JP5595383B2 - オルメサルタンメドキソミルの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法に関する。
アンジオテンシンII受容体拮抗剤であるオルメサルタンメドキソミルは、高血圧症の治療や予防のための医薬の有効成分として有用である（例えば、特許文献１から５、あるいは、非特許文献１または２）。しかし、オルメサルタンメドキソミルを医薬として使用するためにはオルメサルタンメドキソミルを高純度で製造する技術が必要であった。
オルメサルタンメドキソミルはオルメサルタンから下記の工程を経て製造されるが、不純物として出発原料であるオルメサルタン、副生成物であるオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト等の混入が問題となる。
J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)
Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo) 55, 1-91 (2003)
本発明の課題は、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト等の不純物含量、特にオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト含量を低減した高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法を提供することにある。
本発明者らは、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト、オルメサルタンラクトン等の不純物含量を低減した高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、トリチル化およびDMDOエステル化工程において反応効率を低下させると考えられる含水溶媒を反応溶媒として採用することにより、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト含量を低減させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、含水溶媒を使用するトリチル化及びDMDOエステル化工程を含むことを特徴とする高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法を提供する。
本発明は下記の（１）乃至（２１）を含む。
（１）オルメサルタンを溶媒中、塩基の存在下に、（i）トリチルハライドと反応させ、次いで（ii）DMDOハライドと反応させて、トリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程を含むオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、（i）のトリチル化及び（ii）のDMDOエステル化工程の反応系に水を含ませることを特徴とする、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミルのトリチル基を除去することによりオルメサルタンメドキソミルを製造する、（１）記載の製造方法。
（３）反応系内の水分含量が、0.3（w/w）％以上である、（１）または（２）記載の製造方法。
（４）反応系内の水分含量が、0.3乃至3.0（w/w）％である、（１）または（２）記載の製造方法。
（５）反応系内の水分含量が、0.3乃至1.5（w/w）％である、（１）または（２）記載の製造方法。
（６）反応系内の水分含量が、0.4乃至1.3（w/w）％である、（１）または（２）記載の製造方法。
（７）反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至28（w/w）％の水を加える、（１）または（２）記載の製造方法。
（８）反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至13（w/w）％の水を加える、（１）または（２）記載の製造方法。
（９）反応系に、オルメサルタンに対して2.0乃至10（w/w）％の水を加える、（１）または（２）記載の製造方法。
（１０）オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量の反応溶媒を使用する、（１）乃至（９）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１１）反応溶媒がアセトンである、（１）乃至（１０）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１２）塩基が1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンである、（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１３）トリチルハライド及びDMDOハライドのハライド部分がクロリドである、（１）乃至（１２）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１４）（１）乃至（１３）のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.3％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１５）（１）乃至（１３）のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.25％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１６）（１）乃至（１３）のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.2％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１７）0.3％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１８）0.25％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１９）0.2％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（２０）（１４）乃至（１９）のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する医薬。
（２１）（１４）乃至（１９）のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する高血圧症治療剤または予防剤。
（１）オルメサルタンを溶媒中、塩基の存在下に、（i）トリチルハライドと反応させ、次いで（ii）DMDOハライドと反応させて、トリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程を含むオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、（i）のトリチル化及び（ii）のDMDOエステル化工程の反応系に水を含ませることを特徴とする、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミルのトリチル基を除去することによりオルメサルタンメドキソミルを製造する、（１）記載の製造方法。
（３）反応系内の水分含量が、0.3（w/w）％以上である、（１）または（２）記載の製造方法。
（４）反応系内の水分含量が、0.3乃至3.0（w/w）％である、（１）または（２）記載の製造方法。
（５）反応系内の水分含量が、0.3乃至1.5（w/w）％である、（１）または（２）記載の製造方法。
（６）反応系内の水分含量が、0.4乃至1.3（w/w）％である、（１）または（２）記載の製造方法。
（７）反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至28（w/w）％の水を加える、（１）または（２）記載の製造方法。
（８）反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至13（w/w）％の水を加える、（１）または（２）記載の製造方法。
（９）反応系に、オルメサルタンに対して2.0乃至10（w/w）％の水を加える、（１）または（２）記載の製造方法。
（１０）オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量の反応溶媒を使用する、（１）乃至（９）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１１）反応溶媒がアセトンである、（１）乃至（１０）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１２）塩基が1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンである、（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１３）トリチルハライド及びDMDOハライドのハライド部分がクロリドである、（１）乃至（１２）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１４）（１）乃至（１３）のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.3％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１５）（１）乃至（１３）のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.25％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１６）（１）乃至（１３）のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.2％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１７）0.3％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１８）0.25％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１９）0.2％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（２０）（１４）乃至（１９）のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する医薬。
（２１）（１４）乃至（１９）のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する高血圧症治療剤または予防剤。
本発明において、オルメサルタン、トリチルオルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト、トリチルハライド、及びDMDOハライドは、それぞれ上記図に記載された構造式で表される化合物を示す。トリチルハライド及びDMDOハライドの構造式において、Ｘは、独立してクロロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン原子を示す。Trは、トリフェニルメチルを示す。DMDOは、DMDOハライドの構造式においてＸを除いた部分を示す。トリチルオルメサルタン及びトリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトは、それぞれ下記図に記載された構造式で表される化合物を示す。
オルメサルタン、トリチルオルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト、及びDMDOクロリド（DMDO-Cl）の化合物名は、下記実施例において示される。
本発明によれば、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト等の不純物含量、特にオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト含量の低減された高純度オルメサルタンメドキソミルを提供することが可能となる。
本発明の製造方法に使用する出発原料であるオルメサルタンは特公平７−１２１９１８号公報（特許第２０８２５１９号；米国特許第５６１６５９９号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
本発明を実施して高純度オルメサルタンメドキソミルを製造する方法は下記のとおりである。
（トリチル化工程）
本工程は、オルメサルタンに溶媒中、塩基の存在下にトリチルハライドを反応させてトリチルオルメサルタンを製造する工程である。
（トリチル化工程）
本工程は、オルメサルタンに溶媒中、塩基の存在下にトリチルハライドを反応させてトリチルオルメサルタンを製造する工程である。
トリチルハライドとしては、通常トリチルクロリド、トリチルブロミドが使用されるが、好適にはトリチルクロリドである。
使用される溶媒は、特に制限はないが、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類等の水と混和しやすい溶媒であることが好ましい。これらのうち、ケトン類が好適であり、アセトンが最適である。
反応溶媒は、通常、オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量が使用されるが、特に制限されるものではない。
使用される塩基は、特に制限はないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン（DBU）のようなアミン類を使用することが好ましく、DBUが最適である。
反応温度は、特に制限はないが、通常0℃乃至溶媒の沸点温度の範囲で行われ、好ましくは20乃至60℃である。
反応終了後、有機合成化学の分野で通常行われる手法により、トリチルオルメサルタンを単離することができる。単離せず、反応液をそのまま次のDMDOエステル化工程に使用することもできる。
（DMDOエステル化工程）
本工程は、トリチルオルメサルタンに溶媒中、塩基の存在下にDMDOハライドを反応させてトリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程である。
（DMDOエステル化工程）
本工程は、トリチルオルメサルタンに溶媒中、塩基の存在下にDMDOハライドを反応させてトリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程である。
DMDOハライドとしては、通常、DMDOクロリド、DMDOブロミドが使用されるが、DMDOクロリドが好ましい。
使用される溶媒は、先のトリチル化工程と同様であり、ケトン類、特にアセトンが好ましい。
使用される塩基は、先のトリチル化工程と同様であり、DBUが好ましい。
反応温度は、特に制限はないが、通常0℃乃至溶媒の沸点温度の範囲で行われ、好ましくは20乃至60℃である。
反応終了後、有機合成化学の分野で通常行われる手法により、トリチルオルメサルタンメドキソミルを単離することができる。
トリチル化工程とDMDOエステル化工程を含水アセトン中で実施した場合、反応液に20乃至40％容量の水を加えて冷却することにより、トリチルオルメサルタンメドキソミルを粗結晶として取得することができる。トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶は、溶媒に溶かし吸着剤で処理し、吸着剤を除いた後に水を加えて結晶化することにより、精製結晶を取得することができる。具体的には、粗結晶をアセトン中、活性炭で処理し、活性炭を除いた後に水を加えることにより精製結晶を取得することができる。
本発明は、上記のトリチル化工程とDMDOエステル化工程において反応系に水を含ませることを特徴とする。
反応系に含ませる水の量は、通常、反応系に水を加えることにより調整することができる。水は、トリチル化工程において一度に加えることができるが、トリチル化工程とDMDOエステル化工程とに分けて加えることもできる。
反応系に加える水の量は、出発原料、反応試薬及び溶媒に含有される水分量を考慮して、反応系全体に含まれる水分含量（反応系内の水分含量）が適切な量となるように調整することが好ましい。
反応系内の水分含量は、出発原料、反応試薬及び反応溶媒に含有される水分量を総計し、反応混合物全体の総重量に対する総水分量（重量）の割合(w/w)％として定義される。
出発原料、反応試薬及び反応溶媒に含有される水分量は、カールフィッシャー水分測定装置によって測定することができる。また、市販される試薬や溶媒については提供者による添付文書に記載された測定値または規格値を使用して算出することもできる。
反応系内の水分含量は、下限に関しては、通常0.3（w/w）％以上であり、好適には0.4（w/w）％以上であり、最も好適には0.5（w/w）％以上である。
上限に関しては、通常3（w/w）％以下、好適には2（w/w）％以下、最も好適には1.5（w/w）％以下である。
反応系内の水分含量が増加すると、トリチル化、DMDOエステル化反応の効率が低下し、反応時間の延長や反応収率の低下に繋がる。従って、不純物含量の低減と反応効率の両方を考慮した場合、反応系内の水分含量1.3（w/w）％以下であることが好ましい。
反応系内の水分含量は、通常、0.3乃至3.0（w/w）％であり、好適には0.3乃至1.5（w/w）％であり、更に好適には0.4乃至1.5（w/w）％であり、最も好適には0.4乃至1.3（w/w）％である。
反応系に加える水の量は、より簡便には、出発原料のオルメサルタン（重量）に対する割合(w/w)％として調整することができる。
出発原料のオルメサルタンは、通常、水分含量0.3乃至0.5（w/w）％のものが使用される。DBUは、通常、水分含量約0.5％のものが使用される。トリフェニルメチルクロリド（TPC）とDMDOクロリドには、通常、ほとんど水が含まれない。溶媒としてアセトンを使用する場合、通常約0.2％の水分を含有するものが使用される。アセトンは、通常、オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量を使用する。
このような条件で反応を行う場合、添加する水の量は、下限に関しては、オルメサルタンに対して通常1.0（w/w）％以上であり、好適には2.0（w/w）％以上であり、最も好適には4.0（w/w）％以上である。ただし、出発原料、試薬及び溶媒に含まれる水分が上記に比べて多い場合には、反応系に加える水の量は少なくてもよい。
上限に関しては、通常28（w/w）％以下、好適には18（w/w）％以下、最も好適には13（w/w）％以下である。不純物含量の低減と反応効率の両方を考慮した場合、10（w/w）％以下であることが好ましい。
反応系に加える水の量は、オルメサルタンに対して、通常1.0乃至28（w/w）％であり、好適には1.0乃至13（w/w）％であり、更に好適には2.0乃至13（w/w）％であり最も好適には2.0乃至10（w/w）％である。
上記の工程で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルは、脱トリチル化工程（トリチル基を除去する工程）を経て高純度オルメサルタンメドキソミルに導くことができる。すなわち、本発明のオルメサルタンメドキソミルの製造方法は、上記の工程で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルを脱トリチル化工程に供することによりオルメサルタンメドキソミルを得る工程も含むものである。本発明の特徴はオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトの含有量を低下させることにある。脱トリチル化工程としては、例えば、特許文献１、特許文献２、非特許文献１、非特許文献２に記載の方法をあげることができるが、特に限定されるものではない。
本発明の製造方法により得られるオルメサルタンメドミソミルは、０．３％以下、好適には０．２５％以下、より好適には０．２％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とする。かかる含有量は、液体クマトグラフ法により測定した面積百分率（％）で表したものであり、例えば、後述する「オルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定方法」の項に記載の方法により決定することができる。
本発明で得られた高純度オルメサルタンメドキソミルを医薬として使用する場合、投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、一日あたり下限0.001mg/kg（好適には 0.01mg/kg）、上限 10mg/kg（好適には1mg/kg）であり、これを一日１乃至６回症状に応じて投与することができる。
成人に対して使用する場合、通常、5乃至40mgを1日1回経口投与し、最も好適には、5mg、10mg、20mg、40mgから選択される投与量を含む錠剤を1日1回経口投与する。
本発明で得られた高純度オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬は、例えば、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）等の予防又は治療に有効である。
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例1）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](20g)、アセトン(155ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](22.6g)及びトリフェニルメチルクロリド[TPC](16.2g)を混合し、水(0.4ml)を加え、30.5℃にて1時間撹拌し、更に48〜52℃で2時間撹拌した。反応液を15℃に冷却し、水(0.6ml)を加え、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](14.67g)を注加し、28〜30℃で3時間、更に48〜52℃で3.5時間撹拌した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶取得
反応液を28〜32℃に冷却、水(64ml)を注加し、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン水(98ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(47.45g)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶取得
アセトン(174.6ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(42.75g)、活性炭(0.77g)を混合し、50℃で45分間撹拌した。混合液から活性炭をろ過し、アセトン(17.4ml)で洗浄した。ろ洗液に、30℃で水(58ml)を注加後、28〜32℃で30分間撹拌し、更に水(6.7ml)を注加し、0〜5℃に冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(88ml)、水(88ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(38.56g)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(34.71g)を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタン メドキソミル結晶](18.23g)を取得した。
（実施例1）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](20g)、アセトン(155ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](22.6g)及びトリフェニルメチルクロリド[TPC](16.2g)を混合し、水(0.4ml)を加え、30.5℃にて1時間撹拌し、更に48〜52℃で2時間撹拌した。反応液を15℃に冷却し、水(0.6ml)を加え、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](14.67g)を注加し、28〜30℃で3時間、更に48〜52℃で3.5時間撹拌した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶取得
反応液を28〜32℃に冷却、水(64ml)を注加し、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン水(98ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(47.45g)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶取得
アセトン(174.6ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(42.75g)、活性炭(0.77g)を混合し、50℃で45分間撹拌した。混合液から活性炭をろ過し、アセトン(17.4ml)で洗浄した。ろ洗液に、30℃で水(58ml)を注加後、28〜32℃で30分間撹拌し、更に水(6.7ml)を注加し、0〜5℃に冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(88ml)、水(88ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(38.56g)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(34.71g)を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタン メドキソミル結晶](18.23g)を取得した。
（実施例2）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](20g)、アセトン(155ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](18.4g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](16.28g)の混合物に、水(0.4ml)を加え、31.8℃にし1時間撹拌後、48〜52℃で2時間反応した。反応液を15℃に冷却、水(0.6ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](12.12g)を加え、28〜30℃で3時間さらに48〜52℃で3.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を28〜32℃に冷却し、水(64ml)を注加し、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(98ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(49.36g)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶
アセトン(174.6ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(44.46g)、活性炭(0.77g)の混合物を、48〜52℃で50分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(17.4ml)で洗浄した。ろ洗液に、30℃で水(58ml)を注加後、28〜32℃で30分間撹拌し、更に、水(6.7ml)を注加し、0〜5℃に冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(88ml)、水(88ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(38.17g)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(34.37g)を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタンメドキソミル結晶](18.18g)を取得した。
（実施例3）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](20.33g)、アセトン(160ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](18.41g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](16.56g)の混合物に、水(0.4ml)を加え、48〜52℃で2.5時間反応した。反応液を15〜20℃に冷却、水(0.6ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](12.2g)を注加後、28〜30℃で3時間さらに48〜52℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を28〜32℃に冷却、水(66ml)を注加、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(100ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(44.8g)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶
アセトン(180ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(40.32g)、活性炭(1.58g)の混合物を、45〜55℃で36分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(18ml)で洗浄した。ろ洗液に、23.4℃で水(60ml)を注加後、15〜35℃で30分間撹拌し、更に、水(6.8ml)を注加、0〜5℃に冷却した。結晶をろ過し、アセトン水(90ml)、水(90ml)で洗浄し、40℃になるまで減圧乾燥した。(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] (30.04g)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶(27.04g) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタンメドキソミル結晶](18.29g)を取得した。
（実施例４）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に、水(0.185ml)を加え、30〜35℃にし35分間撹拌後、48〜52℃で2.5時間反応した。反応液を15℃に冷却、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(50ml)で洗浄後、真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (17.79g)を取得した。
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に、水(0.185ml)を加え、30〜35℃にし35分間撹拌後、48〜52℃で2.5時間反応した。反応液を15℃に冷却、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(50ml)で洗浄後、真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (17.79g)を取得した。
（実施例５）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
アセトン(1633.4L)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](210kg)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](237kg)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](168kg)の混合物に、水(4.2kg)を加え、48〜54℃にし2時間反応後、10〜20℃に冷却し、水(6kg)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](154kg)を注加後、28〜32℃で3時間反応した。更に48〜52℃で3.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却し、水(672L)を注加し、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(765L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶
アセトン(2039.9L)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(全量)、活性炭(7.2kg)の混合物を、45〜55℃で1時間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(204.7L)で洗浄した。ろ洗液に、25〜35℃で水(678L)を注加後、25.4℃で水(78L) を注加し、0〜5℃に冷却した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(873L)で洗浄し、更に水(873L)で洗浄し(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(405.2kg)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(405.2kg) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタンメドキソミル結晶](227.81kg)を取得した。
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
アセトン(1633.4L)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](210kg)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](237kg)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](168kg)の混合物に、水(4.2kg)を加え、48〜54℃にし2時間反応後、10〜20℃に冷却し、水(6kg)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](154kg)を注加後、28〜32℃で3時間反応した。更に48〜52℃で3.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却し、水(672L)を注加し、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(765L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶
アセトン(2039.9L)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(全量)、活性炭(7.2kg)の混合物を、45〜55℃で1時間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(204.7L)で洗浄した。ろ洗液に、25〜35℃で水(678L)を注加後、25.4℃で水(78L) を注加し、0〜5℃に冷却した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(873L)で洗浄し、更に水(873L)で洗浄し(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(405.2kg)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(405.2kg) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタンメドキソミル結晶](227.81kg)を取得した。
（実施例６）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に水(0.185ml)を加え、30〜35℃にし1時間撹拌後、50℃で3時間反応した。反応液を15℃に冷却、水(0.615ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で4.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で40分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌後、ろ過を行い、真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (18.09g)を取得した。
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に水(0.185ml)を加え、30〜35℃にし1時間撹拌後、50℃で3時間反応した。反応液を15℃に冷却、水(0.615ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で4.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で40分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌後、ろ過を行い、真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (18.09g)を取得した。
（実施例７）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に、水(0.185ml)を加え、30〜35℃にし1時間撹拌後、48〜52℃で3時間反応した。反応液を15〜20℃に冷却、水(0.95ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で4.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌後、ろ過を行い、アセトン水(50ml)で洗浄した。結晶を真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (17.54g)を取得した。
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に、水(0.185ml)を加え、30〜35℃にし1時間撹拌後、48〜52℃で3時間反応した。反応液を15〜20℃に冷却、水(0.95ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で4.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌後、ろ過を行い、アセトン水(50ml)で洗浄した。結晶を真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (17.54g)を取得した。
（参考例１）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](35.6g)、アセトン(280ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](40.56g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](28.8g)の混合物を、48〜52℃で2時間反応した。反応液に4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](26.1g)を注加し、30℃で3時間さらに50℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、水(116ml)を注加、15〜35℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(175ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(74.14g)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶
アセトン(350ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(73.16g)、活性炭(3g)の混合物を、45〜55℃で30分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(35ml)で洗浄した。ろ洗液に、28.5℃で水(130ml)を注加後、15〜35℃で30分間撹拌し、その後、0〜5℃に冷却後、30分間撹拌した。結晶をろ過し、アセトン水(175ml)、水(175ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶] 湿品(82.15g)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶(80.15g) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタンメドキソミル結晶](36.70g)を取得した。
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](35.6g)、アセトン(280ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](40.56g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](28.8g)の混合物を、48〜52℃で2時間反応した。反応液に4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](26.1g)を注加し、30℃で3時間さらに50℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、水(116ml)を注加、15〜35℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(175ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(74.14g)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶
アセトン(350ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(73.16g)、活性炭(3g)の混合物を、45〜55℃で30分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(35ml)で洗浄した。ろ洗液に、28.5℃で水(130ml)を注加後、15〜35℃で30分間撹拌し、その後、0〜5℃に冷却後、30分間撹拌した。結晶をろ過し、アセトン水(175ml)、水(175ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶] 湿品(82.15g)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶(80.15g) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタンメドキソミル結晶](36.70g)を取得した。
（参考例２）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
アセトン(440.5L)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](58.2kg)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](63.8kg)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](44.9kg)の混合物を、48〜52℃にし2.5時間反応した。反応液を25.1℃に冷却、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](41.1kg)を注加後、28〜32℃で3時間さらに48〜52℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、反応液に水(182L)を注加、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(276.1L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(110.3kg)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶
アセトン(550.5L)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(110.3kg)、活性炭(4.7kg)の混合物を、45〜55℃で40分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(83.5L)で洗浄した。ろ洗液に、15〜35℃で水(216L)を注加後、15分間撹拌し、0〜5℃に冷却した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(276.1L)、水(275L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶] 湿品(107.77kg)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶湿品(107.72kg) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタン メドキソミル結晶](61.57kg)を取得した。
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
アセトン(440.5L)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](58.2kg)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](63.8kg)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](44.9kg)の混合物を、48〜52℃にし2.5時間反応した。反応液を25.1℃に冷却、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](41.1kg)を注加後、28〜32℃で3時間さらに48〜52℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、反応液に水(182L)を注加、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(276.1L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(110.3kg)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶
アセトン(550.5L)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(110.3kg)、活性炭(4.7kg)の混合物を、45〜55℃で40分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(83.5L)で洗浄した。ろ洗液に、15〜35℃で水(216L)を注加後、15分間撹拌し、0〜5℃に冷却した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(276.1L)、水(275L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶] 湿品(107.77kg)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶湿品(107.72kg) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタン メドキソミル結晶](61.57kg)を取得した。
（不純物標品の製造）
（オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物B））
窒素気流下、脱水処理済のN,N-ジメチルアセトアミド (80 ml)に(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタンメドキソミル](20.0 g)を投入し、溶解確認後、濃硫酸(3.0 ml)を注加し、約100℃で2.5時間反応した。反応終了後、反応液を約40℃に冷却して、冷水(80 ml)中に注加した。塩化メチレン(80 ml)を注加後、25％水酸化ナトリウムにてpH4.2に調整した。分液し有機層を食塩水(80 ml)で洗浄した後、減圧濃縮しフォーム状の(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[粗オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト]22.58 gを取得した。
（オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物B））
窒素気流下、脱水処理済のN,N-ジメチルアセトアミド (80 ml)に(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタンメドキソミル](20.0 g)を投入し、溶解確認後、濃硫酸(3.0 ml)を注加し、約100℃で2.5時間反応した。反応終了後、反応液を約40℃に冷却して、冷水(80 ml)中に注加した。塩化メチレン(80 ml)を注加後、25％水酸化ナトリウムにてpH4.2に調整した。分液し有機層を食塩水(80 ml)で洗浄した後、減圧濃縮しフォーム状の(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[粗オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト]22.58 gを取得した。
得られた粗オルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを塩化メチレン(45 ml)に溶解し、シリカゲル(340 g)に吸着させ、塩化メチレン、エタノールの混合比が99:1から99:5を溶媒系とするシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して減圧濃縮し、高品質なオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物B）を7.84 g取得した。
マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δppm 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.53-1.63(2H, m), 2.02(3H, s), 2.11(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 5.03(2H, s), 5.18(1H, s), 5.24(1H, s), 5.45(2H, s), 6.92(2H, d, J=8.1Hz), 7.05(2H, d, J=8.1Hz), 7.52-7.68(4H, m)
（トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物Bのトリチル体））
4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタンデハイドレイト、J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)に記載された化合物34b](139.36 g)、アセトン(1022.3 ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](154.3 g)、トリフェニルメチルクロライド[TPC](109.6 g)を混合し、48〜52℃で5時間撹拌した。反応液を20℃に冷却し、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](99.1 g)を加え、48〜52℃で2.5時間撹拌した。更に、55〜58℃で1.5時間撹拌した。反応液に1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](45.4g)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](49.5 g)を加え、56〜57℃で5時間撹拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル(3000 ml)、水(1000 ml) で溶解し抽出操作を4回繰り返した。得られた有機層を減圧濃縮してオイル状の(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[粗トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト]327.83gを取得した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δppm 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.53-1.63(2H, m), 2.02(3H, s), 2.11(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 5.03(2H, s), 5.18(1H, s), 5.24(1H, s), 5.45(2H, s), 6.92(2H, d, J=8.1Hz), 7.05(2H, d, J=8.1Hz), 7.52-7.68(4H, m)
（トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物Bのトリチル体））
4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタンデハイドレイト、J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)に記載された化合物34b](139.36 g)、アセトン(1022.3 ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](154.3 g)、トリフェニルメチルクロライド[TPC](109.6 g)を混合し、48〜52℃で5時間撹拌した。反応液を20℃に冷却し、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](99.1 g)を加え、48〜52℃で2.5時間撹拌した。更に、55〜58℃で1.5時間撹拌した。反応液に1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](45.4g)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](49.5 g)を加え、56〜57℃で5時間撹拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル(3000 ml)、水(1000 ml) で溶解し抽出操作を4回繰り返した。得られた有機層を減圧濃縮してオイル状の(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[粗トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト]327.83gを取得した。
得られた粗トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを、酢酸エチル(500 ml)に溶解し、シリカゲル(1700 g)に吸着させ、n-ヘキサン、酢酸エチルの混合比が8:2から3:7を溶媒系とするシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して減圧濃縮し、高品質なトリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物Bのトリチル体）を68.8 g取得した。
１Ｈ-ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：δppm 0.89(3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.74(2H, m), 2.03(3H, s), 2.12(3H, s), 2.54(2H, t, J=7.8Hz), 4.76(2H, 2), 5.26(1H, s), 5.29(1H, s), 5.37(2H, s), 6.75(2H, d, J=8.1Hz), 6.94-6.97(6H, m), 7.08(2H, d, J=8.1Hz), 7.24-7.52(12H, m), 7.87(1H, dd, J=7.9, 1.3Hz)
マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７８３（Ｍ＋Ｈ）＋
（オルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定方法）
測定条件（液体クロマトグラフ法）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：250nm）
分析カラム：内径4.6mm，長さ10cmのステンレス管に3.5μmの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填する。
マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７８３（Ｍ＋Ｈ）＋
（オルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定方法）
測定条件（液体クロマトグラフ法）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：250nm）
分析カラム：内径4.6mm，長さ10cmのステンレス管に3.5μmの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填する。
ガードカラム：内径4.6mm，長さ5cmのステンレス管に液体クロマトグラフ用充填剤を充填する（高圧グラジエントシステムの移動相A側の送液ポンプ直後に装着する）。
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相A：0.015mol/Lリン酸塩緩衝液（pH 3.5）／アセトニトリル混液（4:1）
移動相B：アセトニトリル／0.015mol/Lリン酸塩緩衝液（pH 3.5）混液（4:1）
流量：オルメサルタンメドキソミルの保持時間が約10分になるように調整する（毎分約1mlの一定量）。
移動相A：0.015mol/Lリン酸塩緩衝液（pH 3.5）／アセトニトリル混液（4:1）
移動相B：アセトニトリル／0.015mol/Lリン酸塩緩衝液（pH 3.5）混液（4:1）
流量：オルメサルタンメドキソミルの保持時間が約10分になるように調整する（毎分約1mlの一定量）。
移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配を制御する。
（表１）
---------------------------------------------------------------------
試料注入からの時間（分） 移動相A（％） 移動相B（％）
---------------------------------------------------------------------
0-10 75 25
10-35 75>>0 25>>100
(linear gradient) (linear gradient)
35-45 0 100
---------------------------------------------------------------------
（トリチルオルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定方法）
測定条件（液体クロマトグラフ法）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：225nm）
分析カラム：内径4.6mm，長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填する。
（表１）
---------------------------------------------------------------------
試料注入からの時間（分） 移動相A（％） 移動相B（％）
---------------------------------------------------------------------
0-10 75 25
10-35 75>>0 25>>100
(linear gradient) (linear gradient)
35-45 0 100
---------------------------------------------------------------------
（トリチルオルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定方法）
測定条件（液体クロマトグラフ法）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：225nm）
分析カラム：内径4.6mm，長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相A：0.005mol/Lリン酸溶液
移動相B：アセトニトリル
流量：トリチルオルメサルタンメドキソミルの保持時間が約10分になるように調整する（毎分約1mlの一定量）。
移動相A：0.005mol/Lリン酸溶液
移動相B：アセトニトリル
流量：トリチルオルメサルタンメドキソミルの保持時間が約10分になるように調整する（毎分約1mlの一定量）。
移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配を制御する。
（表２）
---------------------------------------------------------------------
試料注入からの時間（分） 移動相A（％） 移動相B（％）
---------------------------------------------------------------------
0-20 30 70
20-25 30>>10 70>>90
(linear gradient) (linear gradient)
25-45 10 90
---------------------------------------------------------------------
（表３）
（オルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定値）
---------------------------------------------------------------------
水分含量 ＯＬＭ純度
系内水分 添加水分 OLM含量 化合物Ａ 化合物Ｂ
(w/w)％ (w/w)％ ％ ％ ％
---------------------------------------------------------------------
実施例１ 0.70 5.0 99.58 0.14 0.15
99.58 *1 0.06 *2 0.17 *3
実施例２ 0.71 5.0 99.58 0.15 0.19
99.62 *1 0.07 *2 0.13 *3
実施例３ 0.75 4.9 99.61 0.07 0.21
99.45 *1 0.12 *2 0.19 *3
実施例４ 0.35 1.8 − *5 − *5 − *5
99.36 *1 0.15 *2 0.23 *3
実施例５ 0.70 4.9 99.66 0.07 0.15
99.6 *1 ND *2*4 0.1 *3
実施例６ 1.00 7.6 − *5 − *5 − *5
99.33 *1 0.15 *2 0.15 *3
実施例７ 1.35 10.8 − *5 − *5 − *5
99.23 *1 0.26 *2 0.13 *3
---------------------------------------------------------------------
参考例１ 0.22 0 99.34 0.13 0.43
99.50 *1 0.09 *2 0.38 *3
参考例２ 0.25 0 99.14 0.04 0.32
99.51 *1 0.03 *2 0.33 *3
---------------------------------------------------------------------
ＯＬＭ含量及び不純物含量は前記の液体クロマトグラフ法で測定した面積百分率（％）で表される。
（表２）
---------------------------------------------------------------------
試料注入からの時間（分） 移動相A（％） 移動相B（％）
---------------------------------------------------------------------
0-20 30 70
20-25 30>>10 70>>90
(linear gradient) (linear gradient)
25-45 10 90
---------------------------------------------------------------------
（表３）
（オルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定値）
---------------------------------------------------------------------
水分含量 ＯＬＭ純度
系内水分 添加水分 OLM含量 化合物Ａ 化合物Ｂ
(w/w)％ (w/w)％ ％ ％ ％
---------------------------------------------------------------------
実施例１ 0.70 5.0 99.58 0.14 0.15
99.58 *1 0.06 *2 0.17 *3
実施例２ 0.71 5.0 99.58 0.15 0.19
99.62 *1 0.07 *2 0.13 *3
実施例３ 0.75 4.9 99.61 0.07 0.21
99.45 *1 0.12 *2 0.19 *3
実施例４ 0.35 1.8 − *5 − *5 − *5
99.36 *1 0.15 *2 0.23 *3
実施例５ 0.70 4.9 99.66 0.07 0.15
99.6 *1 ND *2*4 0.1 *3
実施例６ 1.00 7.6 − *5 − *5 − *5
99.33 *1 0.15 *2 0.15 *3
実施例７ 1.35 10.8 − *5 − *5 − *5
99.23 *1 0.26 *2 0.13 *3
---------------------------------------------------------------------
参考例１ 0.22 0 99.34 0.13 0.43
99.50 *1 0.09 *2 0.38 *3
参考例２ 0.25 0 99.14 0.04 0.32
99.51 *1 0.03 *2 0.33 *3
---------------------------------------------------------------------
ＯＬＭ含量及び不純物含量は前記の液体クロマトグラフ法で測定した面積百分率（％）で表される。
表中、系内水分は、トリチル化及びDMDOエステル化反応時の反応混合物に対する総水分含量の割合(w/w)％を表す。添加水分は、トリチル化及びDMDOエステル化反応の出発原料オルメサルタンに対する添加水分の割合(w/w)％を表す。
ＯＬＭはオルメサルタンメドキソミル、化合物Ａはオルメサルタンを示し、化合物Ｂはオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを示す。
＊１は、トリチル化及びDMDOエステル化反応で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミル結晶中のトリチルオルメサルタンメドキソミル純度を示す。
＊２は、トリチル化及びDMDOエステル化反応で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミル結晶中のトリチルオルメサルタン含量を示す。
＊３は、トリチル化及びDMDOエステル化反応で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミル結晶中のトリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト含量を示す。
＊４は、未検出（検出限界以下）であることを示す。
＊５は、未測定であることを示す。
実施例１、実施例２、実施例３、実施例５、参考例１及び参考例２では、オルメサルタンにトリチル化及びDMDOエステル化反応を実施し、脱トリチル工程を経てオルメサルタンメドキソミルに至る工程を実施した。不純物含量は最終生成物であるオルメサルタンメドキソミルの純度及び不純物含量を分析することにより評価した。
実施例４、実施例６および実施例７は、オルメサルタンのトリチル化及びDMDOエステル化反応までを実施した。これらの例では、オルメサルタンメドキソミルの製造中間体であるトリチルオルメサルタンメドキソミルの純度及び不純物含量を分析することにより、最終生成物まで導いた場合のオルメサルタンメドキソミルの純度及び不純物含量を見積もった。ここで、製造中間体のトリチルオルメサルタンメドキソミル、トリチルオルメサルタン、トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトは、それぞれ、最終生成物のオルメサルタンメドキソミル、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイトに相当する。脱トリチル化反応によってトリチル基が除去されるが、脱トリチル化反応によってオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトの含量は維持されている。
トリチル化工程及びDMDOエステル化工程の反応系に水を添加した実施例１乃至７では、水を添加しない参考例1及び２と比較して、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物Ｂ）の生成量が明らかに低減された。水分を添加することによりＤＭＤＯエステルの加水分解体であるオルメサルタン（化合物Ａ）の生成増加が懸念されたが、最適な水分含量において顕著な増加は認められなかった。
本発明によれば、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト等の不純物含量、特にオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト含量の低減された高純度オルメサルタンメドキソミル及びその製造方法が得られる。
Claims (13)
- オルメサルタンを溶媒中、塩基の存在下に、（i）トリチルハライドと反応させ、次いで（ii）DMDOハライドと反応させて、トリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程を含むオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、（i）のトリチル化及び（ii）のDMDOエステル化工程の反応系に水を含ませることを特徴とする、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
- トリチルオルメサルタンメドキソミルのトリチル基を除去することによりオルメサルタンメドキソミルを製造する、請求項１記載の製造方法。
- 反応系内の水分含量が、0.3（w/w）％以上である、請求項１または２記載の製造方法。
- 反応系内の水分含量が、0.3乃至3.0（w/w）％である、請求項１または２記載の製造方法。
- 反応系内の水分含量が、0.3乃至1.5（w/w）％である、請求項１または２記載の製造方法。
- 反応系内の水分含量が、0.4乃至1.3（w/w）％である、請求項１または２記載の製造方法。
- 反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至28（w/w）％の水を加える、請求項１または２記載の製造方法。
- 反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至13（w/w）％の水を加える、請求項１または２記載の製造方法。
- 反応系に、オルメサルタンに対して2.0乃至10（w/w）％の水を加える、請求項１または２記載の製造方法。
- オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量の反応溶媒を使用する、請求項１乃至９のいずれか一つに記載の製造方法。
- 反応溶媒がアセトンである、請求項１乃至１０のいずれか一つに記載の製造方法。
- 塩基が1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンである、請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の製造方法。
- トリチルハライド及びDMDOハライドのハライド部分がクロリドである、請求項１乃至１２のいずれか一つに記載の製造方法。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007509992A (ja) * | 2004-09-02 | 2007-04-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | オルメサルタンメドキソミルの調製法 |
| JP2007509993A (ja) * | 2004-09-02 | 2007-04-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | オルメサルタンメドキソミルの精製法 |
| JP2007526342A (ja) * | 2005-01-03 | 2007-09-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 低レベルの不純物を有するオルメサルタンメドキソミル |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0282519A (ja) | 1988-09-19 | 1990-03-23 | Sanyo Electric Co Ltd | 固相エピタキシャル成長方法 |
| US5616599A (en) | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| CA2061607C (en) | 1991-02-21 | 1999-01-19 | Hiroaki Yanagisawa | 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| JPH07121918A (ja) | 1993-08-30 | 1995-05-12 | Tdk Corp | 光磁気記録媒体 |
| JP3521304B2 (ja) | 1996-03-21 | 2004-04-19 | 東洋化成工業株式会社 | １−（テトラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体の製造方法 |
| JP3671266B2 (ja) | 1996-03-21 | 2005-07-13 | 東洋化成工業株式会社 | ５−置換テトラゾール類の製造方法 |
| JP2004217542A (ja) | 2003-01-10 | 2004-08-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | ４，５−ジアルコキシカルボニルイミダゾールの製造方法 |
| ATE398121T1 (de) | 2003-01-16 | 2008-07-15 | Teva Pharma | Neue synthese von irbesartan |
| US20070054948A1 (en) | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
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| SI22092A (sl) | 2005-07-29 | 2007-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo olmesartan medoksomila |
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| CZ299902B6 (cs) | 2005-10-27 | 2008-12-29 | Zentiva, A. S | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv |
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| ITMI20061848A1 (it) * | 2006-09-27 | 2008-03-28 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di composti feniltetrazolici |
| KR101458369B1 (ko) * | 2006-10-09 | 2014-11-05 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 트리틸 올메사탄 메독소밀 및 올메사탄 메독소밀의 제조방법 |
| CN101778842B (zh) | 2007-08-08 | 2014-10-29 | 力奇制药公司 | 制备或纯化奥美沙坦酯的方法 |
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