WO2010126013A1 - オルメサルタンメドキソミルの製造方法 - Google Patents

オルメサルタンメドキソミルの製造方法 Download PDF

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olmesartan
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methyl
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繁男 柳原
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第一三共株式会社
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing high-purity olmesartan medoxomil.
  • Olmesartan medoxomil which is an angiotensin II receptor antagonist, is useful as an active ingredient of a medicament for the treatment and prevention of hypertension (for example, Patent Documents 1 to 5, or Non-Patent Document 1 or 2).
  • Patent Documents 1 to 5, or Non-Patent Document 1 or 2 for example, Patent Documents 1 to 5, or Non-Patent Document 1 or 2.
  • a technique for producing olmesartan medoxomil with high purity is required.
  • Olmesartan medoxomil is produced from olmesartan through the following steps. However, contamination with olmesartan as a starting material and olmesartan medoxomil dehydrate as a by-product becomes a problem.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing high-purity olmesartan medoxomil having a reduced content of impurities such as olmesartan and olmesartan medoxomil dehydrate, particularly olmesartan medoxomil dehydrate.
  • olmesartan medoxomil having a reduced impurity content such as olmesartan, olmesartan medoxomil dehydrate, olmesartan lactone, etc.
  • the present inventors have found that the content of olmesartan medoxomil dehydrate can be reduced by employing a water-containing solvent, which is considered to reduce the reaction efficiency, in the present invention, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides a method for producing high-purity olmesartan medoxomil characterized by including a tritylation and DMDO esterification step using a water-containing solvent.
  • the present invention includes the following (1) to (21).
  • a method for producing olmesartan medoxomil comprising a step of producing trityl olmesartan medoxomil by reacting olmesartan in a solvent in the presence of a base with (i) trityl halide and then (ii) DMDO halide.
  • a method for producing olmesartan medoxomil characterized in that water is contained in the reaction system of the tritylation step (i) and the DMDO esterification step (ii).
  • Olmesartan medoxomil obtained by the method according to any one of (1) to (13), containing 0.25% or less of olmesartan medoxomil dehydrate.
  • Olmesartan medoxomil obtained by the method according to any one of (1) to (13), containing 0.2% or less of olmesartan medoxomil dehydrate.
  • Olmesartan medoxomil containing 0.25% or less of olmesartan medoxomil dehydrate Olmesartan medoxomil containing 0.2% or less of olmesartan medoxomil dehydrate.
  • a medicament comprising olmesartan medoxomil according to any one of (14) to (19) as an active ingredient.
  • An antihypertensive agent or prophylactic agent comprising olmesartan medoxomil according to any one of (14) to (19) as an active ingredient.
  • olmesartan, trityl olmesartan medoxomil, olmesartan medoxomil, olmesartan medoxomil dehydrate, trityl halide, and DMDO halide each represent a compound represented by the structural formula described in the above figure.
  • X independently represents a halogen atom such as chloro, bromo or iodo. Tr represents triphenylmethyl.
  • DMDO represents a portion excluding X in the structural formula of DMDO halide. Trityl olmesartan and trityl olmesartan medoxomil dehydrate represent compounds represented by the structural formulas shown in the following figures, respectively.
  • DMDO-Cl DMDO chloride
  • olmesartan medoxomil having a reduced content of impurities such as olmesartan and olmesartan medoxomil dehydrate, particularly olmesartan medoxomil dehydrate.
  • Olmesartan which is a starting material used in the production method of the present invention, can be easily produced according to the method described in Japanese Patent Publication No. 7-121918 (Patent No. 2082519; US Pat. No. 5,616,599).
  • a method for producing high-purity olmesartan medoxomil by carrying out the present invention is as follows. (Tritylation process) This step is a step for producing trityl olmesartan by reacting olmesartan with trityl halide in the presence of a base in a solvent.
  • trityl halide trityl chloride and trityl bromide are usually used, and trityl chloride is preferred.
  • the solvent used is not particularly limited, but is a solvent that is easily miscible with water, such as ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate.
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran
  • esters such as methyl acetate and ethyl acetate.
  • acetone is most preferred.
  • the reaction solvent is usually used in an amount of 5 to 20 (v / w) times that of olmesartan, but is not particularly limited.
  • the base used is not particularly limited, but it is preferable to use amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU), DBU is optimal.
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU), DBU is optimal.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably 20 to 60 ° C.
  • trityl olmesartan can be isolated by a method commonly used in the field of synthetic organic chemistry.
  • the reaction solution can be used as it is in the next DMDO esterification step without isolation.
  • DMDO esterification process This step is a step for producing trityl olmesartan medoxomil by reacting DMDO halide with trityl olmesartan in a solvent in the presence of a base.
  • DMDO halide DMDO chloride and DMDO bromide are usually used, and DMDO chloride is preferred.
  • the solvent used is the same as in the previous tritylation step, and ketones, particularly acetone, are preferred.
  • the base used is the same as the previous tritylation step, and DBU is preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably 20 to 60 ° C.
  • trityl olmesartan medoxomil can be isolated by a method usually performed in the field of synthetic organic chemistry.
  • trityl olmesartan medoxomil can be obtained as crude crystals by adding 20 to 40% volume of water to the reaction solution and cooling.
  • a crude crystal of trityl olmesartan medoxomil can be obtained by dissolving in a solvent, treating with an adsorbent, removing the adsorbent, and then crystallization by adding water.
  • the purified crystals can be obtained by treating the crude crystals with activated carbon in acetone, removing the activated carbon, and then adding water.
  • the present invention is characterized in that water is contained in the reaction system in the above-mentioned tritylation step and DMDO esterification step.
  • the amount of water contained in the reaction system can be usually adjusted by adding water to the reaction system. Water can be added at once in the tritylation step, but can also be added separately in the tritylation step and the DMDO esterification step.
  • the amount of water added to the reaction system is such that the water content contained in the entire reaction system (water content in the reaction system) is an appropriate amount in consideration of the amount of water contained in the starting materials, reaction reagents and solvent. It is preferable to adjust to.
  • the water content in the reaction system is defined as the ratio (w / w)% of the total water content (weight) to the total weight of the entire reaction mixture, by summing the water content contained in the starting materials, reaction reagents and reaction solvent.
  • the amount of water contained in the starting material, the reaction reagent and the reaction solvent can be measured with a Karl Fischer moisture measuring device. Moreover, about the reagent and solvent marketed, it can also calculate using the measured value or specification value described in the package insert by the provider.
  • the water content in the reaction system is usually at least 0.3 (w / w)%, preferably at least 0.4 (w / w)%, and most preferably at least 0.5 (w / w)% with respect to the lower limit. It is.
  • the upper limit is usually 3 (w / w)% or less, preferably 2 (w / w)% or less, and most preferably 1.5 (w / w)% or less.
  • the water content in the reaction system is preferably 1.3 (w / w)% or less.
  • the water content in the reaction system is usually 0.3 to 3.0 (w / w)%, preferably 0.3 to 1.5 (w / w)%, more preferably 0.4 to 1.5 (w / w)%. And most preferably 0.4 to 1.3 (w / w)%.
  • the amount of water added to the reaction system can be more simply adjusted as a ratio (w / w)% of the starting material to olmesartan (weight).
  • Olmusartan as the starting material is usually used with a water content of 0.3 to 0.5 (w / w)%.
  • a DBU having a water content of about 0.5% is usually used.
  • Triphenylmethyl chloride (TPC) and DMDO chloride usually contain little water.
  • TPC Triphenylmethyl chloride
  • acetone is usually used as the solvent, one containing about 0.2% water is usually used.
  • Acetone is usually used in an amount 5 to 20 (v / w) times that of olmesartan.
  • the amount of water to be added is usually 1.0 (w / w)% or more, preferably 2.0 (w / w)% or more with respect to olmesartan as the lower limit. Most preferably, it is 4.0 (w / w)% or more.
  • the amount of water added to the reaction system may be small.
  • the upper limit is usually 28 (w / w)% or less, preferably 18 (w / w)% or less, and most preferably 13 (w / w)% or less. Considering both the reduction of the impurity content and the reaction efficiency, it is preferably 10 (w / w)% or less.
  • the amount of water added to the reaction system is usually 1.0 to 28 (w / w)%, preferably 1.0 to 13 (w / w)%, more preferably 2.0 to 13 (w / w) based on olmesartan. w / w)%, and most preferably 2.0 to 10 (w / w)%.
  • the trityl olmesartan medoxomil obtained in the above step can be led to a high purity olmesartan medoxomil through a detritylation step (step of removing a trityl group). That is, the method for producing olmesartan medoxomil of the present invention includes a step of obtaining olmesartan medoxomil by subjecting the trityl olmesartan medoxomil obtained in the above step to a detritylation step.
  • a feature of the present invention is to reduce the content of olmesartan medoxomil dehydrate. Examples of the detritylation step include, but are not limited to, the methods described in Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 1, and Non-Patent Document 2.
  • Olmesartan medisomil obtained by the production method of the present invention contains 0.3% or less, preferably 0.25% or less, and more preferably 0.2% or less of olmesartan medoxomil dehydrate. And Such content is expressed as an area percentage (%) measured by the liquid Kumatograph method, and can be determined by, for example, the method described in the section “Measurement method of olmesartan medoxomil and impurity content” described later.
  • the dosage may vary depending on various conditions such as the patient's symptoms, age, weight and the like.
  • the dose varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit per day is 0.001 mg / kg (preferably 0.01 mg / kg)
  • the upper limit is 10 mg / kg (preferably 1 mg / kg). Yes, it can be administered 1 to 6 times daily depending on symptoms.
  • a tablet containing a dose selected from 5 mg, 10 mg, 20 mg and 40 mg is orally administered once a day. To do.
  • the medicament containing high-purity olmesartan medoxomil obtained in the present invention is, for example, hypertension or a disease derived from hypertension (more specifically, hypertension, heart disease [angina, myocardial infarction, arrhythmia, heart failure). Or cardiac hypertrophy], kidney disease [diabetic nephropathy, glomerulonephritis or nephrosclerosis] or cerebrovascular disease [cerebral infarction or cerebral hemorrhage]).
  • Example 1 Tritylation and DMDO esterification reaction 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-[1H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl ]
  • Imidazole-5-carboxylic acid [olmesartan] (20 g), acetone (155 ml), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene [DBU] (22.6 g) and triphenylmethyl chloride [TPC] (16.2 g) was mixed, water (0.4 ml) was added, and the mixture was stirred at 30.5 ° C.
  • Trityl olmesartan medoxomil purified crystal acquisition Acetone (174.6 ml), trityl olmesartan medoxomil crude crystal wet product (42.75 g) and activated carbon (0.77 g) were mixed and stirred at 50 ° C. for 45 minutes. The activated carbon was filtered from the mixture and washed with acetone (17.4 ml). Water (58 ml) was added to the washing solution at 30 ° C., and the mixture was stirred at 28 to 32 ° C. for 30 minutes. Further, water (6.7 ml) was added and cooled to 0 to 5 ° C.
  • Trityl olmesartan medoxomil purified crystal wet product (34.71 g) was subjected to detrityl reaction to give (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1 -Methylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate [high purity olmesartan medoxomil crystals] (18.23 g) Acquired.
  • Trityl olmesartan medoxomil purified crystal A mixture of acetone (174.6 ml), trityl olmesartan medoxomil crude crystal wet product (44.46 g) and activated carbon (0.77 g) was stirred at 48 to 52 ° C for 50 minutes. The activated carbon was filtered and washed with acetone (17.4 ml). Water (58 ml) was poured into the washing solution at 30 ° C., and the mixture was stirred at 28 to 32 ° C. for 30 minutes. Further, water (6.7 ml) was poured and cooled to 0 to 5 ° C.
  • Trityl olmesartan medoxomil purified crystal wet product (34.37 g) was subjected to detrityl reaction to give (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1 -Methylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate [high purity olmesartan medoxomil crystals] (18.18 g) Acquired.
  • triphenylmethyl chloride [TPC ] (16.56 g) was added with water (0.4 ml) and reacted at 48-52 ° C. for 2.5 hours.
  • reaction mixture was cooled to 15 to 20 ° C., water (0.6 ml), 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one [DMDO-Cl] (12.2 g) were added, and 28 to The reaction was carried out at 30 ° C for 3 hours and further at 48-52 ° C for 3 hours.
  • DMDO-Cl 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one
  • Trityl olmesartan medoxomil purified crystal A mixture of acetone (180 ml), trityl olmesartan medoxomil crude crystal wet product (40.32 g) and activated carbon (1.58 g) was stirred at 45 to 55 ° C for 36 minutes. The activated carbon was filtered and washed with acetone (18 ml). Water (60 ml) was added to the filtrate washing solution at 23.4 ° C., followed by stirring at 15 to 35 ° C. for 30 minutes, and further water (6.8 ml) was added and cooled to 0 to 5 ° C.
  • Trityl olmesartan medoxomil purified crystal (27.04 g) was subjected to detrityl reaction to give (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methyl) Acquired ethyl) -2-propyl-1-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate [high purity olmesartan medoxomil crystals] (18.29g) did.
  • Example 4 (1) Tritylation and DMDO esterification reaction 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-[1H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl ]
  • Imidazole-5-carboxylic acid [olmesartan] (10.53 g), acetone (80 ml), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene [DBU] (11.6 g), triphenylmethyl chloride [TPC ] (8.22 g), water (0.185 ml) was added, and the mixture was stirred at 30 to 35 ° C for 35 minutes, and then reacted at 48 to 52 ° C for 2.5 hours.
  • reaction mixture was cooled to 15 ° C, 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one [DMDO-Cl] (7.45 g) was added, and then 2.5 hours at 30 ° C and 3 hours at 50 ° C. Reacted for hours.
  • DMDO-Cl 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one
  • Crude crystal of trityl olmesartan medoxomil The reaction solution was cooled to 28 to 32 ° C., water (33 ml) was added to the reaction solution, stirred at 20 ° C. for 30 minutes, cooled to 0 to 5 ° C. and stirred for 30 minutes.
  • Trityl olmesartan medoxomil purified crystal A mixture of acetone (2039.9 L), trityl olmesartan medoxomil crude crystal wet product (total amount) and activated carbon (7.2 kg) was stirred at 45 to 55 ° C for 1 hour. The activated carbon was filtered and washed with acetone (204.7 L). Water (678 L) was added to the washing liquid at 25 to 35 ° C., then water (78 L) was added at 25.4 ° C. and cooled to 0 to 5 ° C.
  • Trityl olmesartan medoxomil purified crystal wet product (405.2 kg) was subjected to detrityl reaction to give (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1 -Methylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate [high purity olmesartan medoxomil crystals] (227.81 kg) Acquired.
  • reaction mixture was cooled to 15 ° C, water (0.615 ml), 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one [DMDO-Cl] (7.45 g) were added, and the mixture was added at 30 ° C for 2.5. The reaction was further continued at 50 ° C for 4.5 hours.
  • Trityl olmesartan medoxomil crude crystal Cool the reaction solution to 28 ° C, add water (33 ml) to the reaction solution, stir at 20 ° C for 40 minutes, cool to 0-5 ° C, stir for 30 minutes, filter And dried in vacuo to give (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1-[[2 ' -[2- (Triphenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate crude crystal [trityl olmesartan medoxomil crude crystal] (18.09 g) was obtained.
  • the reaction solution was cooled to 15 to 20 ° C, water (0.95 ml) and 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one [DMDO-Cl] (7.45 g) were added, and then 30 ° C. For 2.5 hours and then at 50 ° C. for 4.5 hours.
  • Trityl olmesartan medoxomil crude crystal The reaction solution was cooled to 28-32 ° C, water (33 ml) was added to the reaction solution, stirred at 20 ° C for 30 minutes, cooled to 0-5 ° C, and stirred for 30 minutes. The solution was filtered and washed with acetone water (50 ml).
  • Trityl olmesartan medoxomil crystal A mixture of acetone (350 ml), trityl olmesartan medoxomil crude crystal wet product (73.16 g) and activated carbon (3 g) was stirred at 45 to 55 ° C for 30 minutes. Activated carbon was filtered and washed with acetone (35 ml). Water (130 ml) was poured into the washing solution at 28.5 ° C., and the mixture was stirred at 15 to 35 ° C. for 30 minutes, then cooled to 0 to 5 ° C. and stirred for 30 minutes.
  • Trityl olmesartan medoxomil crystal (80.15 g) was subjected to detrityl reaction to give (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) ) -2-propyl-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate [olmesartan medoxomil crystals] (36.70 g) was obtained.
  • Trityl olmesartan medoxomil crystal A mixture of acetone (550.5 L), trityl olmesartan medoxomil crude crystal wet product (110.3 kg) and activated carbon (4.7 kg) was stirred at 45 to 55 ° C for 40 minutes. The activated carbon was filtered and washed with acetone (83.5 L). Water (216 L) was added to the filtrate at 15 to 35 ° C., followed by stirring for 15 minutes and cooling to 0 to 5 ° C.
  • Trityl olmesartan medoxomil crystal wet product (107.72 kg) was subjected to detrityl reaction to give (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1- Methylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate [olmesartan medoxomil crystals] (61.57 kg) was obtained. .
  • reaction solution was cooled to about 40 ° C. and poured into cold water (80 ml). Methylene chloride (80 ml) was added, and the pH was adjusted to 4.2 with 25% sodium hydroxide. The organic layer was separated, washed with brine (80 ml), concentrated under reduced pressure, and foamed (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4-isopropenyl-2- 22.58 g of propyl-1-[[2 ′-[1H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate [crude olmesartan medoxomil dehydrate] was obtained.
  • the obtained crude trityl olmesartan medoxomil dehydrate is dissolved in ethyl acetate (500 ml) and adsorbed on silica gel (1700 g), and the mixture ratio of n-hexane and ethyl acetate is from 8: 2 to 3: 7 as a solvent.
  • the product was separated by silica gel chromatography and concentrated under reduced pressure to obtain 68.8 g of high-quality trityl olmesartan medoxomil dehydrate (the trityl form of compound B).
  • a stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 5 cm is filled with a liquid chromatograph filler (installed immediately after the liquid feed pump on the mobile phase A side of the high-pressure gradient system).
  • the moisture in the system represents the ratio (w / w)% of the total moisture content with respect to the reaction mixture during the tritylation and DMDO esterification reactions.
  • the added water represents the ratio (w / w)% of added water to the starting material olmesartan of the tritylation and DMDO esterification reactions.
  • OLM represents olmesartan medoxomil
  • compound A represents olmesartan
  • compound B represents olmesartan medoxomil dehydrate.
  • * 1 indicates the purity of trityl olmesartan medoxomil in the trityl olmesartan medoxomil crystal obtained by the tritylation and DMDO esterification reactions.
  • * 2 indicates the trityl olmesartan content in the trityl olmesartan medoxomil crystal obtained by the tritylation and DMDO esterification reactions.
  • * 3 indicates the trityl olmesartan medoxomil dehydrate content in the trityl olmesartan medoxomil crystal obtained by the tritylation and DMDO esterification reactions.
  • Example 1 Example 2, Example 3, Example 5, Reference Example 1 and Reference Example 2, trimesylation and DMDO esterification reaction were performed on olmesartan, followed by a process from detrityl process to olmesartan medoxomil. did.
  • the impurity content was evaluated by analyzing the purity and impurity content of the final product, olmesartan medoxomil.
  • Example 4 Example 6 and Example 7 were carried out up to the tritylation and DMDO esterification reaction of olmesartan.
  • Example 4 Example 6 and Example 7 were carried out up to the tritylation and DMDO esterification reaction of olmesartan.
  • Example 4 Example 6 and Example 7 were carried out up to the tritylation and DMDO esterification reaction of olmesartan.
  • an intermediate for producing olmesartan medoxomil an intermediate for producing olmesartan medoxomil, the purity and impurity content of olmesartan medoxomil when led to the final product were estimated.
  • the production intermediates trityl olmesartan medoxomil, trityl olmesartan, and trityl olmesartan medoxomil dehydrate correspond to the final products olmesartan medoxomil, olmesartan, and olmesartan medoxomil dehydrate, respectively.
  • the trityl group is removed by the detritylation reaction, the content of olmesartan medoxomil dehydrate is maintained by the detritylation reaction.
  • a high-purity olmesartan medoxomil having a reduced content of impurities such as olmesartan and olmesartan medoxomil dehydrate, particularly olmesartan medoxomil dehydrate, and a method for producing the same can be obtained.

Abstract

オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト等の不純物含量の低減された高純度オルメサルタンメドキソミル及びその製造方法を提供する。 オルメサルタンのトリチル化及びDMDOエステル化工程で含水溶媒を使用することを特徴とする高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法を提供する。

Description

オルメサルタンメドキソミルの製造方法
　本発明は、高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法に関する。
　アンジオテンシンII受容体拮抗剤であるオルメサルタンメドキソミルは、高血圧症の治療や予防のための医薬の有効成分として有用である（例えば、特許文献１から５、あるいは、非特許文献１または２）。しかし、オルメサルタンメドキソミルを医薬として使用するためにはオルメサルタンメドキソミルを高純度で製造する技術が必要であった。
　オルメサルタンメドキソミルはオルメサルタンから下記の工程を経て製造されるが、不純物として出発原料であるオルメサルタン、副生成物であるオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト等の混入が問題となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　
特公平７－１２１９１８号公報（特許第２０８２５１９号） 米国特許第５６１６５９９号公報 国際公開第２００６／０２９０５６号パンフレット 国際公開第２００６／０２９０５７号パンフレット 国際公開第２００６／０７３５１９号パンフレット
J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996) Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo) 55, 1-91 (2003)
　本発明の課題は、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト等の不純物含量、特にオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト含量を低減した高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト、オルメサルタンラクトン等の不純物含量を低減した高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、トリチル化およびDMDOエステル化工程において反応効率を低下させると考えられる含水溶媒を反応溶媒として採用することにより、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト含量を低減させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、含水溶媒を使用するトリチル化及びDMDOエステル化工程を含むことを特徴とする高純度オルメサルタンメドキソミルの製造方法を提供する。
　本発明は下記の（１）乃至（２１）を含む。
（１）オルメサルタンを溶媒中、塩基の存在下に、（i）トリチルハライドと反応させ、次いで（ii）DMDOハライドと反応させて、トリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程を含むオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、（i）のトリチル化及び（ii）のDMDOエステル化工程の反応系に水を含ませることを特徴とする、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミルのトリチル基を除去することによりオルメサルタンメドキソミルを製造する、（１）記載の製造方法。
（３）反応系内の水分含量が、0.3（w/w）％以上である、（１）または（２）記載の製造方法。
（４）反応系内の水分含量が、0.3乃至3.0（w/w）％である、（１）または（２）記載の製造方法。
（５）反応系内の水分含量が、0.3乃至1.5（w/w）％である、（１）または（２）記載の製造方法。
（６）反応系内の水分含量が、0.4乃至1.3（w/w）％である、（１）または（２）記載の製造方法。
（７）反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至28（w/w）％の水を加える、（１）または（２）記載の製造方法。
（８）反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至13（w/w）％の水を加える、（１）または（２）記載の製造方法。
（９）反応系に、オルメサルタンに対して2.0乃至10（w/w）％の水を加える、（１）または（２）記載の製造方法。
（１０）オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量の反応溶媒を使用する、（１）乃至（９）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１１）反応溶媒がアセトンである、（１）乃至（１０）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１２）塩基が1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンである、（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１３）トリチルハライド及びDMDOハライドのハライド部分がクロリドである、（１）乃至（１２）のいずれか一つに記載の製造方法。
（１４）（１）乃至（１３）のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.3％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１５）（１）乃至（１３）のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.25％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１６）（１）乃至（１３）のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.2％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１７）0.3％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１８）0.25％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（１９）0.2％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（２０）（１４）乃至（１９）のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する医薬。
（２１）（１４）乃至（１９）のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する高血圧症治療剤または予防剤。
　本発明において、オルメサルタン、トリチルオルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト、トリチルハライド、及びDMDOハライドは、それぞれ上記図に記載された構造式で表される化合物を示す。トリチルハライド及びDMDOハライドの構造式において、Ｘは、独立してクロロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン原子を示す。Trは、トリフェニルメチルを示す。DMDOは、DMDOハライドの構造式においてＸを除いた部分を示す。トリチルオルメサルタン及びトリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトは、それぞれ下記図に記載された構造式で表される化合物を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
オルメサルタン、トリチルオルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト、及びDMDOクロリド（DMDO-Cl）の化合物名は、下記実施例において示される。
　本発明によれば、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト等の不純物含量、特にオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト含量の低減された高純度オルメサルタンメドキソミルを提供することが可能となる。
　本発明の製造方法に使用する出発原料であるオルメサルタンは特公平７－１２１９１８号公報（特許第２０８２５１９号；米国特許第５６１６５９９号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
　本発明を実施して高純度オルメサルタンメドキソミルを製造する方法は下記のとおりである。
（トリチル化工程）
　本工程は、オルメサルタンに溶媒中、塩基の存在下にトリチルハライドを反応させてトリチルオルメサルタンを製造する工程である。
　トリチルハライドとしては、通常トリチルクロリド、トリチルブロミドが使用されるが、好適にはトリチルクロリドである。
　使用される溶媒は、特に制限はないが、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類等の水と混和しやすい溶媒であることが好ましい。これらのうち、ケトン類が好適であり、アセトンが最適である。
　反応溶媒は、通常、オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量が使用されるが、特に制限されるものではない。
　使用される塩基は、特に制限はないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン（DBU）のようなアミン類を使用することが好ましく、DBUが最適である。
　反応温度は、特に制限はないが、通常0℃乃至溶媒の沸点温度の範囲で行われ、好ましくは20乃至60℃である。
　反応終了後、有機合成化学の分野で通常行われる手法により、トリチルオルメサルタンを単離することができる。単離せず、反応液をそのまま次のDMDOエステル化工程に使用することもできる。
（DMDOエステル化工程）
　本工程は、トリチルオルメサルタンに溶媒中、塩基の存在下にDMDOハライドを反応させてトリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程である。
　DMDOハライドとしては、通常、DMDOクロリド、DMDOブロミドが使用されるが、DMDOクロリドが好ましい。
　使用される溶媒は、先のトリチル化工程と同様であり、ケトン類、特にアセトンが好ましい。
　使用される塩基は、先のトリチル化工程と同様であり、DBUが好ましい。
　反応温度は、特に制限はないが、通常0℃乃至溶媒の沸点温度の範囲で行われ、好ましくは20乃至60℃である。
　反応終了後、有機合成化学の分野で通常行われる手法により、トリチルオルメサルタンメドキソミルを単離することができる。
　トリチル化工程とDMDOエステル化工程を含水アセトン中で実施した場合、反応液に20乃至40％容量の水を加えて冷却することにより、トリチルオルメサルタンメドキソミルを粗結晶として取得することができる。トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶は、溶媒に溶かし吸着剤で処理し、吸着剤を除いた後に水を加えて結晶化することにより、精製結晶を取得することができる。具体的には、粗結晶をアセトン中、活性炭で処理し、活性炭を除いた後に水を加えることにより精製結晶を取得することができる。
　
　本発明は、上記のトリチル化工程とDMDOエステル化工程において反応系に水を含ませることを特徴とする。
　反応系に含ませる水の量は、通常、反応系に水を加えることにより調整することができる。水は、トリチル化工程において一度に加えることができるが、トリチル化工程とDMDOエステル化工程とに分けて加えることもできる。
　反応系に加える水の量は、出発原料、反応試薬及び溶媒に含有される水分量を考慮して、反応系全体に含まれる水分含量（反応系内の水分含量）が適切な量となるように調整することが好ましい。
　反応系内の水分含量は、出発原料、反応試薬及び反応溶媒に含有される水分量を総計し、反応混合物全体の総重量に対する総水分量（重量）の割合(w/w)％として定義される。
　出発原料、反応試薬及び反応溶媒に含有される水分量は、カールフィッシャー水分測定装置によって測定することができる。また、市販される試薬や溶媒については提供者による添付文書に記載された測定値または規格値を使用して算出することもできる。
　反応系内の水分含量は、下限に関しては、通常0.3（w/w）％以上であり、好適には0.4（w/w）％以上であり、最も好適には0.5（w/w）％以上である。
　上限に関しては、通常3（w/w）％以下、好適には2（w/w）％以下、最も好適には1.5（w/w）％以下である。
　反応系内の水分含量が増加すると、トリチル化、DMDOエステル化反応の効率が低下し、反応時間の延長や反応収率の低下に繋がる。従って、不純物含量の低減と反応効率の両方を考慮した場合、反応系内の水分含量1.3（w/w）％以下であることが好ましい。
　反応系内の水分含量は、通常、0.3乃至3.0（w/w）％であり、好適には0.3乃至1.5（w/w）％であり、更に好適には0.4乃至1.5（w/w）％であり、最も好適には0.4乃至1.3（w/w）％である。
　反応系に加える水の量は、より簡便には、出発原料のオルメサルタン（重量）に対する割合(w/w)％として調整することができる。
　出発原料のオルメサルタンは、通常、水分含量0.3乃至0.5（w/w）％のものが使用される。DBUは、通常、水分含量約0.5％のものが使用される。トリフェニルメチルクロリド（TPC）とDMDOクロリドには、通常、ほとんど水が含まれない。溶媒としてアセトンを使用する場合、通常約0.2％の水分を含有するものが使用される。アセトンは、通常、オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量を使用する。
　このような条件で反応を行う場合、添加する水の量は、下限に関しては、オルメサルタンに対して通常1.0（w/w）％以上であり、好適には2.0（w/w）％以上であり、最も好適には4.0（w/w）％以上である。ただし、出発原料、試薬及び溶媒に含まれる水分が上記に比べて多い場合には、反応系に加える水の量は少なくてもよい。
　上限に関しては、通常28（w/w）％以下、好適には18（w/w）％以下、最も好適には13（w/w）％以下である。不純物含量の低減と反応効率の両方を考慮した場合、10（w/w）％以下であることが好ましい。
　反応系に加える水の量は、オルメサルタンに対して、通常1.0乃至28（w/w）％であり、好適には1.0乃至13（w/w）％であり、更に好適には2.0乃至13（w/w）％であり最も好適には2.0乃至10（w/w）％である。
　
　上記の工程で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルは、脱トリチル化工程（トリチル基を除去する工程）を経て高純度オルメサルタンメドキソミルに導くことができる。すなわち、本発明のオルメサルタンメドキソミルの製造方法は、上記の工程で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルを脱トリチル化工程に供することによりオルメサルタンメドキソミルを得る工程も含むものである。本発明の特徴はオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトの含有量を低下させることにある。脱トリチル化工程としては、例えば、特許文献１、特許文献２、非特許文献１、非特許文献２に記載の方法をあげることができるが、特に限定されるものではない。
　本発明の製造方法により得られるオルメサルタンメドミソミルは、０．３％以下、好適には０．２５％以下、より好適には０．２％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とする。かかる含有量は、液体クマトグラフ法により測定した面積百分率（％）で表したものであり、例えば、後述する「オルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定方法」の項に記載の方法により決定することができる。
　本発明で得られた高純度オルメサルタンメドキソミルを医薬として使用する場合、投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、一日あたり下限0.001mg/kg（好適には 0.01mg/kg）、上限 10mg/kg（好適には1mg/kg）であり、これを一日１乃至６回症状に応じて投与することができる。
　成人に対して使用する場合、通常、5乃至40mgを1日1回経口投与し、最も好適には、5mg、10mg、20mg、40mgから選択される投与量を含む錠剤を1日1回経口投与する。
　本発明で得られた高純度オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬は、例えば、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）等の予防又は治療に有効である。
　以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例1）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](20g)、アセトン(155ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](22.6g)及びトリフェニルメチルクロリド[TPC](16.2g)を混合し、水(0.4ml)を加え、30.5℃にて1時間撹拌し、更に48～52℃で2時間撹拌した。反応液を15℃に冷却し、水(0.6ml)を加え、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](14.67g)を注加し、28～30℃で3時間、更に48～52℃で3.5時間撹拌した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶取得
　反応液を28～32℃に冷却、水(64ml)を注加し、15～25℃で30分間撹拌後、0～5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン水(98ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(47.45g)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶取得
　アセトン(174.6ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(42.75g)、活性炭(0.77g)を混合し、50℃で45分間撹拌した。混合液から活性炭をろ過し、アセトン(17.4ml)で洗浄した。ろ洗液に、30℃で水(58ml)を注加後、28～32℃で30分間撹拌し、更に水(6.7ml)を注加し、0～5℃に冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(88ml)、水(88ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(38.56g)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(34.71g)を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタン メドキソミル結晶](18.23g)を取得した。

（実施例2）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](20g)、アセトン(155ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](18.4g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](16.28g)の混合物に、水(0.4ml)を加え、31.8℃にし1時間撹拌後、48～52℃で2時間反応した。反応液を15℃に冷却、水(0.6ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](12.12g)を加え、28～30℃で3時間さらに48～52℃で3.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
　反応液を28～32℃に冷却し、水(64ml)を注加し、15～25℃で30分間撹拌後、0～5℃に冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(98ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(49.36g)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶
　アセトン(174.6ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(44.46g)、活性炭(0.77g)の混合物を、48～52℃で50分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(17.4ml)で洗浄した。ろ洗液に、30℃で水(58ml)を注加後、28～32℃で30分間撹拌し、更に、水(6.7ml)を注加し、0～5℃に冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(88ml)、水(88ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(38.17g)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(34.37g)を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタンメドキソミル結晶](18.18g)を取得した。

（実施例3）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](20.33g)、アセトン(160ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](18.41g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](16.56g)の混合物に、水(0.4ml)を加え、48～52℃で2.5時間反応した。反応液を15～20℃に冷却、水(0.6ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](12.2g)を注加後、28～30℃で3時間さらに48～52℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
　反応液を28～32℃に冷却、水(66ml)を注加、15～25℃で30分間撹拌後、0～5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(100ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(44.8g)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶
　アセトン(180ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(40.32g)、活性炭(1.58g)の混合物を、45～55℃で36分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(18ml)で洗浄した。ろ洗液に、23.4℃で水(60ml)を注加後、15～35℃で30分間撹拌し、更に、水(6.8ml)を注加、0～5℃に冷却した。結晶をろ過し、アセトン水(90ml)、水(90ml)で洗浄し、40℃になるまで減圧乾燥した。(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] (30.04g)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶(27.04g) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタンメドキソミル結晶](18.29g)を取得した。
（実施例４）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に、水(0.185ml)を加え、30～35℃にし35分間撹拌後、48～52℃で2.5時間反応した。反応液を15℃に冷却、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
　反応液を、28～32℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で30分間撹拌後、0～5℃に冷却し30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(50ml)で洗浄後、真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (17.79g)を取得した。
（実施例５）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　アセトン(1633.4L)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](210kg)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](237kg)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](168kg)の混合物に、水(4.2kg)を加え、48～54℃にし2時間反応後、10～20℃に冷却し、水(6kg)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](154kg)を注加後、28～32℃で3時間反応した。更に48～52℃で3.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
　反応液を、28～32℃に冷却し、水(672L)を注加し、15～25℃で30分間撹拌後、0～5℃に冷却し、30分間撹拌した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(765L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶
　アセトン(2039.9L)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(全量)、活性炭(7.2kg)の混合物を、45～55℃で1時間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(204.7L)で洗浄した。ろ洗液に、25～35℃で水(678L)を注加後、25.4℃で水(78L) を注加し、0～5℃に冷却した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(873L)で洗浄し、更に水(873L)で洗浄し(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(405.2kg)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(405.2kg) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタンメドキソミル結晶](227.81kg)を取得した。
（実施例６）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に水(0.185ml)を加え、30～35℃にし1時間撹拌後、50℃で3時間反応した。反応液を15℃に冷却、水(0.615ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で4.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
　反応液を、28℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で40分間撹拌後、0～5℃に冷却し、30分間撹拌後、ろ過を行い、真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (18.09g)を取得した。
（実施例７）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に、水(0.185ml)を加え、30～35℃にし1時間撹拌後、48～52℃で3時間反応した。反応液を15～20℃に冷却、水(0.95ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で4.5時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
　反応液を、28～32℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で30分間撹拌後、0～5℃に冷却し、30分間撹拌後、ろ過を行い、アセトン水(50ml)で洗浄した。結晶を真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (17.54g)を取得した。
（参考例１）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](35.6g)、アセトン(280ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](40.56g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](28.8g)の混合物を、48～52℃で2時間反応した。反応液に4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](26.1g)を注加し、30℃で3時間さらに50℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
　反応液を、28～32℃に冷却、水(116ml)を注加、15～35℃で30分間撹拌後、0～5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(175ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(74.14g)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶
　アセトン(350ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(73.16g)、活性炭(3g)の混合物を、45～55℃で30分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(35ml)で洗浄した。ろ洗液に、28.5℃で水(130ml)を注加後、15～35℃で30分間撹拌し、その後、0～5℃に冷却後、30分間撹拌した。結晶をろ過し、アセトン水(175ml)、水(175ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶] 湿品(82.15g)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶(80.15g) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタンメドキソミル結晶](36.70g)を取得した。
（参考例２）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　アセトン(440.5L)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](58.2kg)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](63.8kg)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](44.9kg)の混合物を、48～52℃にし2.5時間反応した。反応液を25.1℃に冷却、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](41.1kg)を注加後、28～32℃で3時間さらに48～52℃で3時間反応した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
　反応液を、28～32℃に冷却、反応液に水(182L)を注加、15～25℃で30分間撹拌後、0～5℃に冷却し、30分間撹拌した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(276.1L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(110.3kg)を取得した。
（３）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶
　アセトン(550.5L)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(110.3kg)、活性炭(4.7kg)の混合物を、45～55℃で40分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(83.5L)で洗浄した。ろ洗液に、15～35℃で水(216L)を注加後、15分間撹拌し、0～5℃に冷却した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(276.1L)、水(275L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶] 湿品(107.77kg)を取得した。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶湿品(107.72kg) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタン メドキソミル結晶](61.57kg)を取得した。
（不純物標品の製造）
（オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物B））
　窒素気流下、脱水処理済のN,N-ジメチルアセトアミド (80 ml)に(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタンメドキソミル](20.0 g)を投入し、溶解確認後、濃硫酸(3.0 ml)を注加し、約100℃で2.5時間反応した。反応終了後、反応液を約40℃に冷却して、冷水(80 ml)中に注加した。塩化メチレン(80 ml)を注加後、25％水酸化ナトリウムにてpH4.2に調整した。分液し有機層を食塩水(80 ml)で洗浄した後、減圧濃縮しフォーム状の(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[粗オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト]22.58 gを取得した。
　得られた粗オルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを塩化メチレン(45 ml)に溶解し、シリカゲル(340 g)に吸着させ、塩化メチレン、エタノールの混合比が99:1から99:5を溶媒系とするシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して減圧濃縮し、高品質なオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物B）を7.84 g取得した。
　マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δppm　0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.53-1.63(2H, m), 2.02(3H, s), 2.11(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 5.03(2H, s), 5.18(1H, s), 5.24(1H, s), 5.45(2H, s), 6.92(2H, d, J=8.1Hz), 7.05(2H, d, J=8.1Hz), 7.52-7.68(4H, m)
　
（トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物Bのトリチル体））
　4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタンデハイドレイト、J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)に記載された化合物34b](139.36 g)、アセトン(1022.3 ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](154.3 g)、トリフェニルメチルクロライド[TPC](109.6 g)を混合し、48～52℃で5時間撹拌した。反応液を20℃に冷却し、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](99.1 g)を加え、48～52℃で2.5時間撹拌した。更に、55～58℃で1.5時間撹拌した。反応液に1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](45.4g)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](49.5 g)を加え、56～57℃で5時間撹拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル(3000 ml)、水(1000 ml) で溶解し抽出操作を4回繰り返した。得られた有機層を減圧濃縮してオイル状の(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[粗トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト]327.83gを取得した。
　得られた粗トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを、酢酸エチル(500 ml)に溶解し、シリカゲル(1700 g)に吸着させ、n-ヘキサン、酢酸エチルの混合比が8:2から3:7を溶媒系とするシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して減圧濃縮し、高品質なトリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物Bのトリチル体）を68.8 g取得した。
　１Ｈ-ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：δppm　0.89(3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.74(2H, m), 2.03(3H, s), 2.12(3H, s), 2.54(2H, t, J=7.8Hz), 4.76(2H, 2), 5.26(1H, s), 5.29(1H, s), 5.37(2H, s), 6.75(2H, d, J=8.1Hz), 6.94-6.97(6H, m), 7.08(2H, d, J=8.1Hz), 7.24-7.52(12H, m), 7.87(1H, dd, J=7.9, 1.3Hz)
　マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７８３（Ｍ＋Ｈ）＋
　
（オルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定方法）
測定条件（液体クロマトグラフ法）
　検出器：紫外吸光光度計（測定波長：250nm）
　分析カラム：内径4.6mm，長さ10cmのステンレス管に3.5μmの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填する。
　ガードカラム：内径4.6mm，長さ5cmのステンレス管に液体クロマトグラフ用充填剤を充填する（高圧グラジエントシステムの移動相A側の送液ポンプ直後に装着する）。
　カラム温度：40℃付近の一定温度
　移動相A：0.015mol/Lリン酸塩緩衝液（pH 3.5）／アセトニトリル混液（4:1）
　移動相B：アセトニトリル／0.015mol/Lリン酸塩緩衝液（pH 3.5）混液（4:1）
　流量：オルメサルタンメドキソミルの保持時間が約10分になるように調整する（毎分約1mlの一定量）。
　移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配を制御する。
（表１）
---------------------------------------------------------------------
試料注入からの時間（分）　　移動相A（％）　　　移動相B（％）
---------------------------------------------------------------------
 0-10                       75                  25
10-35                       75>>0               25>>100 
                           (linear gradient)   (linear gradient)
35-45                       0                   100
---------------------------------------------------------------------
（トリチルオルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定方法）
測定条件（液体クロマトグラフ法）
　検出器：紫外吸光光度計（測定波長：225nm）
　分析カラム：内径4.6mm，長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填する。
　カラム温度：40℃付近の一定温度
　移動相A：0.005mol/Lリン酸溶液
　移動相B：アセトニトリル
　流量：トリチルオルメサルタンメドキソミルの保持時間が約10分になるように調整する（毎分約1mlの一定量）。
　移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配を制御する。
（表２）
---------------------------------------------------------------------
試料注入からの時間（分）　　移動相A（％）　　　移動相B（％）
---------------------------------------------------------------------
 0-20                       30                   70
20-25                       30>>10               70>>90 
　　　　　　　　　　　　　　(linear gradient)   (linear gradient)
25-45                       10                   90
---------------------------------------------------------------------
（表３）
（オルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定値）
---------------------------------------------------------------------
　　　　　　　　水分含量　　　　　　　　　ＯＬＭ純度
　　　　　系内水分　　添加水分　　 OLM含量　　化合物Ａ　　化合物Ｂ
　　　　　(w/w)％　　(w/w)％　　　　％　　　　　％　　　　　％
---------------------------------------------------------------------
実施例１     0.70       5.0         99.58       0.14       0.15
                                    99.58 *1    0.06 *2    0.17 *3
実施例２     0.71       5.0         99.58       0.15       0.19
                                    99.62 *1    0.07 *2    0.13 *3
実施例３     0.75       4.9         99.61       0.07       0.21
                                    99.45 *1    0.12 *2    0.19 *3
実施例４     0.35       1.8         －  *5      －  *5     －  *5
                                    99.36 *1    0.15 *2    0.23 *3
実施例５     0.70       4.9         99.66       0.07       0.15
                                    99.6 *1     ND  *2*4   0.1 *3
実施例６     1.00       7.6         －  *5      －  *5     －  *5
                                    99.33 *1    0.15 *2    0.15 *3
実施例７     1.35      10.8         －  *5      －  *5     －  *5
                                    99.23 *1    0.26 *2    0.13 *3
---------------------------------------------------------------------
参考例１     0.22        0          99.34       0.13       0.43
                                    99.50 *1    0.09 *2    0.38 *3
参考例２     0.25        0          99.14       0.04       0.32
                                    99.51 *1    0.03 *2    0.33 *3
---------------------------------------------------------------------
　ＯＬＭ含量及び不純物含量は前記の液体クロマトグラフ法で測定した面積百分率（％）で表される。
　表中、系内水分は、トリチル化及びDMDOエステル化反応時の反応混合物に対する総水分含量の割合(w/w)％を表す。添加水分は、トリチル化及びDMDOエステル化反応の出発原料オルメサルタンに対する添加水分の割合(w/w)％を表す。
　ＯＬＭはオルメサルタンメドキソミル、化合物Ａはオルメサルタンを示し、化合物Ｂはオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを示す。
　＊１は、トリチル化及びDMDOエステル化反応で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミル結晶中のトリチルオルメサルタンメドキソミル純度を示す。
　＊２は、トリチル化及びDMDOエステル化反応で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミル結晶中のトリチルオルメサルタン含量を示す。
　＊３は、トリチル化及びDMDOエステル化反応で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミル結晶中のトリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト含量を示す。
　＊４は、未検出（検出限界以下）であることを示す。
　＊５は、未測定であることを示す。
　実施例１、実施例２、実施例３、実施例５、参考例１及び参考例２では、オルメサルタンにトリチル化及びDMDOエステル化反応を実施し、脱トリチル工程を経てオルメサルタンメドキソミルに至る工程を実施した。不純物含量は最終生成物であるオルメサルタンメドキソミルの純度及び不純物含量を分析することにより評価した。
　実施例４、実施例６および実施例７は、オルメサルタンのトリチル化及びDMDOエステル化反応までを実施した。これらの例では、オルメサルタンメドキソミルの製造中間体であるトリチルオルメサルタンメドキソミルの純度及び不純物含量を分析することにより、最終生成物まで導いた場合のオルメサルタンメドキソミルの純度及び不純物含量を見積もった。ここで、製造中間体のトリチルオルメサルタンメドキソミル、トリチルオルメサルタン、トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトは、それぞれ、最終生成物のオルメサルタンメドキソミル、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイトに相当する。脱トリチル化反応によってトリチル基が除去されるが、脱トリチル化反応によってオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトの含量は維持されている。
　トリチル化工程及びDMDOエステル化工程の反応系に水を添加した実施例１乃至７では、水を添加しない参考例1及び２と比較して、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト（化合物Ｂ）の生成量が明らかに低減された。水分を添加することによりＤＭＤＯエステルの加水分解体であるオルメサルタン（化合物Ａ）の生成増加が懸念されたが、最適な水分含量において顕著な増加は認められなかった。
　本発明によれば、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト等の不純物含量、特にオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト含量の低減された高純度オルメサルタンメドキソミル及びその製造方法が得られる。
 

Claims (21)

  1. 　オルメサルタンを溶媒中、塩基の存在下に、（i）トリチルハライドと反応させ、次いで（ii）DMDOハライドと反応させて、トリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程を含むオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、（i）のトリチル化及び（ii）のDMDOエステル化工程の反応系に水を含ませることを特徴とする、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
  2. 　トリチルオルメサルタンメドキソミルのトリチル基を除去することによりオルメサルタンメドキソミルを製造する、請求項１記載の製造方法。
  3. 　反応系内の水分含量が、0.3（w/w）％以上である、請求項１または２記載の製造方法。
  4. 　反応系内の水分含量が、0.3乃至3.0（w/w）％である、請求項１または２記載の製造方法。
  5. 　反応系内の水分含量が、0.3乃至1.5（w/w）％である、請求項１または２記載の製造方法。
  6. 　反応系内の水分含量が、0.4乃至1.3（w/w）％である、請求項１または２記載の製造方法。
  7. 　反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至28（w/w）％の水を加える、請求項１または２記載の製造方法。
  8. 　反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至13（w/w）％の水を加える、請求項１または２記載の製造方法。
  9. 　反応系に、オルメサルタンに対して2.0乃至10（w/w）％の水を加える、請求項１または２記載の製造方法。
  10. 　オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量の反応溶媒を使用する、請求項１乃至９のいずれか一つに記載の製造方法。
  11. 　反応溶媒がアセトンである、請求項１乃至１０のいずれか一つに記載の製造方法。
  12. 　塩基が1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンである、請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の製造方法。
  13. 　トリチルハライド及びDMDOハライドのハライド部分がクロリドである、請求項１乃至１２のいずれか一つに記載の製造方法。
  14. 　請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.3％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
  15. 　請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.25％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
  16. 　請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.2％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
  17. 　0.3％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
  18. 　0.25％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
  19. 　0.2％以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
  20. 　請求項１４乃至１９のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する医薬。
  21. 　請求項１４乃至１９のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する高血圧症治療剤または予防剤。
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