CN102414200B - 奥美沙坦酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其中，奥美沙坦的三苯甲基化和DMDO酯化步骤中使用了含水溶剂。

Description

奥美沙坦酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法。
背景技术
奥美沙坦酯作为血管紧缩素II受体拮抗剂，是用于治疗和预防高血压的药物中的有效成分（例如，专利文献1～5或非专利文献1～2）。制备高纯度奥美沙坦酯的技术对于奥美沙坦酯作为药物的使用是必要的。
奥美沙坦酯通过以下步骤由奥美沙坦来制备，但存在的问题是，作为起始原料的奥美沙坦、作为副产物的奥美沙坦酯脱水化合物等会作为杂质存在。
专利文献
专利文献1：日本特公平7-121918号公报（日本专利第2082519号）
专利文献2：美国专利NO.5616599
专利文献3：国际专利公开文件NO. WO2006/029056
专利文献4：国际专利公开文件NO. WO2006/029057
专利文献5：国际专利公开文件NO. WO2006/073519
非专利文献
非专利文献1：J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)
非专利文献2：Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo) 55, 1-91 (2003)。
发明内容
发明目的
本发明的目的在于提供一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其中降低了奥美沙坦和奥美沙坦酯脱水化合物等杂质的含量，特别是降低了奥美沙坦酯脱水化合物的含量。
技术手段
本发明人对减少了奥美沙坦、奥美沙坦酯脱水化合物、奥美沙坦内酯等杂质含量的高纯度奥美沙坦酯的制备方法进行了深入研究，结果令人惊奇地发现，通过采用在三苯甲基化和DMDO酯化步骤中使反应效率降低的含水溶剂作为反应溶剂，可能会减少奥美沙坦酯脱水化合物的含量，从而完成本发明。
本发明提供了一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其包含使用含水溶剂的三苯甲基化和DMDO酯化的步骤。
本发明包括以下方式（1）～（21）。
（1）奥美沙坦酯的制备方法，其包含在溶剂中、在碱的存在下，（i）使奥美沙坦与三苯甲基卤化物反应，然后（ii）使其与DMDO卤化物反应来制备三苯甲基奥美沙坦酯的步骤，其中，在三苯甲基化步骤（i）和DMDO酯化步骤（ii）的反应混合物中存在水。
（2）根据（1）所述的制备方法，其中，奥美沙坦酯通过脱去三苯甲基奥美沙坦酯中的三苯甲基来制备。
（3）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，反应混合物中水的含量为0.3（w/w）%或更多。
（4）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，反应混合物中水的含量为0.3～3.0（w/w）%。
（5）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，反应混合物中水的含量为0.3～1.5（w/w）%。
（6）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，反应混合物中水的含量为0.4～1.3（w/w）%。
（7）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，在反应混合物中加入相对于奥美沙坦为1.0～28（w/w）%的水。
（8）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，在反应混合物中加入相对于奥美沙坦为1.0～13（w/w）%的水。
（9）根据（1）或（2）所述的制备方法，其中，在反应混合物中加入相对于奥美沙坦为2.0～10（w/w）%的水。
（10）根据（1）～（9）中任一项所述的制备方法，其中使用相对于奥美沙坦为5～20（v/w）倍量的反应溶剂。
（11）根据（1）～（10）中任一项所述的制备方法，其中反应溶剂为丙酮。
（12）根据（1）～（11）中任一项所述的制备方法，其中碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯。
（13）根据（1）～（12）中任一项所述的制备方法，其中三苯甲基卤化物和DMDO卤化物的卤化物部分为氯化物。
（14）根据（1）～（13）中任一项制备方法得到的奥美沙坦酯，其含有0.3%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物。
（15）根据（1）～（13）中任一项制备方法得到的奥美沙坦酯，其含有0.25%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物。
（16）根据（1）～（13）中任一项制备方法得到的奥美沙坦酯，其含有0.2%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物。
（17）一种奥美沙坦酯，其含有0.3%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物。
（18）一种奥美沙坦酯，其含有0.25%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物。
（19）一种奥美沙坦酯，其含有0.2%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物。
（20）一种药物，其含有如（14）～（19）中任一项所述的奥美沙坦酯作为活性成分。
（21）一种用于治疗或预防高血压的药物，其含有如（14）～（19）中任一项所述的奥美沙坦酯作为活性成分。
本发明中，奥美沙坦、三苯甲基奥美沙坦酯、奥美沙坦酯、奥美沙坦酯脱水化合物、三苯甲基卤化物和DMDO卤化物分别是如上图中结构式所示的化合物。三苯甲基卤化物和DMDO卤化物的结构式中，每个X独立地表示卤素原子，例如氯，溴或碘。Tr表示三苯甲基。DMDO表示DMDO卤化物的结构式中去除了X的部分。三苯甲基奥美沙坦和三苯甲基奥美沙坦酯脱水化合物分别表示如下图中结构式所示的化合物。
奥美沙坦、三苯甲基奥美沙坦酯、奥美沙坦酯、奥美沙坦酯脱水化合物、DMDO氯化物（DMDO-Cl）的化合物名称示于下述实施例中。
本发明提供了高纯度奥美沙坦酯，其降低了奥美沙坦和奥美沙坦酯脱水化合物等杂质的含量，特别是降低了奥美沙坦酯脱水化合物的含量。
具体实施方式
本发明制备方法中用作起始原料的奥美沙坦可以容易地根据日本特公平7-121918号公报（日本专利第2082519号；美国专利NO. 5616599）等中记载的方法制备。
实施本发明而制备高纯度奥美沙坦酯的方法如下所述。
（三苯甲基化步骤）
该步骤是使奥美沙坦与三苯甲基卤化物在溶剂中、碱的存在下反应来制备三苯甲基奥美沙坦的步骤。
作为三苯甲基卤化物，通常使用三苯甲基氯或三苯甲基溴，优选为三苯甲基氯。
使用的溶剂没有特别的限定，优选是易于与水混合的溶剂，包括丙酮和甲基乙基酮等的酮类，二乙基醚，四氢呋喃等的醚类，以及乙酸甲酯和乙酸乙酯等的酯类。其中，进一步优选为酮类，最优选为丙酮。
反应溶剂的用量通常相对于奥美沙坦为5-20(v/w)倍量，但并不特别限定于此。
使用的碱没有特别的限定，优选使用三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶或1,8-二氮杂双环[5,4,0] -7-十一烯（DBU）等的胺类，最优选DBU。
反应温度没有特别的限定，通常在0℃至溶剂沸点的范围进行反应，优选在20～60℃。
反应结束后，三苯甲基奥美沙坦可通过有机合成化学领域中的常规方法进行分离。反应混合物也可以不经分离，在随后的DMDO酯化步骤中直接使用。
（DMDO酯化步骤）
该步骤是使三苯甲基奥美沙坦与DMDO卤化物在溶剂中、碱的存在下反应来制备三苯甲基奥美沙坦酯的步骤。
作为DMDO卤化物，通常使用DMDO氯化物或DMDO溴化物，优选DMDO氯化物。
所用溶剂与上述三苯甲基化步骤中的溶剂相同，优选酮类，尤其优选丙酮。
使用的碱与上述三苯甲基化步骤中的碱相同，优选DBU。
反应温度没有特别的限定，通常在0℃至溶剂沸点的范围进行反应，优选在20～60℃。
反应结束后，三苯甲基奥美沙坦酯可通过有机合成化学领域中常规使用的方法进行分离。
当在含水丙酮中进行三苯甲基化步骤和DMDO酯化步骤时，通过向反应混合物中加入20～40%体积的水，并进行冷却，可得到作为粗晶体的三苯甲基奥美沙坦酯。将该粗晶体溶解于溶剂中，用吸附剂处理，除去吸附剂后加入水，以使其结晶，由此可得到三苯甲基奥美沙坦酯的纯化晶体。具体地，通过将粗晶体在丙酮中用活性炭处理，去除活性炭后加入水，可以获得纯化晶体。
本发明的特征在于，在上述三苯甲基化步骤和DMDO酯化步骤中，反应混合物中存在水。
反应混合物中存在的水量可以通过向反应混合物中加入水来进行调整。水可以一次性加入到三苯甲基化步骤中，也可以分别在三苯甲基化步骤和DMDO酯化步骤中加入。
反应混合物中加入的水量优选根据起始原料、反应试剂和溶剂中的水含量进行调整，以使反应混合物整体中存在的水的量（反应混合物中的水含量）合适。
反应混合物中水的含量定义为通过将起始原料，反应试剂和反应溶剂中的水含量合计，算出的水的总含量（重量）相对于反应混合物整体的总重量的比例（w/w）%。
起始原料、反应试剂和反应溶剂中的水含量可以用Karl Fisher水分测定装置测定。对于市售的试剂或溶剂，可通过生产商提供的说明书中记载的测量值和标准值计算得到。
反应混合物中的水含量的下限通常为0.3（w/w）%或更多，优选0.4（w/w）%或更多，更优选为0.5（w/w）%或更多。
其上限通常为3（w/w）%或更少，优选2（w/w）%或更少，更优选为1.5（w/w）%或更少。
当反应混合物中的水含量增加时，三苯甲基化或DMDO酯化反应的效率降低，潜在地会延长反应时间或降低反应收率。因此，考虑到杂质含量降低和反应效率这两者，反应混合物中的水含量优选为1.3 (w/w)%或更少。
反应混合物中的水含量通常为0.3～3.0（w/w）%，优选0.3～1.5（w/w）%，进一步优选0.4～1.5（w/w）%，最优选为0.4～1.3（w/w）%。
加入到反应混合物中的水的量可以更为简便地根据相对于作为起始原料的奥美沙坦（重量）的比例（w/w）%来调整。
通常使用水含量为0.3～0.5（w/w）%的作为起始原料的奥美沙坦。通常使用水含量约为0.5%的DBU。三苯甲基氯（TPC）和DMDO氯化物通常实质上不含水。当采用丙酮作为溶剂时，其水含量通常约为0.2%。丙酮的用量通常相对于奥美沙坦为5～20 (v/w)倍量。
当反应在上述条件下进行时，所加水的量的下限相对于奥美沙坦通常为1.0 （w/w）%或更多，优选2.0 (w/w)%或更多，最优选4.0(w/w)%或更多。当起始原料、试剂和溶剂中的含水量比上述条件多时，向反应混合物加入的水量可以更少。
其上限通常为28(w/w)%或更少，优选为18(w/w)%或更少，最优选13(w/w)%或更少。考虑杂质含量减少和反应效率这两者，优选10(w/w)%或更少。
反应混合物中加入的水的量相对于奥美沙坦通常为1.0～28(w/w)%，优选1.0～13(w/w)%，更优选2.0～13(w/w)%，最优选2.0～10(w/w)%。
上述步骤中获得的三苯甲基奥美沙坦酯可以通过去三苯甲基化步骤（除去三苯甲基的步骤）而转化为高纯度的奥美沙坦酯。本发明的奥美沙坦酯的制备方法包含通过将上述步骤中得到的三苯甲基奥美沙坦酯供于去三苯甲基化步骤而得到奥美沙坦酯的步骤。本发明的特征在于奥美沙坦酯脱水化合物的含量降低。去三苯甲基化步骤可列举例如专利文献1，专利文献2、非专利文献1或非专利文献2中所述的方法，但并不限于此。
利用本发明的制备方法得到的奥美沙坦酯含有0.3%或更少的奥美沙坦酯脱水化合物，优选含有0.25%或更少，进一步优选含有0.2％或更少。该含量可由液相色谱法中测得的面积百分率（%）表示，例如，其可由下述的“奥美沙坦酯和杂质含量的测定方法”确定。
当本发明所得的高纯度奥美沙坦酯用作药物时，其剂量基于包括患者症状、年龄、体重等的各种条件而改变。该剂量根据症状、年龄等而不同，口服给药时，下限可以为0.001mg/kg（优选0.01 mg/kg）/天，上限可以为10 mg/kg（优选1 mg/kg）/天，根据症状每天可服用1～6次。
当对于成人使用时，通常一天一次口服5～40 mg，最优选一天一次口服含有选自5 mg、10 mg、20 mg和40 mg的剂量的片剂。含有根据本发明得到的高纯度奥美沙坦酯的药物可有效预防或治疗高血压或由高血压引起的疾病（更具体地，高血压，心脏病[心绞痛，心肌梗塞，心律不齐，心力衰竭或心脏肥大]，肾脏疾病[糖尿病肾病，肾小球肾炎或肾硬化]，脑血管疾病[脑梗塞或脑出血]）等。
实施例
本发明通过以下实施例等进行更详细的说明，但本发明并不限于此。
（实施例1）
（1）三苯甲基化和DMDO酯化反应
将4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸[奥美沙坦]（20 g）、丙酮（155 ml）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（22.6 g）和三苯甲基氯[TPC]（16.2 g）混合，加入水（0.4 ml），将反应混合物于30.5℃搅拌1小时，然后于48～52℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至15℃，加入水（0.6 ml），注入4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（14.67 g），将反应混合物于28～30℃搅拌3小时，然后于48～52℃搅拌3.5小时。
（2）获得三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体
将反应混合物冷却至28～32℃，注入水（64 ml），将反应混合物于15～25℃搅拌30分钟，冷却至0～5℃，并搅拌30分钟。滤取析出的晶体，用丙酮-水（98 ml）洗涤，获得（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的湿的粗晶体[三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体]（47.45 g）。
（3）获得三苯甲基奥美沙坦酯的纯化晶体
将丙酮（174.6 ml）、三苯甲基奥美沙坦酯的湿的粗晶体（42.75 g）和活性炭（0.77 g）混合，将反应混合物于50℃搅拌45分钟。从反应混合物中滤出活性炭，并用丙酮（17.4 ml）洗涤。将水（58 ml）在30℃注入到滤液中后，于28～32℃搅拌30分钟，进而注入水（6.7 ml），将反应混合物冷却至0～5℃。将析出的晶体过滤，用丙酮-水（88 ml）和水（88 ml）洗涤，得到湿产物（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[三苯甲基奥美沙坦酯的纯化晶体]（38.56 g）。
（4）将三苯甲基奥美沙坦酯的湿的纯化晶体（34.71 g）进行去三苯甲基化反应，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[高纯度奥美沙坦酯晶体]（18.23 g）。
（实施例2）
（1）三苯甲基化和DMDO酯化反应
在4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸[奥美沙坦]（20 g）、丙酮（155 ml）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（18.4 g）和三苯甲基氯[TPC]（16.28 g）的混合物中，加入水（0.4 ml），将反应混合物于31.8℃搅拌1小时，然后于48～52℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至15℃，加入水（0.6 ml）和4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（12.12 g），将反应混合物于28～30℃搅拌3小时，然后于48～52℃搅拌3.5小时。
（2）三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体
将反应混合物冷却至28～32℃，注入水（64 ml），并将反应混合物于15～25℃搅拌30分钟，冷却至0～5℃。将析出的晶体过滤，用丙酮-水（98 ml）洗涤，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的湿的粗晶体[三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体]（49.36 g）。
（3）三苯甲基奥美沙坦酯的纯化晶体
将丙酮（174.6 ml）、三苯甲基奥美沙坦酯的湿的粗晶体（44.46 g）和活性炭（0.77 g）的混合物于48～52℃搅拌50分钟。过滤活性炭，用丙酮（17.4 ml）洗涤。将水（58 ml）在30℃注入到滤液中后，于28～32℃搅拌30分钟，进而注入水（6.7 ml），将反应混合物冷却至0～5℃。将析出的晶体过滤，并用丙酮-水（88 ml）和水（88 ml）洗涤，得到湿产物（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[三苯甲基奥美沙坦酯的纯化晶体]（38.17 g）。
（4）将三苯甲基奥美沙坦酯的湿的纯化晶体（34.37 g）进行去三苯甲基化反应，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[高纯度奥美沙坦酯的晶体]（18.18 g）。
（实施例3）
（1）三苯甲基化和DMDO酯化反应
在4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸[奥美沙坦]（20.33 g）、丙酮（160 ml）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（18.41 g）和三苯甲基氯[TPC]（16.56 g）的混合物中，加入水（0.4 ml），将反应混合物于48～52℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至15～20℃，注入水（0.6 ml）和4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（12.2 g），并将反应混合物于28～30℃搅拌3小时，然后于48-52℃搅拌3小时。
（2）三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体
将反应混合物冷却至28～32℃，注入水（66 ml），将反应混合物于15～25℃搅拌30分钟，冷却至0～5℃，并搅拌30分钟。将析出的晶体过滤，用丙酮-水（100 ml）洗涤，获得（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的粗晶体[三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体]（44.8 g）。
（3）三苯甲基奥美沙坦酯的纯化晶体
将丙酮（180 ml）、三苯甲基奥美沙坦酯的湿的粗晶体（40.32 g）和活性炭（1.58 g）的混合物于45～55℃搅拌36分钟。过滤活性炭，用丙酮（18 ml）洗涤。将水（60 ml）在23.4℃注入到滤液中后，于15～35℃搅拌30分钟，进而注入水（6.8 ml），并将反应混合物冷却至0～5℃。过滤晶体，用丙酮-水（90 ml）和水（90 ml）洗涤，然后在减压下干燥，同时温度升温至40℃。得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[三苯甲基奥美沙坦酯的纯化晶体]（30.04 g）。
（4）将三苯甲基奥美沙坦酯的纯化晶体（27.04 g）进行去三苯甲基化反应，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[高纯度奥美沙坦酯晶体]（18.29 g）。
（实施例4）
（1）三苯甲基化和DMDO酯化反应
在4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸[奥美沙坦]（10.53 g）、丙酮（80 ml）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（11.6 g）和三苯甲基氯[TPC]（8.22 g）的混合物中，加入水（0.185ml），将反应混合物于30～35℃搅拌35分钟，然后于48～52℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至15℃，并注入4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（7.45g），将反应混合物于30℃搅拌2.5小时，然后于50℃搅拌3小时。
（2）三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体
将反应混合物冷却至28～32℃，并向该反应混合物中注入水（33 ml），将反应混合物于20℃搅拌30分钟，冷却至0～5℃并搅拌30分钟。将析出的晶体过滤，用丙酮-水（50 ml）洗涤，然后进行真空干燥，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的粗晶体[三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体]（17.79g）。
（实施例5）
（1）三苯甲基化和DMDO酯化反应
在丙酮（1633.4 L）、4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸[奥美沙坦]（210 kg）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（237kg）和三苯甲基氯[TPC]（168kg）的混合物中加入水（4.2kg），将反应混合物于48～54℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至10～20℃，注入水（6 kg）和4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（154kg），将反应混合物于28～32℃搅拌3小时，然后于48～52℃搅拌3.5小时。
（2）三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体
将反应混合物冷却至28～32℃，并注入水（672 L），将反应混合物于15～25℃搅拌30分钟，冷却至0～5℃，搅拌30分钟。将晶体进行离心过滤，用丙酮-水（765L）洗涤，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的湿的粗晶体[三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体]。
（3）三苯甲基奥美沙坦酯的纯化晶体
将丙酮（2039.9 L）、三苯甲基奥美沙坦酯的湿的粗晶体（全部量）和活性炭（7.2 kg）的混合物于45～55℃搅拌1小时。过滤活性炭，用丙酮（204.7L）洗涤。将水（678 L）在25～35℃注入到滤液中后，于25.4℃注入水（78 L），将反应混合物冷却至0～5℃。将晶体进行离心过滤，用丙酮-水（873L）洗涤，进而用水（873 L）洗涤，得到湿产物（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[三苯甲基奥美沙坦酯的纯化晶体]（405.2 kg）。
（4）将三苯甲基奥美沙坦酯的湿的纯化晶体（405.2kg）进行去三苯甲基化反应，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[高纯度奥美沙坦酯的晶体]（227.81 kg）。
（实施例6）
（1）三苯甲基化和DMDO酯化反应
在4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸[奥美沙坦]（10.53g）、丙酮（80 ml）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（11.6g）和三苯甲基氯[TPC]（8.22g）的混合物中加入水（0.185 ml），将反应混合物于30～35℃搅拌1小时，然后于50℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至15℃，并注入水（0.615ml）和4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（7.45g），将反应混合物于30℃搅拌2.5小时，然后于50℃搅拌4.5小时。
（2）三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体
将反应混合物冷却至28℃，并向该反应混合物中注入水（33 ml），将反应混合物于20℃搅拌40分钟，冷却至0～5℃并搅拌30分钟。将得到的产物过滤，进行真空干燥，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的粗晶体[三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体]（18.09g）。
（实施例7）
（1）三苯甲基化和DMDO酯化反应
在4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸[奥美沙坦]（10.53g）、丙酮（80 ml）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（11.6 g）和三苯甲基氯[TPC]（8.22 g）的混合物中加入水（0.185 ml），将反应混合物于30～35℃搅拌1小时，然后于48～52℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至15～20℃，注入水（0.95ml）和4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（7.45g），将反应混合物于30℃搅拌2.5小时，然后于50℃搅拌4.5小时。
（2）三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体
将反应混合物冷却至28～32℃，并向该反应混合物中注入水（33 ml），将反应混合物于20℃搅拌30分钟，冷却至0～5℃，并搅拌30分钟。将得到的产物过滤，用丙酮-水（50 ml）洗涤，并进行真空干燥，获得（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的粗晶体[三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体]（17.54g）。
（参考例1）
（1）三苯甲基化和DMDO酯化反应
将4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸[奥美沙坦]（35.6 g）、丙酮（280 ml）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（40.56 g）和三苯甲基氯[TPC]（28.8 g）的混合物于48～52℃反应2小时。向反应混合物中注入4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（26.1 g），于30℃反应3小时，然后于50℃反应3小时。
（2）三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体
将反应混合物冷却至28～32℃，并注入水（116 ml），将反应混合物于15～35℃搅拌30分钟，冷却至0～5℃并搅拌30分钟。将析出的晶体过滤，用丙酮-水（175 ml）洗涤，获得（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的湿的粗晶体[三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体]（74.14 g）。
（3）三苯甲基奥美沙坦酯的晶体
将丙酮（350ml）、湿的三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体（73.16g）和活性炭（3g）的混合物于45～55℃搅拌30分钟。过滤活性炭，用丙酮（35ml）洗涤。将水（130 ml）在28.5℃注入到滤液中后，于15～35℃搅拌30分钟，然后冷却至0～5℃，搅拌30分钟。将晶体过滤，用丙酮-水（175mL）和水（175 mL）洗涤，得到湿产物（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[三苯甲基奥美沙坦酯的晶体]（82.15 g）。
（4）将三苯甲基奥美沙坦酯的晶体（80.15 g）进行去三苯甲基化反应，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[奥美沙坦酯的晶体]（36.70 g）。
（参考例2）
（1）三苯甲基化和DMDO酯化反应
将丙酮（440.5 L）、4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸[奥美沙坦]（58.2 kg）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（63.8 kg）和三苯甲基氯[TPC]（44.9 kg）的混合物于48～52℃反应2.5小时。 将反应混合物冷却至25.1℃，并注入4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（41.1 kg），将反应混合物于28～32℃反应3小时，然后于48～52℃反应3小时。
（2）三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体
将反应混合物冷却至28～32℃，并向该反应混合物中注入水（182 L），将其于15～25℃搅拌30分钟，冷却至0～5℃，搅拌30分钟。将晶体进行离心过滤，用丙酮-水（276.1 L）洗涤，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的湿的粗晶体[三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体]（110.3 kg）。
（3）三苯甲基奥美沙坦酯的晶体
将丙酮（550.5 L）、三苯甲基奥美沙坦酯的湿的粗晶体（110.3 kg）和活性炭（4.7 kg）的混合物于45～55℃搅拌40分钟。过滤活性炭，用丙酮（83.5 L）洗涤。将水（216 L）在15～35℃注入到滤液中后，将其搅拌15分钟，并冷却至0～5℃。将晶体进行离心过滤，用丙酮-水（276.1 L）和水（275 L）洗涤，得到湿产物（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[三苯甲基奥美沙坦酯的晶体]（107.77 kg）。
（4）将三苯甲基奥美沙坦酯的湿晶体（107.72 kg）进行去三苯甲基化反应，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[奥美沙坦酯的晶体]（61.57 kg）。
（杂质样品的制备）
（奥美沙坦酯脱水化合物（化合物B））
将（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[奥美沙坦酯]（20.0 g）在氮气流下加入到无水N，N-二甲基乙酰胺（80 ml）中，待确认溶解后，注入浓硫酸（3.0 ml），将该混合物在大约100℃反应2.5小时。反应结束后，将反应混合物冷却至约40℃，并注入到冷水（80 ml）中。在注入二氯甲烷（80 ml）后，用25%氢氧化钠将反应混合物的pH调节至4.2。分离有机层，用盐水（80 ml）洗涤，在减压下浓缩，得到22.58 g泡沫状的（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-异丙烯基-2-丙基-1- [[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[粗奥美沙坦酯脱水化合物]。
将得到的粗奥美沙坦酯脱水化合物溶解于二氯甲烷（45 ml）中，并吸附到硅胶（340 g）上，通过硅胶层析法进行分离，所述硅胶层析法使用了二氯甲烷和乙醇的混合比为99:1～99:5的溶剂体系，将洗脱液在减压下浓缩，得到7.84 g 高纯度奥美沙坦酯脱水化合物（化合物B）。
质谱(FAB) m/z: 541 (M+H)+
1H-NMR谱(DMSO-d6):δ ppm 0.87(3H, t, J=7.3 Hz), 1.53-1.63(2H, m), 2.02(3H, s), 2.11(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.6 Hz), 5.03(2H, s), 5.18(1H, s), 5.24(1H, s), 5.45(2H, s), 6.92(2H, d, J=8.1 Hz), 7.05(2H, d, J=8.1 Hz), 7.52-7.68(4H, m)
（三苯甲基奥美沙坦酯脱水化合物（三苯甲基化合物B））
将4-异丙烯基-2-丙基-1-[[2’-（1H-四氮唑-5-基）]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸[奥美沙坦脱水化合物，J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)中记载的化合物34b]（139.36 g）、丙酮（1022.3 ml）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（154.3 g）和三苯甲基氯[TPC]（109.6 g）混合，将该混合物于48～52℃搅拌5小时。 将反应混合物冷却至20℃，加入4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（99.1 g），将反应混合物于48～52℃搅拌2.5小时，然后于55～58℃搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（45.4 g）和4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl]（49.5 g），并于56～57℃搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯（3000 ml）和水（1000 ml）中，萃取4次。将得到的有机层在减压下浓缩，得到327.83 g作为油状物的（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-异丙烯基-2-丙基-1- [[2’-[2-(三苯基甲基)-2H-四氮唑-5-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯[粗三苯甲基奥美沙坦酯脱水化合物]。
将得到的粗三苯甲基奥美沙坦酯脱水化合物溶解于乙酸乙酯（500 ml）中，吸附到硅胶（1700 g）上，用硅胶层析法进行分离，所述硅胶层析法使用了正己烷和乙酸乙酯的混合比为8:2～3:7的溶剂体系，将洗脱液在减压下浓缩，得到68.8 g高质量的三苯甲基奥美沙坦酯脱水化合物（三苯甲基化合物B）。
1H-NMR谱(CDCl3): δ ppm 0.89(3H, t, J=7.4 Hz), 1.60-1.74(2H, m), 2.03(3H, s), 2.12(3H, s), 2.54(2H, t, J=7.8 Hz), 4.76(2H, 2), 5.26(1H, s), 5.29(1H, s), 5.37(2H, s), 6.75(2H, d, J=8.1 Hz), 6.94-6.97(6H, m), 7.08(2H, d, J=8.1 Hz), 7.24-7.52(12H, m), 7.87(1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz)
质谱 (FAB) m/z: 783 (M+H)+
（奥美沙坦酯和杂质含量的测定方法）
测试条件（液相色谱法）
检测器：紫外吸收比色计（检测波长：250 nm）
分析柱：内径为4.6 mm、长度为10 cm的不锈钢管中填充3.5 μm的液相色谱用辛基甲硅烷基化硅胶。
保护柱：内径为4.6 mm、长度为5 cm的不锈钢管中填充液相色谱用填料（直接安装在高压梯度系统的流动相A端的输液泵之后）。
柱温：40℃附近的恒温。
流动相A：0.015 mol/L磷酸盐缓冲液（pH 3.5）/乙腈（4:1）的混合物。
流动相B：乙腈/0.015 mol/L磷酸盐缓冲液（pH 3.5）（4:1）的混合物。
流速：调整至奥美沙坦酯的保留时间约为10分钟（约为1 ml/min的恒速）。
流动相输送：如下述那样改变流动相A和流动相B的混合比例来控制浓度梯度。
（表1）
（三苯甲基奥美沙坦酯和杂质含量的测定方法）
测试条件（液相色谱法）
检测器：紫外吸收比色计（检测波长：225 nm）
分析柱：内径为4.6mm、长度为25 cm的不锈钢管中填充5 μm的液相色谱用辛基甲硅烷基化硅胶。
柱温：40℃附近的恒温。
流动相A：0.005 mol/L磷酸溶液。
流动相B：乙腈。
流速：调整至三苯甲基奥美沙坦酯的保留时间约为10分钟（约为1 ml/min的恒速）。
流动相输送：如下述那样改变流动相A和流动相B的混合比例来控制浓度梯度。
（表2）
（表3）
（奥美沙坦酯和杂质含量的测定值）
OLM含量和杂质含量由利用上述液相色谱法测得的面积百分率（%）表示。
表中，“反应混合物中的水”表示总水含量相对于三苯甲基化和DMDO酯化反应时的反应混合物的比例（w/w）%。“加入的水”表示加入的水相对于三苯甲基化和DMDO酯化反应中作为起始原料的奥美沙坦的比例（w/w）%。
OLM表示奥美沙坦酯，化合物A表示奥美沙坦，化合物B表示奥美沙坦酯脱水化合物。
*1表示由三苯甲基化和DMDO酯化反应得到的三苯甲基奥美沙坦酯晶体中三苯甲基奥美沙坦酯的纯度。
*2表示由三苯甲基化和DMDO酯化反应得到的三苯甲基奥美沙坦酯晶体中三苯甲基奥美沙坦的含量。
*3表示由三苯甲基化和DMDO酯化反应得到的三苯甲基奥美沙坦酯晶体中三苯甲基奥美沙坦酯脱水化合物的含量。
*4表示“未检测到”（低于检测限）。
*5表示“未测定”。
在实施例1、实施例2、实施例3、实施例5、参考例1和参考例2中，对奥美沙坦实施三苯甲基化和DMDO酯化反应，然后经去三苯甲基化步骤来得到奥美沙坦酯。通过分析作为最终产物的奥美沙坦酯的纯度和杂质含量来对杂质含量进行评价。
在实施例4、实施例6和实施例7中，实施了奥美沙坦的直至三苯甲基化和DMDO酯化的反应。在这些例子中，分析了作为奥美沙坦酯的合成中间体的三苯甲基奥美沙坦酯的纯度和杂质含量，以推测转化成最终产物而得到的奥美沙坦酯的纯度和杂质含量。三苯甲基奥美沙坦酯、三苯甲基奥美沙坦、三苯甲基奥美沙坦酯脱水化合物作为合成中间体分别对应于最终产物的奥美沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯脱水化合物。在去三苯甲基化反应中，可去除三苯甲基基团，在去三苯甲基化反应中，奥美沙坦酯脱水化合物的含量得到保持。
对于在三苯甲基化步骤和DMDO酯化步骤中加入了水的实施例1～7，与没有添加水的参考例1和2相比，奥美沙坦酯脱水化合物（化合物B）的生成量明显降低。尽管担心水的加入会导致作为DMDO酯的水解物形成的奥美沙坦（化合物A）的生成增加，但在最佳的水含量下，并未发现显著的增加。
产业可利用性
本发明提供了一种高纯度奥美沙坦酯和其制备方法，该高纯度奥美沙坦酯中，奥美沙坦、奥美沙坦酯脱水化合物等的杂质含量降低，特别是奥美沙坦酯脱水化合物的含量降低。

Claims (10)

1.奥美沙坦酯的制备方法，其包含在溶剂中、在碱的存在下，（i）使奥美沙坦与三苯甲基卤化物反应，然后（ii）使其与DMDO卤化物反应来制备三苯甲基奥美沙坦酯的步骤，其中，在三苯甲基化步骤（i）和DMDO酯化步骤（ii）的反应混合物中存在水，其中向反应混合物加入水，并且，反应混合物中总水的含量为0.3～3.0（w/w）%。
2.权利要求1所述的制备方法，其中，奥美沙坦酯通过去除三苯甲基奥美沙坦酯中的三苯甲基来制备。
3.权利要求1所述的制备方法，其中，反应混合物中总水的含量为0.3～1.5（w/w）%。
4.权利要求1所述的制备方法，其中，反应混合物中总水的含量为0.4～1.3（w/w）%。
5.权利要求1所述的制备方法，其中向反应混合物加入相对于奥美沙坦为1.0～13（w/w）%的水。
6.权利要求1所述的制备方法，其中，向反应混合物加入相对于奥美沙坦为2.0～10（w/w）%的水。
7.权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其中，使用相对于奥美沙坦为5～20（v/w）倍量的反应溶剂。
8.权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其中，反应溶剂为丙酮。
9.权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其中，碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯。
10.权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其中，三苯甲基卤化物和DMDO卤化物的卤化物部分为氯化物。
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