CN107445951A - 一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途 - Google Patents

一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107445951A
CN107445951A CN201710634170.9A CN201710634170A CN107445951A CN 107445951 A CN107445951 A CN 107445951A CN 201710634170 A CN201710634170 A CN 201710634170A CN 107445951 A CN107445951 A CN 107445951A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
solution
temperature
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710634170.9A
Other languages
English (en)
Inventor
王靖雅
尹建新
郭文清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Si Taili Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Bonding Medical Science And Technology Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Si Taili Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Bonding Medical Science And Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Si Taili Pharmaceutical Co Ltd, Shanghai Bonding Medical Science And Technology Co Ltd filed Critical Shanghai Si Taili Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710634170.9A priority Critical patent/CN107445951A/zh
Publication of CN107445951A publication Critical patent/CN107445951A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及一种制备硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质，其制备方法以及在硫酸艾沙康唑鎓药品质量控制方面的应用。本发明所述如式1所示的硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质，其结构如下所示，

Description

一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及一种制备硫酸艾沙康唑鎓 非对映异构体杂质，其制备方法以及在硫酸艾沙康唑鎓药品质量控制方面的应用。
背景技术
Cresemba(艾沙康唑硫酸盐)，由安斯泰来(Astellas)与巴塞利亚(Basilea)制 药公司共同开发，一种新抗真菌产品用于治疗有侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌 病成年患者，这两种真菌感染多发于血癌(克隆性白血病)患者。侵入性曲霉病 是非常罕见的同时又非常棘手的真菌病，主要发生于免疫系统紊乱或受到抑制的 患者，比如白血病。毛霉菌病也是罕见的病发速度很快的真菌病，发病率及死亡 率极高。
2015年3月6日，美国FDA批准日本制药安斯泰来(Astellas)硫酸艾沙 康唑鎓的新药申请。Cresemba是第6个获得FDA批准的合格传染病产品(QIDP)。 FDA同时授予Cresemba治疗侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病的孤儿药资格。
2015年10月15日，欧洲药品管理局(EMA)授予巴塞利亚(Basilea)制药 艾沙康唑上市许可。该申请将能使该公司在欧盟所有28个成员国及冰岛、列支 敦士登和挪威上市销售艾沙康唑。Basilea制药日前宣布，欧盟委员会保持其用 于侵袭性曲霉菌病和毛霉菌病治疗的抗真菌药物艾沙康唑(Isavuconazole)的孤 儿药资格。因此，艾沙康唑将在欧洲享有与孤儿药产品资格相关的10年市场专 营权。
硫酸艾沙康唑鎓(Isavuconazonium sulfate)，化学名称1-[3-(R)-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-(2R)-(2,5-二氟苯基)-2-羟基丁基-4-[1-[N-甲基-N-[3-[2-(甲 胺基)乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基]-1H-1,2,4-三唑鎓硫酸 盐，结构式如下所示，
硫酸艾沙康唑鎓主要由两个片段组成：(1)母核结构片段：这部分是药效活 性成分，即艾沙康唑；(2)侧链结构片段：这部分为前药片段，与艾沙康唑对接 后使其水溶性增强。硫酸艾沙康唑鎓有3个手性中心，两个来源于艾沙康唑本身， 一个来源于母核与侧链对接后产生。艾莎康唑母核，其合成路线中噻唑环经韩奇 反应加热下成环，除大部分的构型不变，也会产生一定量的非对映异构体杂质。
现有技术中对硫酸艾沙康唑鎓中非对映异构体杂质的合成以及药理活性均 未见报道。因此，仔细研究硫酸艾沙康唑鎓原料药中可能存在的非对映异构体， 有效的控制该杂质含量是急需解决的问题，由此带来的如何制备高纯度的该非对 映异构体杂质作为对照品，对于控制硫酸艾沙康唑鎓的药品质量是重中之重。
发明内容
本发明提供一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质及其制备方法，以及其在 药品检测中的应用。
本发明硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质是硫酸艾沙康唑鎓质量控制的必 需品，能够有效鉴定硫酸艾沙康唑鎓合成中产生的非对映异构体杂质，从而严格 把控硫酸艾沙康唑鎓的药品质量。
发明人在合成硫酸艾沙康唑鎓原料药时发现，终产物中有一杂质，其LCMS 与硫酸艾沙康唑鎓相同，常规的纯化方法如重结晶，柱层析无法使其在终产品中 完全去除，因此需要定制该杂质的合成路线和中间体控制方案。该杂质的存在对 硫酸艾沙康唑鎓用药质量和安全性影响较大。能否有效控制该非对映异构体杂质 含量是硫酸艾沙康唑鎓质量控制的关键。
发明人实验中发现，硫酸艾沙康唑鎓的质量控制在分析方法建立上必须使用 该非对映异构体杂质的对照品进行液相定位，否则由于两者性质相近，很容易使 该杂质峰包裹在主峰之内导致无法区分，因此本领域迫切需要有效鉴定和控制硫 酸艾沙康唑鎓中该非对映异构体杂质含量。
本发明最终通过以下技术方案成功地解决上述技术问题。
本发明目的在于提供一种如式1所示的硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质， 其结构如下所示，
本发明的另一个目的在于提供式1所示的硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质 的制备方法，其反应过程如下所示：
具体的，本发明式1所示的硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法，包括以下步骤：
(a)将式2化合物与式3化合物加入到溶剂中，加热条件下关环，得到式4 化合物；
其中，溶剂选自：乙酸乙酯、95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种；碱是三乙胺、二异丙基乙 胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几 种；反应温度为50℃-回流；
(b)将式4化合物溶于溶剂中，加入催化剂，加热条件下滴加式5化合物 和乙腈的溶液，通过亲核反应得到式6化合物；
其中，溶剂选自：乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种；催化剂选自：碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴 化钾中的一种；温度为35-80℃；
(c)将式6化合物溶于溶剂中，滴加脱保护试剂，得到式1化合物，即硫 酸艾沙康唑鎓非对映异构体；
其中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几 种；脱保护试剂选自三氟醋酸、盐酸水溶液、盐酸非水溶液、硫酸中的一种，温 度为0-30℃。
本发明的制备方法中，
优选地，步骤a中，溶剂选自95％乙醇、无水乙醇、异丙醇中的一种；碱选 自三乙胺、碳酸氢钠中的一种；反应温度为60～70℃；
优选地，步骤b中，溶剂为乙腈；催化剂选自碘化钠、碘化钾中的一种；温 度为40～50℃；
优选地，步骤c中，溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种；脱保护试选 自盐酸的乙酸乙酯溶液、盐酸的乙酸异丙酯溶液中的一种，温度为0～30℃。
进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(a)式4化合物的制备
将50-200g式2化合物，加入到200-800g的乙醇中，加热至50～70℃，加入 式3化合物35-150g，加热温度升至70～78℃，保持该温度反应2h，反应完毕后， 加入适量纯化水，加入三乙胺调溶液的pH值为6-7，反应液降温至室温，析出 大量固体，过滤，滤饼为艾沙康唑，滤液经过乙酸乙酯萃取、浓缩、柱层析纯化， 洗脱剂为乙酸乙酯和正庚烷，浓缩溶剂，得到式4化合物，
(b)式6化合物的制备
将1-2g式4化合物溶于6-24ml乙腈中，加入碘化钠，加热至40～50℃，滴加 含有1.2-3.6g的式5化合物的乙腈溶液3-9mL，滴毕，保持40～50℃温度反应， 过滤，滤液转移至单口瓶中，加入硅胶拌样，硅胶装柱，洗脱剂为乙酸乙酯和甲 醇，浓缩溶剂，得式6化合物，
(c)式1化合物的制备
将1-6g的式6化合物溶于20-90ml的乙酸乙酯中，置于冰水浴降温至0～10℃， 滴加氯化氢/乙酸乙酯，控温20℃，滴毕，升至室温反应24h，反应完毕后，析 出大量固体，过滤，滤饼加入纯净水溶解，乙酸乙酯萃取两次，分出水相，冻干， 得到黄色固体，即为式1化合物。
更进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(a)式4化合物的制备
将100.0g式2化合物加入到400g乙醇中，加热至50～70℃，加入式3化合 物73.8g，加毕后将温度升至70～78℃，保持该温度反应2h后，加入纯化水，加 入三乙胺调节溶液体系pH值为6-7，降温至室温，析出大量产物，过滤，得到 艾沙康唑粗品，滤液经过乙酸乙酯萃取、浓缩、柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯 和正庚烷，浓缩溶剂，得到式4化合物，
(b)式6化合物的制备
将1.8g式4化合物溶于12mL乙腈中，搅拌下溶清，加入0.86g碘化钠，置 于油浴锅内加热，升温至40-50℃，滴加含有2.4g式5化合物的乙腈溶液6mL， 滴毕，保持40～50℃反应24h后，过滤，滤液浓缩除去乙腈后残留物柱层析纯化， 洗脱剂为乙酸乙酯和甲醇，浓缩溶剂，得式6化合物，
(c)式1化合物的制备
将3.0g式6化合物溶于45mL乙酸乙酯，置于冰浴降温至0-10℃，滴加氯 化氢/乙酸乙酯，控温低于20℃，滴毕，逐渐升温到室温反应24h，析出大量固 体，过滤，滤饼加入纯净水溶解，乙酸乙酯萃取两次，分出水相，冻干，得到黄 色固体，即为式1化合物。
根据实施例之一，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(a)式4化合物的制备
将式2化合物(100.0g，0.32mol)加入到乙醇(400g)中，加热至50～70℃， 溶清。此时，分批加入式3化合物(73.8g，0.33mol)，放热，加毕后内温升至 60～70℃，保持该温度60～70℃反应2h后，HPLC监测反应进程。反应完毕后， 加入纯化水(400g)，用三乙胺(32.3g，0.32mol)调体系pH为6-7，降温至室 温，过滤，滤饼为艾沙康唑粗品。在滤液中加入纯净水(200mL)，乙酸乙酯(200mL) 萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入 硅胶(200-300目，25g)拌样，硅胶(200-300目，200g)装柱，洗脱剂乙酸乙 酯：正庚烷1:2-1:1，得式4化合物约3.0g，
(b)式6化合物的制备
将式4化合物(1.8g，4.1mmol)溶于乙腈(12mL)中，搅拌下溶清，加入 碘化钠(0.86g，5.76mmol)，置于油浴锅内加热，控温40-50℃，滴加式5化合 物(2.4g，5.76mmol)的乙腈(6mL)溶液，滴毕，保持该温度(40～50℃)反应 24h后，TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)点板检测，过滤，滤液加入硅胶(200-300 目，6g)拌样，硅胶(200-300目，100g)装柱，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇＝20:1， 得到固体3.7g，即为式6化合物。
(c)式1化合物的制备
将式6化合物(3.0g，3.2mmol)溶于乙酸乙酯(45mL)，置于冰浴降温至 0～10℃。滴加氯化氢/乙酸乙酯(22.2mmol)，控温20℃。滴毕升温到室温反应 24h,反应完毕后，析出大量固体，过滤。滤饼加入纯净水(45g)溶解，乙酸乙 酯萃取两次，分出水相，冻干，得到黄色固体2.1g，即为式1化合物。
本发明的另一个目的在于提供式1所示的杂质在检测硫酸艾沙康唑鎓质量 中的应用。
由于硫酸艾沙康唑鎓分子结构的不稳定性，往往会存在多种杂质化合物，这 些杂质的存在会严重影响其产品的质量控制和用药安全，因此需要对硫酸艾沙康 唑鎓的品质进行检测。
硫酸艾沙康唑鎓极性较大，采用通常的反相高效液相色谱法梯度洗脱条件下 把硫酸艾沙康唑鎓与非对映异构体杂质分离。
上述杂质的用途是用于硫酸艾沙康唑鎓质量控制中有关物质对照品，或者用 于硫酸艾沙康唑鎓的杂质鉴定。
本发明的另一个目的在于提供一种硫酸艾沙康唑鎓的含量检测方法。
具体的，本发明所述的含量检测方法，包括以下步骤：
(1)色谱条件设置：采用反向高效液相色谱法，色谱柱为C18柱 (4.6mm*250mm，5μm)，流动相A为0.1％醋酸(v/v)，流动相 B为乙腈，梯度洗脱(0→5min：A95％；5→30min：A95％→50％； 30→50min：A50％)；检测波长270nm，柱温30℃，流速1.0mL/min。
(2)制备供试品溶液：取硫酸艾沙康唑鎓原料药适量，用乙腈溶解， 再用流动相稀释，配成每1mg/mL溶液；
(3)制备对照品溶液：取式1所示的硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂 质适量，用乙腈溶解，再用流动相稀释，配成每0.05mg/mL溶液；
(4)制备系统适用性溶液：分别取硫酸艾沙康唑鎓原料药、非对映异 构体杂质各适量，用乙腈溶解，再用流动相稀释，配成各含约 0.02mg/mL溶液；
(5)检测：精密量取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，分离度 符合要求，再精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μL，分别注 入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法以峰面积计算供试品中 非对映异构杂质的含量。
本发明相对于现有技术而言，取得非常显著的效果，主要表现在以下几个 方面：
(1)本发明通过合成所得，成功制备硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质。该合 成路线步骤短，操作简单，试剂易得，本发明制备的硫酸艾沙康唑鎓非对 映异构体杂质HPLC纯度大于97％，可以作为对照品使用。
(2)本发明开发出一套反向液相方法，使硫酸艾沙康唑鎓与其非对映异构体杂 质成功洗脱和分离，并运用外标法对该杂质进行含量的测定，从而实验对 硫酸艾沙康唑鎓的质量控制，提高临床用药的安全性。
(3)本发明的制备工艺简单，用时短，大大降低成产成本。
附图说明
图1是式4化合物的高分辨质谱图
图2是式4化合物的核磁共振氢谱图
图3是艾沙康唑的核磁共振氢谱图
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何 限制，下面结合实施例对本发明做进一步详细描述。
本发明所用试剂和物料均市售可得。
实施例1、式4化合物的制备
将式2化合物(100.0g，0.32mol)加入到乙醇(400g)中，加热至50～70℃， 溶清。此时，分批加入式3化合物(73.8g，0.33mol)，放热，加毕后内温升至 60～70℃，保持该温度60～70℃反应2h后，HPLC监测反应进程，式2化合物＜ 0.5％认为反应结束。反应完毕后，加入纯化水(400g)，加入三乙胺(32.3g，0.32mol) 调体系pH为6-7，开始降温至室温，过滤，得到艾沙康唑母核粗品。向滤液中 加入纯净水(200mL)，乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL) 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入硅胶(200-300目，25g)拌样，硅胶(200-300 目，200g)装柱，洗脱剂乙酸乙酯：正庚烷1:2-1:1，得式4化合物约3.0g，黄 色固体，HPLC 96.33％。
式4化合物的结构确证
质谱：ESI-MS(m/z)：438.12[M+H]+,460.10[M+Na]+
图1是式4化合物的高分辨质谱图
核磁共振氢谱图：1HNMR(400MHz,dmso)δ8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.92(d, J＝7.2Hz,2H),7.82(d,J＝7.1Hz,2H),7.69(s,1H),7.11–7.02(m,1H),6.92(s, 1H),6.82(dd,J＝9.3,3.8Hz,1H),6.32(s,1H),4.94(d,J＝14.4Hz,1H),4.79(d,J ＝14.4Hz,1H),4.17(dd,J＝13.3,6.4Hz,1H),1.55(d,J＝6.7Hz,3H).
图2是式4化合物的核磁共振氢谱图
图3是艾沙康唑的核磁共振氢谱图
实施例2、式6化合物的制备
将式4化合物(1.8g，4.1mmol)溶于乙腈(12mL)中，搅拌下溶清，加入 碘化钠(0.86g，5.76mmol)，置于油浴锅内加热，控温40-50℃，滴加式5化合 物(2.4g，5.76mmol)的乙腈(6mL)溶液，滴毕，保持该温度(40～50℃)反应 24h后，TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)点板检测，过滤，滤液加入硅胶(200-300 目，6g)拌样，硅胶(200-300目，100g)装柱，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇＝20:1， 得到固体3.7g，即为式6化合物，收率90.2％，HPLC 97.01％。
实施例3、式1化合物的制备
将式6化合物(3.0g，3.2mmol)溶于乙酸乙酯(45mL)，置于冰浴降温至 0～10℃。滴加氯化氢/乙酸乙酯(22.2mmol)，控温20℃。滴毕升温到室温反应 24h,反应完毕后，析出大量固体，过滤。滤饼加入纯净水(45g)溶解，乙酸乙 酯萃取两次，分出水相，冻干，得到黄色固体2.1g，即为式1化合物，收率75％， HPLC 97.47％。
式1化合物的结构确证
质谱：ESI(m/z)：717.0[M]+
实施例4、检测艾沙康唑鎓原料药中非对映异构体杂质的高效液相方法
该方法利用硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质作为杂质对照品，用外标法检 测硫酸艾沙康唑鎓原料药中非对映异构体杂质含量，具体包含如下步骤：
(1)色谱条件设置：采用反向高效液相色谱法，色谱柱为C18柱 (4.6mm*250mm，5μm)，流动相A为0.1％醋酸(v/v)，流动相B为乙腈，梯 度洗脱(0→5min：A95％；5→30min：A95％→50％；30→50min：A50％)；检 测波长270nm，柱温30℃，流速1.0mL/min。
(2)制备供试品溶液：取硫酸艾沙康唑鎓原料药适量，用乙腈溶解，再用流 动相稀释，配成每1mg/mL溶液；
(3)制备对照品溶液：取硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质适量，用乙腈溶 解，再用流动相稀释，配成每0.05mg/mL溶液；
(4)制备系统适用性溶液：分别取硫酸艾沙康唑鎓原料药、非对映异构体杂 质各适量，用乙腈溶解，再用流动相稀释，配成各含约0.02mg/mL溶液；
(5)检测：精密量取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，分离度符合 要求，再精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记 录色谱图，按照外标法以峰面积计算供试品中非对映异构杂质的含量。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内 容，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人 完成的技术实体或方法，或是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是 一种等效的变更，均将被视为涵盖于本权利要求范围之中。

Claims (8)

1.一种如式1所示的硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质，其结构如下所示，
2.权利要求1所述式1所示的杂质的制备方法，其反应过程如下所示：
3.权利要求1所述式1所示的杂质的制备方法，包括以下步骤：
(a)将式2化合物与式3化合物加入到溶剂中，加热条件下关环，得到式4化合物；
其中，溶剂选自：乙酸乙酯、95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种；碱是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；反应温度为50℃-回流；
(b)将式4化合物溶于溶剂中，加热条件下滴加式5化合物和乙腈的溶液，随后加入催化剂，通过亲核反应得到式6化合物；
其中，溶剂选自：乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种；催化剂选自：碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾中的一种；温度为35-80℃；
(c)将式6化合物溶于溶剂中，滴加脱保护试剂，得到式1化合物，即硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体；
其中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；脱保护试剂选自三氟醋酸、盐酸水溶液、盐酸非水溶液、硫酸中的一种，温度为0-25℃。
4.权利要求1所述式1所示的杂质的制备方法，其特征在于，
步骤a中，溶剂选自95％乙醇、无水乙醇、异丙醇中的一种；碱选自三乙胺、碳酸氢钠中的一种；反应温度为60-70℃；
步骤b中，溶剂为乙腈；催化剂选自碘化钠、碘化钾中的一种；温度为40-50℃；
步骤c中，溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种；脱保护试选自盐酸的乙酸乙酯溶液、盐酸的乙酸异丙酯溶液中的一种，温度为0-15℃。
5.权利要求1所述式1所示的杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)式4化合物的制备
将50-200g式2化合物，加入到200-800g的乙醇中，加热至40～60℃，加入式3化合物35-150g，加热温度升至60～70℃，保持该温度60～70℃反应2h后，HPLC监测反应进程，反应完毕后，加入适量纯化水，待温度升至55～70℃后，加入三乙胺调溶液的pH值为6-7，保温20～30min后开始降温，50～55℃时加入晶种，然后每半小时降温5℃，将温度降至35℃后保温2±1h，析出大量产物，温度降至15℃，搅拌8±2h，使产物完全析出，过滤，得到艾沙康唑母核粗品，经过萃取、洗脱后得到式4化合物，
(b)式6化合物的制备
将1-2g式4化合物溶于6-24ml乙腈中，搅拌至溶液澄清，置于油浴锅内加热，控温40-45℃，加入NaI，控温45～50℃滴加含有1.2-3.6g的式5化合物的乙腈溶液3-9mL，滴毕，保持45～50℃温度反应，过滤，滤液转移至单口瓶中，加入硅胶拌样，硅胶装柱，洗脱剂为EA-EA和MeOH，浓缩溶剂，得式5化合物，
(c)式1化合物的制备
将1-6g的式6化合物溶于20-90ml的乙酸异丙酯中，置于冰盐浴降温至0-5℃。滴加HCl/iPrOAc，控温0-5℃，滴毕，逐渐升温到15-20℃反应24h，反应完毕后，析出大量固体，过滤，滤饼加入纯净水溶解，乙酸异丙酯萃取两次，分出水相，冻干，得到黄色固体，即为式1化合物。
6.权利要求1所述式1所示的杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)式4化合物的制备
将100.0g式2化合物加入到400g乙醇中，加热至50～55℃，加入式3化合物73.8g，加毕后将温度升至60～70℃，保持该温度反应2h后，反应完毕后，加入纯化水，待温度升至55～70℃后，加入三乙胺调节溶液体系pH值为6-7，保温20～30min后开始降温，温度在50～55℃时加入晶种，然后每半时降温5℃降至35℃后保温2±1h，析出大量产物，温度降至15℃，搅拌8±2h，使产物完全析出，过滤，得到艾沙康唑母核粗品，经过萃取、洗脱后得到式4化合物，
(b)式6化合物的制备
将1.8g式4化合物溶于12mL乙腈中，搅拌下溶清，置于油浴锅内加热，控温40-45℃，加入0.86g NaI，控温45～50℃滴加含有2.4g式5化合物的乙腈溶液6mL，滴毕，保持45～50℃反应17h后，过滤，滤液转移至单口瓶中，加入硅胶拌样，硅胶装柱，洗脱剂为EA-EA和MeOH，浓缩溶剂，得式5化合物，
(c)式1化合物的制备
将3.0g式6化合物溶于45mL乙酸异丙酯，置于冰盐浴降温至0-5℃，滴加HCl/iPrOAc，控温0-5℃，滴毕，逐渐升温到15-20℃反应24h，反应完毕后，析出大量固体，过滤，滤饼加入纯净水溶解，乙酸异丙酯萃取两次，分出水相，冻干，得到黄色固体，即为式1化合物。
7.权利要求1所述的式1所示的杂质在在检测硫酸艾沙康唑鎓质量中的应用。
8.一种硫酸艾沙康唑鎓的含量检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)色谱条件设置：采用反向高效液相色谱法，色谱柱为C18柱(4.6mm*250mm，5μm)，流动相A为0.1％醋酸(v/v)，流动相B为乙腈，梯度洗脱(0→5min：A95％；5→30min：A95％→50％；30→50min：A50％)；检测波长270nm，柱温30℃，流速1.0mL/min。
(2)制备供试品溶液：取硫酸艾沙康唑鎓原料药适量，用乙腈溶解，再用流动相稀释，配成每1mg/mL溶液；
(3)制备对照品溶液：取式1所示的硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质适量，用乙腈溶解，再用流动相稀释，配成每0.05mg/mL溶液；
(4)制备系统适用性溶液：分别取硫酸艾沙康唑鎓原料药、非对映异构体杂质各适量，用乙腈溶解，再用流动相稀释，配成各含约0.02mg/mL溶液；
(5)检测：精密量取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，分离度符合要求，再精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法以峰面积计算供试品中非对映异构杂质的含量。
CN201710634170.9A 2017-07-29 2017-07-29 一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途 Pending CN107445951A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710634170.9A CN107445951A (zh) 2017-07-29 2017-07-29 一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710634170.9A CN107445951A (zh) 2017-07-29 2017-07-29 一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107445951A true CN107445951A (zh) 2017-12-08

Family

ID=60489695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710634170.9A Pending CN107445951A (zh) 2017-07-29 2017-07-29 一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107445951A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109085255A (zh) * 2018-06-04 2018-12-25 长春百纯和成医药科技有限公司 一种hplc法分析及制备3-(n-对甲苯磺酰基-l-丙氨酰氧基)-5-苯基吡咯及其对映异构体的方法
CN110128420A (zh) * 2019-05-08 2019-08-16 阴启明 硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换技术制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法
CN117330660A (zh) * 2023-09-14 2024-01-02 广州医科大学附属第一医院（广州呼吸中心） Uplc-ms/ms联用检测艾沙康唑的方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105272910A (zh) * 2015-10-28 2016-01-27 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备硫酸艾沙康唑关键中间体的方法
CN105732605A (zh) * 2014-12-06 2016-07-06 山东亨利医药科技有限责任公司 一种艾沙康唑中间体的制备方法
CN106916152A (zh) * 2017-04-27 2017-07-04 扬子江药业集团有限公司 氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105732605A (zh) * 2014-12-06 2016-07-06 山东亨利医药科技有限责任公司 一种艾沙康唑中间体的制备方法
CN105272910A (zh) * 2015-10-28 2016-01-27 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备硫酸艾沙康唑关键中间体的方法
CN106916152A (zh) * 2017-04-27 2017-07-04 扬子江药业集团有限公司 氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109085255A (zh) * 2018-06-04 2018-12-25 长春百纯和成医药科技有限公司 一种hplc法分析及制备3-(n-对甲苯磺酰基-l-丙氨酰氧基)-5-苯基吡咯及其对映异构体的方法
CN109085255B (zh) * 2018-06-04 2021-03-12 长春百纯和成医药科技有限公司 一种hplc法分析及制备3-(n-对甲苯磺酰基-l-丙氨酰氧基)-5-苯基吡咯及其对映异构体的方法
CN110128420A (zh) * 2019-05-08 2019-08-16 阴启明 硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换技术制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法
CN117330660A (zh) * 2023-09-14 2024-01-02 广州医科大学附属第一医院（广州呼吸中心） Uplc-ms/ms联用检测艾沙康唑的方法及应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109721527B (zh) 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
CN104447600B (zh) 一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用
TWI714566B (zh) 軸手性異構體及其製備方法和製藥用途
CN105510459B (zh) 一种非布索坦原料的检测方法
CN110092745A (zh) 一种含芳环的化合物及其应用
CN107445951A (zh) 一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途
CA2843836A1 (en) Uracil derivative and use thereof for medical purposes
AU698595B2 (en) 3-phenylisoquinol-1(2H)-one derivatives, their preparation and their therapeutic application
CN105541819A (zh) 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN105130893A (zh) 一种1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物、制备方法及其抗血小板聚集的应用
CN109212044A (zh) 一种奥贝胆酸有关物质的检测方法
CN106167492B (zh) 一种盐酸纳美芬的纯化方法
CN105579454A (zh) 化合物及其用于制备Tau成像剂和Tau成像制剂的用途
CN104447738A (zh) 一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法
CN106543076A (zh) 制备阿伐斯汀的方法
CN107964030A (zh) 一种吗啡衍生物的合成方法及应用
CN104926802A (zh) 用于制备神经氨酸衍生物的方法
CN113195486A (zh) 类酰胺类衍生物的杂质及用途
CN105461688A (zh) 苯并咪唑化合物k的合成方法
CN107573291A (zh) 一种钆塞酸二钠配体杂质的制备方法和用途
CN117460720A (zh) 一种杂环烷基类化合物的制备方法、其中间体及其应用
CN106588786B (zh) 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN106478506B (zh) 半水绿卡色林盐酸盐的制备方法
CN108264500A (zh) 取代的2-氨基吡啶类化合物及制备方法
CN104945398B (zh) 一种莫西沙星杂质e的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20171208