CN102603658A - 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法 - Google Patents

6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，以6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺作为原料再经过保护氨基、卤素置换、脱保护、叠氮化四步反应。本发明的优点在于原料采购或者制备方便，制备方法简便操作，最后制备得到的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺收率高，适用于工业化生产。

Description

6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法。
背景技术
本发明所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺是一种用于预防和治疗病毒感染性疾病、特别是流感病毒感染的化合物。其结构式如下：
Figure BDA0000099719450000011
目前已知6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的合成工艺主要有三种：(1)专利文献WO0010569公开了一种由6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯经多步反应来制备；(2)由3-羟基-2-吡嗪酰胺经硝化后多步反应制备(会议报告2，International Electronic Conferenceon Synthetic Organic Chemistry，13th，Nov.1-30，2009，)；(3)专利文献WO2010087117A1公开了一种由3-羟基-2-吡嗪酰胺经溴代后多步反应制备。
由6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯来制备，需要在重氮化后引入甲氧基取代，再经Buchwald-Hartwig偶联接上一个保护的氨基，然后脱保护，吡嗪环的羧酸甲酯进行氨解，再经重氮化引入氟，最后脱去甲氧基的甲基。这个工艺路线长步骤繁琐，多处需要过柱纯化，并且多步反应的收率较低，在重氮化引入甲氧基和脱甲氧基的甲基保护基，两步反应收率分别为35％和15％。
由3-羟基-2-吡嗪酰胺经硝化后多步反应制备，和由3-羟基-2-吡嗪酰胺经溴代后多步反应制备，都需要有一步吡嗪环上的二氯到二氟的转化，该步反应条件非常苛刻，需要溶剂无水，反应试剂也无水，并且有的反应还需要反相色谱柱分离。
发明内容
本发明的目的是提供一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，采用6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯为原料，通过简便易行的制备方法，获得高收率的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。
本发明所述的一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于包括以下四个步骤：
(1)按照1g6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺加入1～50ml溶剂的标准，向6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺中加入溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入Boc2O和缚酸剂，其中，Boc2O与6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为1～5∶1，缚酸剂与6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为1～5∶1，在0～80℃条件下，搅拌15分钟～24小时，反应完全后结晶、过滤，滤饼真空干燥后得到6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺；
(2)按照1g6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺加入1～50ml极性非质子溶剂的标准，向6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺中加入极性非质子溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入氟离子供体试剂，其中，氟离子供体试剂与6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2～5∶1，在25～100℃条件下，反应15分钟～24小时，反应完全后经分液、干燥、旋蒸后，得到6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺；
(3)按照1g6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺加入1～50ml溶剂的标准，向6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺中加入溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入浓盐酸，其中，浓盐酸与6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2～50∶1，在0～80℃条件下，搅拌15分钟～24小时，反应完全后经中和、萃取、水洗和干燥，得到6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺；
(4)按照1g6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺加入1～50ml浓硫酸的标准，向6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺中加入浓硫酸，完全溶解后，在-20～10℃，加入亚硝酸钠，其中，亚硝酸钠与6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2～3∶1，反应15分钟～5小时，反应完全后经萃取、水洗和干燥，得到6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。
其中，步骤(1)中的溶剂只要不影响反应进行，就没有特殊的限定，优选为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、水或吡啶中的一种，更优选为1，4-二氧六环、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
步骤(1)中的缚酸剂优选为NaOH、NaHCO3、NaH、三乙胺、二甲基丙胺或二异丙基乙胺中的一种，更优选为三乙胺或NaH。
步骤(2)中的极性非质子溶剂优选为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种，更优选为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
步骤(2)中的氟离子供体试剂优选为四丁基氟化铵、氟化银、氟化钾或氟化铯中的一种或一种以上，更优选为氟化钾或四丁基氟化铵中的一种或一种以上。
步骤(3)中的溶剂只要不影响反应进行，就没有特殊的限定，优选为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺或水中的一种，更优选为1，4-二氧六环、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种。。
步骤(1)～(3)中的反应时间优选为2小时～12小时。
步骤(4)中的反应时间优选为为15分钟～2小时。
本发明的优点在于：以6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺作为原料，容易制备或者采购，再经过保护氨基、卤素置换、脱保护、叠氮化四步反应，制备方法简便操作，最后制备得到的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺收率高，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
(1)在氮气保护下，将14g(64.5mmol，1eq)的6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺溶解于200ml的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入21g(96.75mmol，1.5eq)的Boc2O和3.1g(129mmol，2eq)的NaH，25℃条件下搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。然后冰浴下加入5倍体积的水淬灭过量的NaH，同时体系中析出固体，过滤，滤饼在25℃真空干燥，得到16.6g的6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺，产率为81％。6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的核磁共振指标如下：
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ值：1.39(9H，s，Boc)，7.72(1H，s，NH2)，7.98(1H，s，NH2)，8.47(1H，s，pyrazine H)，9.82(1H，s，NH)。
(2)在氮气保护下，将2g(6mmol)的6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺溶解于20ml的二甲基亚砜中，搅拌下加入0.87g(15mmol)的KF和0.74g(2.3mmol)的四丁基溴化铵，在60℃下反应11h，TLC检测反应完全，停止反应。然后加入8倍体积的水/乙酸乙酯(水与乙酸乙酯的体积比为5∶3)，搅拌5min，分液，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到1.4g的6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺，产率为86％。6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的质谱指标如下：
MS(ESI)m/z：257.2[M+H]+
(3)将1.0g(4.04mmol)的6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺溶解于50ml的甲醇中，搅拌下加入12ml的4mol/L浓盐酸，25℃条件下反应3h，TLC检测反应完全，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，蒸除大部分甲醇后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到0.51g的6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺，产率为85％。6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺的质谱指标如下：
MS(ESI)m/z：157.1[M+H]+
(4)将0.50g(2.2mmol，1eq)的6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺溶解于10ml的浓硫酸中，在-5℃下加入0.30g(4.3mmol，2eq)的亚硝酸钠，再剧烈搅拌反应30min。将反应液倒入100ml的冰水中，搅拌10min，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，所得固体用二氯甲烷重结晶得到0.38g的产物6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺，产率为76％。6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的核磁共振指标如下：
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ值：5.99(1H，s，NH2)，7.44(1H，s，NH2)，8.31(1H，d，pyrazineH)，12.35(1H，s，OH)
实施例2：
(1)在氮气保护下，将0.50g(2.31mmol，1eq)的6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺溶解于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入0.76g(3.47mmol，1.5eq)的Boc2O和0.11g(4.62mmol，2eq)的NaH，30℃条件下搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。然后冰浴下加入5倍体积的水淬灭过量的NaH，同时体系中析出固体，过滤，滤饼在30℃条件下真空干燥，得到0.57g的6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺，产率为78％。6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的核磁共振指标如下：
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ值：1.37(9H，s，Boc)，7.69(1H，s，NH2)，7.94(1H，s，NH2)，8.43(1H，s，pyrazine H)，9.80(1H，s，NH)
(2)在氮气保护下，将0.2g(0.63mmol)的6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺溶解于5ml的二甲基亚砜中，搅拌下加入0.09g(1.58mmol)的无水KF和0.07g(0.23mmol)的四丁基溴化铵，在60℃下反应11h，TLC检测反应完全，停止反应。后加入8倍体积的水/乙酸乙酯(水与乙酸乙酯的体积比为5∶3)，搅拌5min，分液，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，浓缩过柱得到0.13g的6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺，产率为82％。6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的质谱指标如下：
MS(ESI)m/z：257.3[M+H]+
(3)将0.1g(0.39mmol)的6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺溶解于5ml的甲醇中，搅拌下加入2ml的4mol/L浓盐酸，30℃条件下反应3h，TLC检测反应完全，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，蒸除大部分甲醇后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱得到0.05g的6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺，产率为82％。6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺的质谱指标如下：
MS(ESI)m/z：157.2[M+H]+
(4)将50mg(0.32mmol，1eq)的6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺溶解于2ml的浓硫酸中，在-5℃下加入44mg(0.64mmol，2eq)的亚硝酸钠，再剧烈搅拌反应30min。将反应液倒入10ml的冰水中，搅拌10min，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱得到40mg的产物6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺，产率为80％。6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的核磁共振指标如下：
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ值：6.00(1H，s，NH2)，7.46(1H，s，NH2)，8.32(1H，d，pyrazineH)，12.35(1H，s，OH)
对比例1：
Figure BDA0000099719450000051
(1)将80g(430mmol)的[1]加热溶于POCl3(410ml，1.62mol)，反应液在70℃下搅拌15分钟，然后将140ml吡啶滴加到反应体系中，反应液回流反应4小时；将反应液冷却至25℃，然后倒入2000ml冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱分离得到33.5g的产物[2]，收率为45％。产物[2]的核磁共振检测指标如下：
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ值：8.59(1H，s，pyrazine H)
(2)将30g(173mmol)的[2]溶于100ml的二甲基亚砜中，然后将无水KF(60g，1.0mol)和四丁基溴化铵(22.2g，66mol)加入到反应体系中，反应液在60℃下搅拌3个小时；反应完全后加入150ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱分离得到8.8g的产物[3]，收率为36％。产物[3]的核磁共振检测指标如下：
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ值：8.38(1H，dd，pyrazine H)
Figure BDA0000099719450000053
(3)将8.0g(56.7mmol)的[3]溶于50ml的四氢呋喃中，然后加入6mol/L的浓盐酸(50ml)，反应液在80℃下回流搅拌8个小时；反应完全后加入50ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱分离得到5.8g的产物[4]，收率为65％。产物[4]的质谱检测指标如下：
MS(ESI)m/z：160.2[M+H]+
Figure BDA0000099719450000061
(4)将5.0g(31.4mmol)的[4]溶于1，4-二氧六环和水(50ml，v/v＝1∶2)的混合溶剂中，然后加入碳酸氢钠(13.2g，157.1mmol)，反应液在50℃下回流搅拌8个小时；反应完全后用4mol/L的盐酸调至pH为1，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱分离得到1.28g的产物[5]，收率为26％。产物[5]的核磁共振检测指标如下：
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ值：6.03(1H，s，NH2)，7.47(1H，s，NH2)，8.34(1H，d，pyrazineH)，12.43(1H，s，OH)

Claims (8)

1.一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于包括以下四个步骤：
(1)按照1g6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺加入1～50ml溶剂的标准，向6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺中加入溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入Boc2O和缚酸剂，其中，Boc2O与6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为1～5∶1，缚酸剂与6-溴-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为1～5∶1，在0～80℃条件下，搅拌15分钟～24小时，反应完全后结晶、过滤，滤饼真空干燥后得到6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺；
(2)按照1g6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺加入1～50ml极性非质子溶剂的标准，向6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺中加入极性非质子溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入氟离子供体试剂，其中，氟离子供体试剂与6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2～5∶1，在25～100℃条件下，反应15分钟～24小时，反应完全后经分液、干燥、旋蒸后，得到6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺；
(3)按照1g6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺加入1～50ml脱保护溶剂的标准，向6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺中加入脱保护溶剂，开始搅拌，在搅拌过程中加入浓盐酸，其中，浓盐酸与6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2～50∶1，在0～80℃条件下，搅拌15分钟～24小时，反应完全后经中和、萃取、水洗和干燥，得到6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺；
(4)按照1g6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺加入1～50ml浓硫酸的标准，向6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺中加入浓硫酸，完全溶解后，在-20～10℃，加入亚硝酸钠，其中，亚硝酸钠与6-氟-3-氨基-2-吡嗪酰胺的摩尔比为2～3∶1，反应15分钟～5小时，反应完全后经萃取、水洗和干燥，得到6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。
2.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中的溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、水或吡啶中的一种。
3.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)中的缚酸剂为NaOH、NaHCO3、NaH、三乙胺、二甲基丙胺或二异丙基乙胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中的极性非质子溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
5.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(2)中的氟离子供体试剂为四丁基氟化铵、氟化银、氟化钾或氟化铯中的一种或一种以上。
6.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(3)中的脱保护溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺或水中的一种。
7.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)～(3)中的反应时间为2～12小时。
8.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤(4)中的反应时间为15分钟～2小时。
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