JPWO2010126013A1 - オルメサルタンメドキソミルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)オルメサルタンを溶媒中、塩基の存在下に、(i)トリチルハライドと反応させ、次いで(ii)DMDOハライドと反応させて、トリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程を含むオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、(i)のトリチル化及び(ii)のDMDOエステル化工程の反応系に水を含ませることを特徴とする、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
(2)トリチルオルメサルタンメドキソミルのトリチル基を除去することによりオルメサルタンメドキソミルを製造する、(1)記載の製造方法。
(3)反応系内の水分含量が、0.3(w/w)%以上である、(1)または(2)記載の製造方法。
(4)反応系内の水分含量が、0.3乃至3.0(w/w)%である、(1)または(2)記載の製造方法。
(5)反応系内の水分含量が、0.3乃至1.5(w/w)%である、(1)または(2)記載の製造方法。
(6)反応系内の水分含量が、0.4乃至1.3(w/w)%である、(1)または(2)記載の製造方法。
(7)反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至28(w/w)%の水を加える、(1)または(2)記載の製造方法。
(8)反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至13(w/w)%の水を加える、(1)または(2)記載の製造方法。
(9)反応系に、オルメサルタンに対して2.0乃至10(w/w)%の水を加える、(1)または(2)記載の製造方法。
(10)オルメサルタンに対して5乃至20(v/w)倍量の反応溶媒を使用する、(1)乃至(9)のいずれか一つに記載の製造方法。
(11)反応溶媒がアセトンである、(1)乃至(10)のいずれか一つに記載の製造方法。
(12)塩基が1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンである、(1)乃至(11)のいずれか一つに記載の製造方法。
(13)トリチルハライド及びDMDOハライドのハライド部分がクロリドである、(1)乃至(12)のいずれか一つに記載の製造方法。
(14)(1)乃至(13)のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.3%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
(15)(1)乃至(13)のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.25%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
(16)(1)乃至(13)のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.2%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
(17)0.3%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
(18)0.25%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
(19)0.2%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
(20)(14)乃至(19)のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する医薬。
(21)(14)乃至(19)のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する高血圧症治療剤または予防剤。
(トリチル化工程)
本工程は、オルメサルタンに溶媒中、塩基の存在下にトリチルハライドを反応させてトリチルオルメサルタンを製造する工程である。
(DMDOエステル化工程)
本工程は、トリチルオルメサルタンに溶媒中、塩基の存在下にDMDOハライドを反応させてトリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程である。
本発明は、上記のトリチル化工程とDMDOエステル化工程において反応系に水を含ませることを特徴とする。
上記の工程で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルは、脱トリチル化工程(トリチル基を除去する工程)を経て高純度オルメサルタンメドキソミルに導くことができる。すなわち、本発明のオルメサルタンメドキソミルの製造方法は、上記の工程で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルを脱トリチル化工程に供することによりオルメサルタンメドキソミルを得る工程も含むものである。本発明の特徴はオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトの含有量を低下させることにある。脱トリチル化工程としては、例えば、特許文献1、特許文献2、非特許文献1、非特許文献2に記載の方法をあげることができるが、特に限定されるものではない。
(実施例1)
(1)トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](20g)、アセトン(155ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](22.6g)及びトリフェニルメチルクロリド[TPC](16.2g)を混合し、水(0.4ml)を加え、30.5℃にて1時間撹拌し、更に48〜52℃で2時間撹拌した。反応液を15℃に冷却し、水(0.6ml)を加え、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](14.67g)を注加し、28〜30℃で3時間、更に48〜52℃で3.5時間撹拌した。
(2)トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶取得
反応液を28〜32℃に冷却、水(64ml)を注加し、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン水(98ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(47.45g)を取得した。
(3)トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶取得
アセトン(174.6ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(42.75g)、活性炭(0.77g)を混合し、50℃で45分間撹拌した。混合液から活性炭をろ過し、アセトン(17.4ml)で洗浄した。ろ洗液に、30℃で水(58ml)を注加後、28〜32℃で30分間撹拌し、更に水(6.7ml)を注加し、0〜5℃に冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(88ml)、水(88ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(38.56g)を取得した。
(4)トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(34.71g)を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタン メドキソミル結晶](18.23g)を取得した。
(実施例2)
(1)トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](20g)、アセトン(155ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](18.4g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](16.28g)の混合物に、水(0.4ml)を加え、31.8℃にし1時間撹拌後、48〜52℃で2時間反応した。反応液を15℃に冷却、水(0.6ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](12.12g)を加え、28〜30℃で3時間さらに48〜52℃で3.5時間反応した。
(2)トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を28〜32℃に冷却し、水(64ml)を注加し、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(98ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(49.36g)を取得した。
(3)トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶
アセトン(174.6ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(44.46g)、活性炭(0.77g)の混合物を、48〜52℃で50分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(17.4ml)で洗浄した。ろ洗液に、30℃で水(58ml)を注加後、28〜32℃で30分間撹拌し、更に、水(6.7ml)を注加し、0〜5℃に冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(88ml)、水(88ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(38.17g)を取得した。
(4)トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(34.37g)を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタンメドキソミル結晶](18.18g)を取得した。
(実施例3)
(1)トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](20.33g)、アセトン(160ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](18.41g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](16.56g)の混合物に、水(0.4ml)を加え、48〜52℃で2.5時間反応した。反応液を15〜20℃に冷却、水(0.6ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](12.2g)を注加後、28〜30℃で3時間さらに48〜52℃で3時間反応した。
(2)トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を28〜32℃に冷却、水(66ml)を注加、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(100ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(44.8g)を取得した。
(3)トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶
アセトン(180ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(40.32g)、活性炭(1.58g)の混合物を、45〜55℃で36分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(18ml)で洗浄した。ろ洗液に、23.4℃で水(60ml)を注加後、15〜35℃で30分間撹拌し、更に、水(6.8ml)を注加、0〜5℃に冷却した。結晶をろ過し、アセトン水(90ml)、水(90ml)で洗浄し、40℃になるまで減圧乾燥した。(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] (30.04g)を取得した。
(4)トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶(27.04g) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタンメドキソミル結晶](18.29g)を取得した。
(1)トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に、水(0.185ml)を加え、30〜35℃にし35分間撹拌後、48〜52℃で2.5時間反応した。反応液を15℃に冷却、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で3時間反応した。
(2)トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(50ml)で洗浄後、真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (17.79g)を取得した。
(1)トリチル化およびDMDOエステル化反応
アセトン(1633.4L)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](210kg)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](237kg)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](168kg)の混合物に、水(4.2kg)を加え、48〜54℃にし2時間反応後、10〜20℃に冷却し、水(6kg)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](154kg)を注加後、28〜32℃で3時間反応した。更に48〜52℃で3.5時間反応した。
(2)トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却し、水(672L)を注加し、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(765L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品を取得した。
(3)トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶
アセトン(2039.9L)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(全量)、活性炭(7.2kg)の混合物を、45〜55℃で1時間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(204.7L)で洗浄した。ろ洗液に、25〜35℃で水(678L)を注加後、25.4℃で水(78L) を注加し、0〜5℃に冷却した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(873L)で洗浄し、更に水(873L)で洗浄し(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶] 湿品(405.2kg)を取得した。
(4)トリチルオルメサルタンメドキソミル精製結晶湿品(405.2kg) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[高純度オルメサルタンメドキソミル結晶](227.81kg)を取得した。
(1)トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に水(0.185ml)を加え、30〜35℃にし1時間撹拌後、50℃で3時間反応した。反応液を15℃に冷却、水(0.615ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で4.5時間反応した。
(2)トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で40分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌後、ろ過を行い、真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (18.09g)を取得した。
(1)トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](10.53g)、アセトン(80ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](11.6g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](8.22g)の混合物に、水(0.185ml)を加え、30〜35℃にし1時間撹拌後、48〜52℃で3時間反応した。反応液を15〜20℃に冷却、水(0.95ml)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](7.45g)を注加後、30℃で2.5時間さらに50℃で4.5時間反応した。
(2)トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、反応液に水(33ml)を注加、20℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌後、ろ過を行い、アセトン水(50ml)で洗浄した。結晶を真空乾燥し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] (17.54g)を取得した。
(1)トリチル化およびDMDOエステル化反応
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](35.6g)、アセトン(280ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](40.56g)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](28.8g)の混合物を、48〜52℃で2時間反応した。反応液に4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](26.1g)を注加し、30℃で3時間さらに50℃で3時間反応した。
(2)トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、水(116ml)を注加、15〜35℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトン水(175ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(74.14g)を取得した。
(3)トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶
アセトン(350ml)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(73.16g)、活性炭(3g)の混合物を、45〜55℃で30分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(35ml)で洗浄した。ろ洗液に、28.5℃で水(130ml)を注加後、15〜35℃で30分間撹拌し、その後、0〜5℃に冷却後、30分間撹拌した。結晶をろ過し、アセトン水(175ml)、水(175ml)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶] 湿品(82.15g)を取得した。
(4)トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶(80.15g) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタンメドキソミル結晶](36.70g)を取得した。
(1)トリチル化およびDMDOエステル化反応
アセトン(440.5L)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタン](58.2kg)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](63.8kg)、トリフェニルメチルクロリド[TPC](44.9kg)の混合物を、48〜52℃にし2.5時間反応した。反応液を25.1℃に冷却、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](41.1kg)を注加後、28〜32℃で3時間さらに48〜52℃で3時間反応した。
(2)トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶
反応液を、28〜32℃に冷却、反応液に水(182L)を注加、15〜25℃で30分間撹拌後、0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(276.1L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶[トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶] 湿品(110.3kg)を取得した。
(3)トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶
アセトン(550.5L)、トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶湿品(110.3kg)、活性炭(4.7kg)の混合物を、45〜55℃で40分間撹拌した。活性炭をろ過し、アセトン(83.5L)で洗浄した。ろ洗液に、15〜35℃で水(216L)を注加後、15分間撹拌し、0〜5℃に冷却した。結晶を遠心ろ過し、アセトン水(276.1L)、水(275L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート [トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶] 湿品(107.77kg)を取得した。
(4)トリチルオルメサルタンメドキソミル結晶湿品(107.72kg) を脱トリチル反応に付し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタン メドキソミル結晶](61.57kg)を取得した。
(オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト(化合物B))
窒素気流下、脱水処理済のN,N-ジメチルアセトアミド (80 ml)に(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[オルメサルタンメドキソミル](20.0 g)を投入し、溶解確認後、濃硫酸(3.0 ml)を注加し、約100℃で2.5時間反応した。反応終了後、反応液を約40℃に冷却して、冷水(80 ml)中に注加した。塩化メチレン(80 ml)を注加後、25%水酸化ナトリウムにてpH4.2に調整した。分液し有機層を食塩水(80 ml)で洗浄した後、減圧濃縮しフォーム状の(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[粗オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト]22.58 gを取得した。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6):δppm 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.53-1.63(2H, m), 2.02(3H, s), 2.11(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 5.03(2H, s), 5.18(1H, s), 5.24(1H, s), 5.45(2H, s), 6.92(2H, d, J=8.1Hz), 7.05(2H, d, J=8.1Hz), 7.52-7.68(4H, m)
(トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト(化合物Bのトリチル体))
4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸[オルメサルタンデハイドレイト、J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)に記載された化合物34b](139.36 g)、アセトン(1022.3 ml)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](154.3 g)、トリフェニルメチルクロライド[TPC](109.6 g)を混合し、48〜52℃で5時間撹拌した。反応液を20℃に冷却し、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](99.1 g)を加え、48〜52℃で2.5時間撹拌した。更に、55〜58℃で1.5時間撹拌した。反応液に1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](45.4g)、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cl](49.5 g)を加え、56〜57℃で5時間撹拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル(3000 ml)、水(1000 ml) で溶解し抽出操作を4回繰り返した。得られた有機層を減圧濃縮してオイル状の(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-イソプロペニル-2-プロピル-1-[[2'-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート[粗トリチルオルメサルタンメドキソミルデハイドレイト]327.83gを取得した。
マススペクトル(FAB)m/z:783(M+H)+
(オルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定方法)
測定条件(液体クロマトグラフ法)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:250nm)
分析カラム:内径4.6mm,長さ10cmのステンレス管に3.5μmの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填する。
移動相A:0.015mol/Lリン酸塩緩衝液(pH 3.5)/アセトニトリル混液(4:1)
移動相B:アセトニトリル/0.015mol/Lリン酸塩緩衝液(pH 3.5)混液(4:1)
流量:オルメサルタンメドキソミルの保持時間が約10分になるように調整する(毎分約1mlの一定量)。
(表1)
---------------------------------------------------------------------
試料注入からの時間(分) 移動相A(%) 移動相B(%)
---------------------------------------------------------------------
0-10 75 25
10-35 75>>0 25>>100
(linear gradient) (linear gradient)
35-45 0 100
---------------------------------------------------------------------
(トリチルオルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定方法)
測定条件(液体クロマトグラフ法)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:225nm)
分析カラム:内径4.6mm,長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクチルシリル化シリカゲルを充填する。
移動相A:0.005mol/Lリン酸溶液
移動相B:アセトニトリル
流量:トリチルオルメサルタンメドキソミルの保持時間が約10分になるように調整する(毎分約1mlの一定量)。
(表2)
---------------------------------------------------------------------
試料注入からの時間(分) 移動相A(%) 移動相B(%)
---------------------------------------------------------------------
0-20 30 70
20-25 30>>10 70>>90
(linear gradient) (linear gradient)
25-45 10 90
---------------------------------------------------------------------
(表3)
(オルメサルタンメドキソミル及び不純物含量の測定値)
---------------------------------------------------------------------
水分含量 OLM純度
系内水分 添加水分 OLM含量 化合物A 化合物B
(w/w)% (w/w)% % % %
---------------------------------------------------------------------
実施例1 0.70 5.0 99.58 0.14 0.15
99.58 *1 0.06 *2 0.17 *3
実施例2 0.71 5.0 99.58 0.15 0.19
99.62 *1 0.07 *2 0.13 *3
実施例3 0.75 4.9 99.61 0.07 0.21
99.45 *1 0.12 *2 0.19 *3
実施例4 0.35 1.8 − *5 − *5 − *5
99.36 *1 0.15 *2 0.23 *3
実施例5 0.70 4.9 99.66 0.07 0.15
99.6 *1 ND *2*4 0.1 *3
実施例6 1.00 7.6 − *5 − *5 − *5
99.33 *1 0.15 *2 0.15 *3
実施例7 1.35 10.8 − *5 − *5 − *5
99.23 *1 0.26 *2 0.13 *3
---------------------------------------------------------------------
参考例1 0.22 0 99.34 0.13 0.43
99.50 *1 0.09 *2 0.38 *3
参考例2 0.25 0 99.14 0.04 0.32
99.51 *1 0.03 *2 0.33 *3
---------------------------------------------------------------------
OLM含量及び不純物含量は前記の液体クロマトグラフ法で測定した面積百分率(%)で表される。
Claims (21)
- オルメサルタンを溶媒中、塩基の存在下に、(i)トリチルハライドと反応させ、次いで(ii)DMDOハライドと反応させて、トリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程を含むオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、(i)のトリチル化及び(ii)のDMDOエステル化工程の反応系に水を含ませることを特徴とする、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
- トリチルオルメサルタンメドキソミルのトリチル基を除去することによりオルメサルタンメドキソミルを製造する、請求項1記載の製造方法。
- 反応系内の水分含量が、0.3(w/w)%以上である、請求項1または2記載の製造方法。
- 反応系内の水分含量が、0.3乃至3.0(w/w)%である、請求項1または2記載の製造方法。
- 反応系内の水分含量が、0.3乃至1.5(w/w)%である、請求項1または2記載の製造方法。
- 反応系内の水分含量が、0.4乃至1.3(w/w)%である、請求項1または2記載の製造方法。
- 反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至28(w/w)%の水を加える、請求項1または2記載の製造方法。
- 反応系に、オルメサルタンに対して1.0乃至13(w/w)%の水を加える、請求項1または2記載の製造方法。
- 反応系に、オルメサルタンに対して2.0乃至10(w/w)%の水を加える、請求項1または2記載の製造方法。
- オルメサルタンに対して5乃至20(v/w)倍量の反応溶媒を使用する、請求項1乃至9のいずれか一つに記載の製造方法。
- 反応溶媒がアセトンである、請求項1乃至10のいずれか一つに記載の製造方法。
- 塩基が1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンである、請求項1乃至11のいずれか一つに記載の製造方法。
- トリチルハライド及びDMDOハライドのハライド部分がクロリドである、請求項1乃至12のいずれか一つに記載の製造方法。
- 請求項1乃至13のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.3%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
- 請求項1乃至13のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.25%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
- 請求項1乃至13のいずれか一つに記載の方法により得られる、0.2%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
- 0.3%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
- 0.25%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
- 0.2%以下のオルメサルタンメドキソミルデハイドレイトを含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
- 請求項14乃至19のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する医薬。
- 請求項14乃至19のいずれか一つに記載のオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する高血圧症治療剤または予防剤。
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