CN106588786B - 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式（1）法匹拉韦杂质6‑氯‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法。通过对法匹拉韦杂质的制备，为法匹拉韦杂质的定性和定量分析提供对照品，从而提高法匹拉韦的质量标准，为法匹拉韦的安全用药提供重要的指导意义。

Description

一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种法匹拉韦制备过程中的杂质6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法。
背景技术
法匹拉韦（Favipiravir，T-705）是日本富山化学开发的新型RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂类广谱抗病毒药，商品名为“Avigan”，2014年3月获日本政府批准上市。其适应症为A型流感（包括禽流感和甲型H1N1流感感染）的治疗，主要用于新的或重新出现的流感病毒感染。2015年2月24日，法国国家卫生和医学研究所宣布，对几内亚进行的临床试验初步结果显示，法匹拉韦对于降低埃博拉病毒早期感染者死亡率有积极作用。
目前，国内外法匹拉韦质量杂质的研究报道文献较少，通过对法匹拉韦的合成文献CN200880109041，CN102307865，CN1418220，CN1313768研究，不管采用哪种路线，最终产品法匹拉韦中都可能含有6位氯原子未被氟原子取代的工艺杂质式（1）化合物，所以，对式（1）化合物杂质的研究是十分必要的。结构如下所示：
发明内容
为了提高法匹拉韦的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种制备高纯度法匹拉韦杂质的方法。快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法（杂质对照品法）来严格控制法匹拉韦的质量做出贡献。
本发明提供了一种制备高纯度法匹拉韦杂质的方法，其优势在于，该方法采用的原料及试剂均廉价易得，而且，步骤简短，操作简便，制得法匹拉韦杂质的纯度达到99.5%以上，适于规模化生产。
本发明提供了一种制备高纯度法匹拉韦杂质的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
第一步：式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与三氯氧磷在缚酸剂的存在下反应，得到式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈；
第二步：以四丁基溴化铵为催化剂，式（3）化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲腈与氢氧化钠反应，3位氯原子被羟基取代，得到式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈；
第三步：式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈在浓硫酸中水解，得到式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品；
第四步：式（1）法匹拉韦杂质粗品采用重结晶溶剂，回流条件下溶液澄清，降温至10℃，搅拌析晶2h，得到式（1）法匹拉韦杂质的纯品。
进一步地，第一步中所述的缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，吡啶，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，苯胺中的一种，优选吡啶。
进一步地，第四步中采用的重结晶溶剂可以为甲醇，乙醇，异丙醇等醇类溶剂或它们与水的混合溶剂，乙醚，丙醚，叔丁基甲基醚等醚类溶剂，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯等酯类溶剂。
进一步地，本发明人对重结晶溶剂进行了系统的考察，考察结果表明，醇类溶剂对式（1）法匹拉韦杂质粗品的精制效果较好，精制得到式（1）法匹拉韦杂质的纯度较高。优选乙醇与水的混合溶剂。
进一步地，乙醇与水的比例对重结晶的效果有较大影响，考察结果表明，当乙醇与水的比例为75:25时，精制得到的式（1）法匹拉韦杂质的纯度达到99.8%以上，收率为90%以上。
附图说明
图1是法匹拉韦的HPLC图谱。
图2是式（1）化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的HPLC图谱。
图3是式（1）化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的质谱图。
图4是式（1）化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的核磁共振氢谱。
图5是式（1）化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1
将式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺36.8g加入250ml反应瓶中，加入三氯氧磷75ml，滴加吡啶50ml，滴毕，室温反应1h；升温至80℃，反应2h；升温至回流，反应5h，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩至不再有液体流出，向残余溶液中加入150g冰水，200ml甲苯，室温搅拌0.5h，分出甲苯层，甲苯层用150ml水洗涤，150ml饱和食盐水洗涤，蒸干，得到31.5g黄色粉末式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈，收率90%，HPLC纯度98.5%；
实施例2
将式（3）化合物31.5g加入500ml反应瓶中，加入二氯甲烷125ml，室温搅拌溶解，加入四丁基溴化铵5.8g，加入28%的氢氧化钠60ml，室温搅拌3h，TLC监控原料反应完全，分取有机层，有机层用水100ml洗涤，饱和食盐水100ml洗涤，蒸干，得到23.8g黄色油状物式（4）化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈，收率85%，HPLC纯度98.9%；
实施例3
取式（4）化合物23.8g加入100ml的反应瓶中，加入40ml浓硫酸，升温至50℃，反应2h，降温至5℃，搅拌0.5h，析出黄色固体，抽滤，滤饼用20ml水洗涤，干燥，得到19.1g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品，收率70%，HPLC纯度98.5%；
实施例4
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于75%乙醇160ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到17.6g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率92%，HPLC纯度99.8%。
实施例5
将式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺36.8g加入250ml反应瓶中，加入三氯氧磷75ml，滴加三乙胺85ml，滴毕，室温反应1h；升温至80℃，反应2h；升温至回流，反应5h，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩至不再有液体流出，向残余溶液中加入150g冰水，200ml甲苯，室温搅拌0.5h，分出甲苯层，甲苯层用150ml水洗涤，150ml饱和食盐水洗涤，蒸干，得到29.8g黄色粉末式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈，收率85%，HPLC纯度95.8%；
实施例6
将式（2）化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺36.8g加入250ml反应瓶中，加入三氯氧磷75ml，滴加N,N-二异丙基乙胺105ml，滴毕，室温反应1h；升温至80℃，反应2h；升温至回流，反应5h，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩至不再有液体流出，向残余溶液中加入150g冰水，200ml甲苯，室温搅拌0.5h，分出甲苯层，甲苯层用150ml水洗涤，150ml饱和食盐水洗涤，蒸干，得到29.8g黄色粉末式（3）化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈，收率89%，HPLC纯度96.5%；
实施例7
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于无水乙醇130ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到16.2g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率85%，HPLC纯度99.8%。
实施例8
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于异丙醇100ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到12.4g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率65%，HPLC纯度98.6%。
实施例9
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于95%乙醇145ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到16.8g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率88%，HPLC纯度99.1%。
实施例10
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于85%乙醇150ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到17.2g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率90%，HPLC纯度99.4%。
实施例11
将式（1）化合物粗品19.1g在回流条件下溶于65%乙醇170ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到17.8g式（1）6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品，收率93%，HPLC纯度98.9%。
实施例12
HPLC纯度测定方法：取法匹拉韦式（1）杂质适量，加缓冲溶液（配制方法：0.5g磷酸二氢钾，1.0g磷酸二氢钠，加水1000ml溶解，摇匀即得）制得供试品液。采用Agilent C18柱（3um，4.6*150mm），调整流动相比例为缓冲溶液-甲醇（45:55），控制流速1.0ml/min，检测波长为238nm，柱温为30℃，分别精密量取10ul的供试品溶液注入液相色谱仪（岛津LC-20A高效液相色谱仪），记录色谱图和结果。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种式(1)所示化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
第一步：式(2)化合物与三氯氧磷在缚酸剂存在下发生反应，得到式(3)化合物；
第二步：以四丁基溴化铵为催化剂，式(3)化合物与氢氧化钠反应，3位氯原子被羟基取代，得到式(4)化合物；
第三步：式(4)化合物在浓硫酸中水解，得到式(1)粗品；
第四步：式(1)法匹拉韦杂质粗品采用甲醇、乙醇、异丙醇或者它们和水的混合溶剂作为重结晶溶剂，回流条件下溶液澄清，降温至10℃，搅拌析晶2h，得到式(1)法匹拉韦杂质的纯品。
2.根据权利要求1所述式(1)化合物的制备方法，其特征在于经过以下步骤：
第一步：取代反应和脱水反应，式(2)化合物与三氯氧磷反应，以吡啶为缚酸剂，先在室温条件下反应1h，然后升温至80℃，保温反应2h，最后升温至回流，反应5h，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩至不再有液体流出，向残余溶液中加入冰水和甲苯，分取有机层，蒸干，得到黄色粉末式(3)化合物；
第二步：取代反应，式(3)化合物溶于二氯甲烷，加入四丁基溴化铵，滴加28％的氢氧化钠溶液，室温搅拌3h，TLC监控原料反应完全，分取有机层，有机层用水洗涤，饱和食盐水洗涤，蒸干，得到黄色油状物式(4)化合物；
第三步：水解反应，式(4)化合物加入浓硫酸，50℃反应2h，降温至5℃，搅拌0.5h，析出黄色固体，抽滤，得到式(1)粗品；
第四步：重结晶，式(1)回流条件下，溶于75％乙醇，降温至10℃，搅拌2h，析出类白色固体(1)纯品。
3.根据权利要求1所述的式(1)化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：以式(2)化合物为起始原料，取该化合物36.8g加入250ml反应瓶中，加入三氯氧磷75ml，滴加吡啶50ml，滴毕，室温反应1h；升温至80℃，反应2h；升温至回流，反应5h，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩至不再有液体流出，向残余溶液中加入150g冰水，200ml甲苯，室温搅拌0.5h，分出甲苯层，甲苯层用150ml水洗涤，150ml饱和食盐水洗涤，蒸干，得到31.5g黄色粉末式(3)化合物；
将上步得到的黄色粉末式(3)化合物加入500ml反应瓶中，加入二氯甲烷125ml，室温搅拌溶解，加入四丁基溴化铵5.8g，加入28％的氢氧化钠60ml，室温搅拌3h，TLC监控原料反应完全，分取有机层，有机层用水100ml洗涤，饱和食盐水100ml洗涤，蒸干，得到23.8g黄色油状物式(4)化合物；
取上步得到的黄色油状物式(4)化合物加入100ml的反应瓶中，加入40ml浓硫酸，升温至50℃，反应2h，降温至5℃，搅拌0.5h，析出黄色固体，抽滤，滤饼用20ml水洗涤，干燥，得到19.1g式(1)粗品；
将上述式(1)粗品在回流条件下溶于75％乙醇160ml中，降温至10℃，搅拌2h，抽滤，得到17.2g式(1)精品。
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