는 하기와 같다:

OLM-산의 실험식은 C₂₄H₂₆N₆O₃이고, 그 분자량은 446.50이다. 선행 기술의 방법으로는 HPLC 면적% 당 2.2%의 OLM-산을 함유하는 미정제 올메살탄 메독소밀이 얻어진다. '599 특허는 또한 재결정을 비롯한 종래의 수단에 의하여 상기 화합물을 더 정제할 수 있다고 개시하고 있다. 64 칼럼, 43∼45 라인. BENICAR®은 HPLC 면적% 당 0.3%의 OLM-산을 함유한다.

올메살탄 메독소밀 중의 에스테르 결합의 가수분해를 최소화하여 더 순수한 생성물을 제공하는 방법이 필요하다. 또한, 산업적이고 실제적인 관점에서, 크로마토그래피 정제 단계가 필요없는 것이 바람직할 것이다. 본 발명은 OLM-산 농도가 낮은 올메살탄 메독소밀 및 올메살탄 메독소밀의 개선된 정제 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은, C_3-6 케톤, 바람직하게는 아세톤 중 올메살탄 메독소밀의 용액을 제공하는 단계; 상기 용액에 물을 첨가하는 단계; 및 정제된 올메살탄 메독소밀을 회수하는 단계를 포함하는, 올메살탄 메독소밀의 정제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 용액을 가열하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명은 물을 첨가한 후 용액을 냉각시켜 정제된 올메살탄 메독소밀을 침전시키는 단계를 더 포함할 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 물을 포함하거나 포함하지 않는 수혼화성 유기 용매, 바람직하게는 아세톤 및 물 중에서 산과 트리틸 올메살탄 메독소밀을 접촉시켜 올메살탄 메독소밀의 제1 용액 및 트리페닐 카르비놀의 침전물을 얻는 단계; 상기 제1 용액으로부터 상기 트리페닐 카르비놀의 침전물을 분리시키는 단계; 상기 제1 용액을 염기와 접촉시켜 올메살탄 메독소밀의 침전물을 얻는 단계; 상기 올메살탄 메독소밀의 침전물을 회수하는 단계; 상기 올메살탄 메독소밀의 침전물을 C_3-6 케톤, 바람직하게는 아세톤에 용해시켜 제2 용액을 형성하는 단계; 상기 제2 용액에 물을 첨가하는 단계; 및 정제된 올메살탄 메독소밀을 회수하는 단계를 포함하는, 올메살탄 메독소밀의 제조 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 약 0.3% 미만, 더 바람직하게는 약 0.05% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.03% 미만의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 올메살탄 메독소밀을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

한 구체예에서, 본 발명은 C_3-6 케톤 중 올메살탄 메독소밀의 용액을 제공하는 단계; 상기 용액에 물을 첨가하는 단계; 및 정제된 올메살탄 메독소밀을 회수하는 단계를 포함하는, 올메살탄 메독소밀의 정제 방법을 제공한다.

바람직하게는, C_3-6 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤 또는 t-부틸 메틸 케톤이다. 가장 바람직하게는, C_3-6 케톤은 아세톤이다.

C_3-6 케톤 중 올메살탄 메독소밀의 용액을 제공하기 위하여, 케톤의 바람직한 양은 고체 올메살탄 메독소밀 약 1 g에 대하여 케톤 약 7 부피 이상, 더 바람직하게는 약 10 부피 이상이다. 케톤은 예컨대 약 4 부피% ∼ 약 14 부피%, 더 바람직하게는 약 4 부피%의 물을 함유할 수 있다.

본 방법은 C_3-6 케톤 중 올메살탄 메독소밀의 용액을 가열하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 구체예에서, C_3-6 케톤 중 올메살탄 메독소밀의 용액은 바람직하게는 약 30℃ ∼ 대략 환류 온도, 더 바람직하게는 약 40℃ ∼ 대략 환류 온도로 가열한다.

물은 정제된 올메살탄 메독소밀을 침전시키기 위하여 첨가한다. 첨가되는 물의 양은 C_3-6 케톤 약 1 부피에 대하여 약 0.5 ∼ 약 2 부피, 더 바람직하게는 부피로 약 1:1 이상이다.

물을 첨가한 후, 본 방법은 용액을 냉각시켜 침전을 유도하는 단계를 더 포함할 수 있다. 용액은 약 30℃ 이하의 온도, 더 바람직하게는 대략 실온으로 냉각할 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "실온"은 약 20℃ ∼ 약 30℃, 바람직하게는 약 20℃ ∼ 약 25℃의 온도를 의미한다.

정제된 올메살탄 메독소밀은 여과 또는 원심분리와 같은 업계에 공지된 임의의 수단에 의하여 회수할 수 있다. 본 방법은 침전된 정제 올메살탄 메독소밀의 건조 단계를 더 포함할 수 있다. 건조는 예컨대 약 30℃ ∼ 약 60℃의 온도로 가열함으로써 실시할 수 있다. 예컨대 1 대기압 이하, 더 바람직하게는 약 100 mm Hg 이하로 감압하여 건조 공정을 촉진시킬 수 있다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 수혼화성 유기 용매 중에서 산과 트리틸 올메살탄 메독소밀을 접촉시켜 올메살탄 메독소밀의 제1 용액 및 트리페닐 카르비놀의 침전물을 얻는 단계; 상기 제1 용액으로부터 트리페닐 카르비놀의 침전물을 분리시키는 단계; 상기 제1 용액을 염기와 접촉시켜 올메살탄 메독소밀의 침전물을 얻는 단계; 올메살탄 메독소밀의 침전물을 회수하는 단계; 상기 올메살탄 메독소밀의 침전물을 C_3-6 케톤에 용해시켜 제2 용액을 형성하는 단계; 상기 제2 용액에 물을 첨가하는 단계; 및 정제된 올메살탄 메독소밀을 회수하는 단계를 포함하는, 올메살탄 메독소밀의 제조 방법을 제공한다.

바람직한 수혼화성 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴 및 t-부탄올을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아세톤이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 트리틸 올메살탄 메독소밀을 수혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물과 접촉시킨다. 가장 바람직하게는, 트리틸 올메살탄 메독소밀을 아세톤 및 물의 혼합물과 접촉시킨다. 바람직하게는, 물 대 수혼화성 용매(예컨대, 아세톤)의 비율은 바람직하게는 부피로 약 1:3 ∼ 약 3:1이다.

제1 용액과 접촉하는 산은 트리페닐 카르비놀을 제거하여 올메살탄 메독소밀의 산 염을 형성한다. 바람직하게는, 산은 pH 약 0 ∼ 약 4의 강산이다. 적당한 산은 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 벤조산 및 옥살산; 옥소산, 예컨대 과염소산, 염소산, 아염소산, 하이포아염소산, 황산, 아황산, p-톨루엔 설폰산, 질산, 아질산, 인산 및 탄산; 및 이성분 산, 예컨대 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 시안화수소산 및 황화수소산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 염산, p-톨루엔 설폰산 및 특히 황산이 바람직하다. 산의 양은 바람직하게는 약 2 ∼ 약 8 당량, 더 바람직하게는 약 3 ∼ 약 4 당량, 가장 바람직하게는 약 3 당량이다.

트리틸 올메살탄 메독소밀과 산을 접촉시킬 경우, 온도는 바람직하게는 약 10℃ ∼ 약 60℃, 더 바람직하게는, 약 40℃이다. 바람직한 구체예에서, 트리틸 올메살탄 메독소밀, 수혼화성 유기 용매 및 산의 조합물을 약 3 ∼ 약 15 시간 동안 유지시킨다. 상기 조합물은 바람직하게는 약 4 ∼ 약 6 시간, 가장 바람직하게는 약 4 시간 동안 유지시킨다.

바람직한 구체예에서, 트리페닐 카르비놀의 분리 전에, 물을 첨가하여 바람직하지 않은 부산물의 형성을 회피한다. 바람직하게는, 첨가되는 물의 양은 트리틸 올메살탄 메독소밀 1 g당 약 2 부피이다. 침전은 용액의 혼탁 또는 용액을 함유하는 용기 바닥에 수집된 또는 용액 중에 현탁된 침전물의 뚜렷한 입자 형성으로서 육안으로 감지할 수 있다.

여과 또는 원심분리와 같은 업계에 공지된 임의의 수단에 의하여 용액으로부터 트리페닐 카르비놀을 분리할 수 있다.

트리페닐 카르비놀의 분리 후, 올메살탄 메독소밀을 염기와 접촉시킨다. 적당한 염기는 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 및 탄화수소염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 구체적인 예시 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 탄산칼륨 및 특히 중탄산나트륨이 바람직하다. 바람직하게는, 사용되는 염기의 당량은 사용되는 산의 당량과 대략 동일하다. 즉, 사용되는 염기의 양은 바람직하게는 사용되는 산의 양에 비하여 약 0.8∼1.5 당량이다. 염기는 바람직하게는 용액의 pH를 증가시키나, 용액은 염기성 pH에 도달할 필요는 없다. 용액을 염기와 접촉시킨 후, 바람직하게는 용액을 약 2℃ ∼ 약 25℃의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 유지한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "실온"은 약 20℃∼30℃의 온도, 바람직하게는 20℃∼25℃의 온도를 의미한다. 용액은 올메살탄 메독소밀이 침전될 때까지 유지한다.

이후, 침전물, 즉 미정제 올메살탄 메독소밀은 여과 또는 원심분리와 같은 업계에 공지된 임의의 수단에 의하여 회수할 수 있다. 올메살탄 메독소밀은 유리 염기 형태로 회수된다. 즉, 테트라졸 상의 질소가 유리된다.

반응 진행은 예컨대 HPLC, GC, TLC, NMR 및 질량 분석과 같은 업계에 공지된 임의의 방법에 의하여 검출할 수 있다.

본 발명 방법에 의하면 OLM-산의 농도가 낮은 올메살탄 메독소밀이 얻어진다. 본원에 개시된 불순물의 백분율은 모두 220 nm에서 HPLC 면적%로서 제공된다. US 5,616,599호에 따라 제조된 미정제 올메살탄 메독소밀은 2.2%의 OLM-산을 함유한다. 대조적으로, 본 발명에 따라 제조된 미정제 올메살탄 메독소밀은 약 1% 미만의 OLM-산, 예컨대 약 0.89%의 OLM-산 만을 함유한다.

정제된 생성물을 기준으로, BENICAR®는 0.3%의 OLM-산을 함유한다. 따라서, 선행 기술의 방법은 미정제 올메살탄 메독소밀 중의 OLM-산을 2.2%에서 0.3%로 감소시킨다. 그러나, 이러한 미정제 올메살탄 메독소밀을 본 발명 방법에 따라 정제할 경우, OLM-산의 양은 0.26%로 감소된다. OLM-산의 양은 본 발명에 따라 제조된 미정제 올메살탄 메독소밀을 이용함으로써 더 감소시킬 수 있다. 미정제 올메살탄 메독소밀이 약 1% 미만의 OLM-산을 함유할 경우, 본 발명의 정제 방법으로 OLM-산 농도는 약 0.3% 미만으로 감소될 수 있다.

본 발명은 약 0.3% 미만, 더 바람직하게는 약 0.05% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.03% 미만의 OLM-산을 갖는 올메살탄 메독소밀을 더 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 올메살탄 메독소밀을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

상기 개시된 바와 같은 올메살탄 메독소밀을 함유하는 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 경피, 구강 또는 비내 투여되는 약제로 제조될 수 있다. 경구 투여용으로 적당한 형태는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 좌약, 포, 트로키 및 로젠지와 같은 고체형 뿐만 아니라 시럽, 현탁액 및 엘릭시르와 같은 액상형을 포함한다. 비경구 투여의 적당한 형태는 수성 또는 비수성 용액 또는 에멀젼을 포함하는 반면, 직장 투여에 적당한 투여 형태는 친수성 또는 소수성 부형제를 함유하는 좌약을 포함한다. 국소 투여의 경우 본 발명은 업계에 공지된 적당한 경피 전달 시스템을 제공하며, 비내 전달의 경우에는 업계에 공지된 적당한 에어로졸 전달 시스템이 제공된다.

활성 성분(들) 외에, 본 발명 조성물은 하나 이상의 부형제 또는 보조제를 함유할 수 있다. 부형제는 약학 조성물을 희석시키거나 약학 조성물에 일정한 형태를 부여하기 위하여 약학 조성물에 첨가되는 비활성 성분이다. 보조제는 활성 성분의 작용을 돕는다. 부형제 및 보조제의 선택 및 그 사용량은 그 분야의 경험을 기초로 하고 표준 절차와 참고 자료를 고려하여 조제자가 용이하게 결정할 수 있다.

희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시키며 환자 및 간병인이 취급하기 더 용이한 조성물을 함유하는 약학 제형을 제조할 수 있다. 고체 조성물용 희석제는 예컨대 미세정질 셀룰로오스(예컨대, Avicel®), 초미세 셀룰로오스, 락토즈, 전분, 호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 인산이칼슘 이수화물, 인산삼칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예컨대, Eudragit®), 염화칼륨, 분말화된 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.

정제와 같은 제형으로 압착되는 고형 약학 조성물은 압착 후 활성 성분과 다른 부형제의 결합을 돕는 작용을 포함하는 작용을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물의 결합제에는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예컨대, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아르 검, 식물성 경화유, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예컨대, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예컨대, Methocel®), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예컨대, Kollidon®, Plasdone®), 호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분이 포함된다.

조성물에 붕괴제를 첨가함으로써 환자의 위에서 압착된 고형 약학 조성물의 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 붕괴제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(예컨대, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예컨대, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아르 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미세정질 셀룰로오스, 폴라크릴린산 칼륨, 분말화된 셀룰로오스, 호화 전분, 알긴산나트륨, 글리콜산나트륨 전분(예컨대, Explotab®) 및 전분을 포함한다.

압착되지 않은 고형 조성물의 유동성을 개선시키고 투약의 정확성을 개선시키기 위하여 유동성 개선제를 첨가할 수 있다. 유동성 개선제로 작용할 수 있는 부형제에는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 인산삼칼슘이 포함된다.

분말화된 조성물을 압착하여 정제와 같은 제형을 제조할 경우, 예컨대 펀치 및 다이로 조성물에 압력을 가한다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이에 점착하는 경향이 있어 제품의 피팅 및 다른 표면 불규칙성을 야기할 수 있다. 점착을 감소시키고 생성물이 다이로부터 박리되기 쉽도록 윤활제를 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제에는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 피마자 경화유, 식물성 경화유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 황산라우릴나트륨 , 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연이 포함된다.

향미제 및 향미증진제는 제형을 환자에게 좀 더 입맛에 맞게 할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수도 있는, 약학 제품을 위한 통상적인 향미제 및 향미증진제에는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 주석산이 포함된다.

고체 및 액상 조성물은 또한 외관을 개선시키고 또는 환자들이 제품 및 단위 투약 수준을 확인하기 쉽도록 하기 위해 임의의 약학적 허용 착색제를 사용하여 착색시킬 수 있다.

본 발명의 액상의 약학 조성물에서, 활성 성분 및 임의의 다른 고체 부형제는, 물, 식물성 오일, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액상 담체 중에 현탁시킨다.

액상의 약학 조성물은 활성 성분(들) 또는 불용성 부형제(들)를 조성물을 통해 균일하게 분산시키기 위하여 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용할 수 있는 유화제에는 예컨대 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸알콜이 포함된다.

본 발명의 액상 약학 조성물은 또한 제품의 맛을 개선시키고 및/또는 위장관의 내벽을 덮을 수 있도록 점도 증대제를 포함할 수 있다. 이러한 제제에는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복실메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴 구아검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 탄산프로필렌, 알긴산 프로필렌 글리콜, 알긴산 나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 전분 트래거캔스 및 크산탄 검이 포함된다.

예컨대 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로오스, 아스파탐, 과당, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제를 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.

알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를 소화에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 향상시킬 수 있다.

본 발명에 있어서, 액상 조성물은 글루콘산, 락트산, 구연산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제도 포함할 수 있다.

본 발명의 제형은 조성물, 바람직하게는 분말 또는 과립상의 본 발명 고체 조성물을 경질 또는 연질 외피 속에 포함하는 캡슐일 수 있다. 외피는 젤라틴으로 제조할 수 있고, 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제 및 조영제 또는 착색제를 임의로 포함할 수 있다.

임의의 주어진 상황에서, 가장 적당한 투약은 치료할 병태의 양상이나 정도에 좌우되지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투약량은 편리하게는 단위 제형으로 제공될 수 있고 약학 업계에 잘 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.

타정 또는 캡슐 충전을 위한 조성물은 습식 과립화로 제조할 수 있다. 습식 과립화에서는, 분말형 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 배합한 다음, 분말을 과립으로 응집시키는 액체, 일반적으로 물의 존재하에 더 배합한다. 과립화물을 선별 및/또는 분쇄하고, 건조한 다음, 소정 입자 크기로 선별 및/또는 분쇄한다. 이후, 과립화물을 타정하거나 또는 타정하기 전에 유동성 개선제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가할 수 있다.

타정 조성물은 편리하게는 건식 배합으로 제조할 수 있다. 예컨대, 활성 성분 및 부형제 배합 조성물은 작은 덩어리 또는 시트로 콤팩트화한 다음 콤팩트화된 과립으로 분쇄할 수 있다. 이어서, 콤팩트화된 과립을 압착하여 정제를 얻을 수 있다.

건식 과립화의 대안으로, 배합 조성물을 직접 압착 기술을 이용하여 압착해 압축된 제형을 바로 얻을 수 있다. 직접 압착으로는 과립 없는 더 균일한 정제가 얻어진다. 특히 직접 압착 타정에 매우 적당한 부형제에는 미세정질 셀룰로오스, 분무 건조 락토오스, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드성 실리카가 포함된다.

본 발명의 캡슐 충전은 타정과 관련하여 개시한 상기 배합물 및 과립물 중 임의의 것을 포함할 수 있지만, 이들은 최종 타정 단계를 거치지 않는다.

본 발명은 OLM-산 농도가 낮은 올메살탄 메독소밀 및 올메살탄 메독소밀의 개선된 정제 방법을 제공한다.

도 1은 정제된 올메살탄 메독소밀 샘플의 일반적인 크로마토그램을 도시한다.

실시예 1: 올메살탄 메독소밀의 제조

250 둥근 바닥 플라스크에 MTT(10 g), 아세톤/물(2/2 부피) 및 3 당량의 H₂SO₄를 채웠다. 조합물을 실온에서 약 4∼6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 트리페닐 카르비놀(TPC)을 침전시키고 여과하였다. 여액에 NaHCO₃를 첨가하고 혼합물을 5℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 올메살탄 메독소밀을 백색의 결정(90% 수율, OLM-산: HPLC에 의한 면적 0.89%)으로 얻었다.

실시예 2: 올메살탄 메독소밀의 정제(결정화)

1L의 플라스크를 아세톤으로 채웠다. 미정제 올메살탄 메독소밀을 첨가하고 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하고 10부피로 농축하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(10 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과하고 45℃에서 10 mm Hg(수율 87%)하에 건조시켰다. OLM-산 함량은 HPLC로 측정할 때 0.04%였다.

실시예 3: 올메살탄 메독소밀의 정제(결정화)

1L의 플라스크에 4 부피%의 물을 함유하는 아세톤을 채웠다. 미정제 올메살탄 메독소밀(10 g)을 첨가하고 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(10 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과하고 45℃에서 10 mm Hg(수율 90%)하에 건조시켰다. OLM-산 함량은 HPLC로 측정할 때 0.04%였다.

실시예 4: 올메살탄 메독소밀의 정제(결정화)

1L의 플라스크에 4 부피%의 물을 함유하는 아세톤을 채웠다. 미정제 올메살탄 메독소밀(10 g)을 첨가하고 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(10 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 2℃에서 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과하였다. 고체 백색 분말을 45℃에서 10 mm Hg(수율 95%)하에 건조시켰다. OLM-산 함량은 HPLC로 측정할 때 0.07%였다.

실시예 5: 올메살탄 메독소밀의 정제(결정화)

아세톤(7.5 부피) 중 올메살탄 메독소밀의 슬러리를 1.5시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(10 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 45℃에서 10 mm Hg(수율 91 %)하에 건조시켰다. OLM-산 함량은 HPLC로 측정하였을 때 0.06%였다.

실시예 6: 올메살탄 메독소밀의 불순물 프로필 측정

50 ml 용량 플라스크 중 15 mg의 올메살탄 메독소밀을 희석제로 소정 부피로 희석시킴으로써 0.1% 올메살탄 메독소밀 표준을 제조하였다. 이 용액을 희석제로 1/50으로 희석시킨 다음 1/20으로 희석하였다.

50 ml 용량 플라스크 중 15 mg의 올메살탄 메독소밀 샘플을 희석제로 소정 부피로 희석시킴으로써 올메살탄 메독소밀 샘플 용액을 제조하였다.

표준 용액을 20분의 정지 시간으로 주입하였다.

구배 끝까지 크로마토그램을 계속하면서 샘플 용액을 주입하였다.

HPLC

칼럼 및 팩킹: Discovery HS C18 50*4.6 mm, 3μ C.N 269250-U

용리제 A: 0.025 M NaClO₄ HClO₄로 pH=2.5로 조절함

용리제 B: 아세토니트릴

용리제의 유동 개선제: 시간(분) 용리제 A(%) 용리제 B (%)

0 75 25

15 55 45

25 35 65

30 35 65

정지 시간: 30분

평형 시간: 5분

유속: 1.5 ml/분

검출기: 220 nm

주입 부피: 10 ㎕

희석제: 50% 용리제 A: 50% 용리제 B

칼럼 온도: 25℃

자동시료주입기 온도: 5℃

적당한 구적기를 사용하여 각 불순물의 면적을 측정하였다. OLM-산의 HPLC 방법에서 검출 상한은 0.01%이다.

계산

크로마토그래피 분석에 대한 상대 체류 시간(도 1 참조)은 하기와 같다:

물질	RT	RRT
OLM-산	1.67	0.23
OLM	7.20	1.00
OLM-메틸	8.66	1.20
OLM-Cl	9.05	1.26
OLM-Eliminate	9.41	1.31
TPC	18.61	2.58
MTT	25.37	3.52

특히 바람직한 구체예 및 예시적인 실시예로 본 발명을 개시하였으나, 당업자라면 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주를 일탈하지 않는 개시 및 예시된 바와 같은 본 발명의 적절한 변형을 이해할 수 있다.

본 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시된 것이지 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니므로 이렇게 해석되어서는 안된다. 본 실시예는 종래 방법의 상세한 설명을 포함하지 않는다.

Claims

0.3% 내지 1%의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀.
0.04% 내지 0.07%의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀.
제2항에 있어서, 0.04% 내지 0.05%의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀.
제1항의 올메살탄 메독소밀 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고혈압 치료용 약학 조성물.