CN102775358B - 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法。其特征在于以3－氨基－2－吡嗪甲酸为起始原料经过羟基化、酯化、胺化、硝化、还原、氟化六步反应制备。提供了一种起始原料较易采购。操作简便，反应条件温和而且收率较高的适应工业化生产的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺制备方法。工艺路线较短，操作简单，工艺条件易于控制。六步反应，收率均较高。工艺条件温和，易于控制。适用于工业化生产装置，运行稳定。

Description

6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
技术领域
本发明是一种6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法。
背景技术
6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺(以下称为QD－Z0212)是一种用于预防和治疗病毒感染性疾病、特别是流感病毒感染等的化合物。其结构式如下：
现有技术中的QD－Z0212和合成工艺主要有三种，WO0010569由6－溴－3－氨基－2－吡嗪羧酸甲酯经多步反应来制备。会议报告2，International Electronic Conference onSynthetic Organic Chemistry,13th,Nov.1-30,2009,中，由3－羟基－2－吡嗪酰胺经硝化后多步反应制备，和WO2010087117A1由3－羟基－2－吡嗪酰胺经溴代后多步反应制备。
由6－溴－3－氨基－2－吡嗪羧酸甲酯来制备，需要在重氮化后引入甲氧基取代，再经Buchwald-Hartwig偶联接上一个保护的氨基，然后脱保护，吡嗪环的羧酸甲酯进行氨解，再经重氮化引入氟，最后脱去甲氧基的甲基。这个工艺路线长步骤繁琐，多处需要过柱纯化，并且多步反应的收率较低，像在重氮化引入甲氧基，和脱甲氧基的甲基保护基两步反应收率，分别为35％和15％。
由3－羟基－2－吡嗪酰胺经硝化后多步反应制备，和由3－羟基－2－吡嗪酰胺经溴代后多步反应制备，都需要有一步吡嗪环上的二氯到二氟的转化，该步反应条件非常苛刻，需要溶剂与反应试剂绝对无水，并且有些反应基于反相色谱柱分离。
综上所述，现有技术中存在如下不足：
1.工艺路线长，操作步骤繁琐，
2.多步反应的收率较低，像在重氮化引入甲氧基，和脱甲氧基的甲基保护基两步反应收率，分别为35％和15％。
3.反应条件非常苛刻，需要溶剂与反应试剂绝对无水，并且有些反应基于反相色谱柱分离。
迫切需要更优异的适应工业化生产的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺制备方法。
发明内容
本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处，而提供一种起始原料较易采购。操作简便，反应条件温和而且收率较高的适应工业化生产的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺制备方法。
本发明的目的可以通过如下措施来达到：
本发明的1.一种6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于以3-氨基-2-吡嗪甲酸为起始原料，按照下式所示的工艺路线进行：
包括如下步骤：
①化合物[2]3-羟基-2-吡嗪甲酸的制备
以化合物[1]3-氨基-2-吡嗪甲酸为起始原料，在无机酸溶剂中与亚硝酸钠反应制备，工艺条件如下：
②化合物[3]3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯的制备
步骤①制备的化合物[2]在无机酸存在下的甲醇溶液中制备，工艺条件如下：
③化合物[4]3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤②制备的化合物[3]在氨存在下，在有机溶剂中反应制备，工艺条件如下：
④化合物[5]6－硝基－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤③制备的化合物[4]以浓硫酸为溶剂，用浓硝酸作硝化试剂硝化制得，工艺条件如下：
⑤化合物[6]6－氨基－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤④制备的化合物[5]以钯碳作为还原试剂，选酸性甲醇溶液作为溶剂，催化氢化制得，工艺条件如下：
⑥化合物[7]6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤⑤制备的化合物[6]以吡啶氢氟酸盐溶液作为溶剂并兼氟化剂，以亚硝酸钠作为叠氮试剂，通过叠氮化、氟取代获得；工艺条件如下：
本发明的目的还可以通过如下措施来达到：
本发明的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，步骤③中所述在氨存在下，该反应中所用的氨，是氨水，或者是氨气通入有机溶剂中制成的溶液。
本发明的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，步骤③中所述溶剂是从乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮和2－丁酮中选择出来的任意一种，或其任意两种以上组合。这些溶剂与水有很好的互溶性。
本发明的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，步骤③中所述溶剂是从乙醇、丙醇、2－丙醇和丁醇中选择出来的任意一种，或其任意两种以上组合。是优选的技术方案。
5.本发明的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，步骤③中所述溶剂是1,4-二氧六环、四氢呋喃。是最优选的技术方案。
本发明的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于以3-氨基-2-吡嗪甲酸为起始原料，按照下式所示的工艺路线进行：
包括如下步骤：
①化合物[2]3-羟基-2-吡嗪甲酸的制备
以化合物[1]3-氨基-2-吡嗪甲酸为起始原料，在无机酸溶剂中与亚硝酸钠反应制备，工艺条件如下：
②化合物[3]3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯的制备
步骤①制备的化合物[2]在无机酸存在下的甲醇溶液中制备，工艺条件如下：
③化合物[4]3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤②制备的化合物[3]在氨存在下，在有机溶剂中反应制备，工艺条件如下：
④化合物[5]6－硝基－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤③制备的化合物[4]以浓硫酸为溶剂，用浓硝酸作硝化试剂硝化制得，工艺条件如下：
⑤化合物[6]6－氨基－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤④制备的化合物[5]以钯碳作为还原试剂，选酸性甲醇溶液作为溶剂，催化氢化制得，工艺条件如下：
⑥化合物[7]6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤⑤制备的化合物[6]以吡啶氢氟酸盐溶液作为溶剂并兼氟化剂，以亚硝酸钠作为叠氮试剂，通过叠氮化、氟取代获得；工艺条件如下：
是优选的技术方案。
本发明的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于所述式[5]的化合物包括其互变异构体6－氟－3－氧代－3,4－二氢－2－吡嗪甲酰胺，而且包括该互变异构体的水合物、溶剂化物和所有的晶形。
本发明的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法相比现有技术有如下积极效果：
1.提供了一种起始原料较易采购。操作简便，反应条件温和而且收率较高的适应工业化生产的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺制备方法。
2.工艺路线较短，操作简单，工艺条件易于控制。
3.以3－氨基－2－吡嗪羧酸甲酯为原料，原料易得，经过羟基化、酯化、胺化、硝化、还原、氟化六步反应，收率较高。
4.工艺条件温和，易于控制。
5.适用于工业化生产装置，运行稳定。
具体实施方式
本发明下面将结合实施例作进一步详述：
实施例1
CDCl3：氘代氯仿
实施例1－1
在氮气保护下，将14g(100.7mmol,1.0eq)的[1]溶解于300ml的1M盐酸中，搅拌下加入8.3g(200.8mmol,1.2eq)的NaNO2，冰浴搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。然后将反应液下倒入5倍体积的水中析出固体，过滤，滤饼常温真空干燥，得到12.7g的[2]，产率为90％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：8.50(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),8.53(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),11.45(1H,s,OH),11.53(1H,s,COOH)。
实施例1－2
在氮气保护下，将12.7g(90.7mmol)的[2]溶解于150ml的无水甲醇中，搅拌下滴加浓硫酸(15ml)，反应体系在40℃下搅拌5h，TLC检测反应完全，停止反应。后加入8倍体积的水/乙酸乙酯(5/3)，搅拌5min，分液，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到12.8g的[3]，产率为92％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：4.09(3H,s,CH3),8.50(1H,d,pyrazineH,J＝12Hz),8.53(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),11.44(1H,s,OH)。
实施例1－3
将12.8g(85.3mmol)的[3]溶解于50ml的甲醇中，搅拌下加入100ml的氨水，室温反应3h，TLC检测反应完全，过滤干燥，得到11.3g的[4]，产率为95％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：5.99(1H,s,NH2),7.44(1H,s,NH2),8.47(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),8.50(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),11.35(1H,s,OH)。
实施例1－4
将11.3g(81.1mmol,1eq)的[4]溶解于100ml的浓硫酸中，在-5℃下加入50ml的发烟硝酸，剧烈搅拌反应1h。将反应液倒入400ml的冰水中，搅拌10min，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到11.3g的产物[5]，产率为76％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：5.92(1H,s,NH2),7.37(1H,s,NH2),8.95(1H,s,pyrazine H),10.45(1H,s,OH)。
实施例1－5
将11.3g(81.1mmol,1eq)的[5]溶解于300ml的醋酸中，加入3g5％的Pd/C，在氢气环境下于10℃搅拌反应3h。将反应液过滤旋干，用乙酸乙酯重结晶，得到6.1g的产物[6]，产率为65％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：5.65(1H,s,NH2),5.99(1H,s,CONH2),6.45(1H,s,NH2),7.44(1H,s,CONH2),8.31(1H,d,pyrazine H,J＝6.0),11.35(1H,s,OH)。
实施例1－6
将6.1g(39.9mmol,1eq)的[6]溶解于120ml的吡啶氢氟酸盐溶液中，在－20℃下加入3.3g(47.9mmol,1.2eq)亚硝酸钠，搅拌反应1h。将反应液倒入400ml的冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到4.3g的产物[7]，产率为70％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：5.99(1H,s,NH2),7.44(1H,s,NH2),8.31(1H,d,pyrazine H,J＝6.0),12.35(1H,s,OH)。
实施例2
CDCl3：氘代氯仿
实施例2－1
在氮气保护下，将5.0g(36.0mmol,1.0eq)的[1]溶解于100ml的1M盐酸中，搅拌下加入3.0g(71.7mmol,1.2eq)的NaNO2，冰浴搅拌3h，TLC检测反应完全，停止反应。然后将反应液下倒入5倍体积的水中析出固体，过滤，滤饼常温真空干燥，得到4.8g的[2]，产率为96％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：8.50(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),8.53(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),11.45(1H,s,OH),11.53(1H,s,COOH)。
实施例2－2
在氮气保护下，将4.8g(34.2mmol)的[2]溶解于50ml的无水甲醇中，搅拌下滴加浓硫酸(5ml)，反应体系在40℃下搅拌5h，TLC检测反应完全，停止反应。后加入8倍体积的水/乙酸乙酯(5/3)，搅拌5min，分液，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到4.7g的[3]，产率为89％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：4.09(3H,s,CH3),8.50(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),8.53(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),11.44(1H,s,OH)。
实施例2－3
将4.7g(30.3mmol)的[3]溶解于20ml的甲醇中，搅拌下加入50ml的氨水，室温反应3h，TLC检测反应完全，过滤干燥，得到4.0g的[4]，产率为95％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：5.99(1H,s,NH2),7.44(1H,s,NH2),8.47(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),8.50(1H,d,pyrazine H,J＝12Hz),11.35(1H,s,OH)。
实施例2－4
将4.0g(28.8mmol,1eq)的[4]溶解于15ml的浓硫酸中，在0℃下加入40ml的发烟硝酸，剧烈搅拌反应30min。将反应液倒入150ml的冰水中，搅拌10min，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到2.7g的产物[5]，产率为52％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：5.92(1H,s,NH2),7.37(1H,s,NH2),8.95(1H,s,pyrazine H),10.45(1H,s,OH)。
实施例2－5
将2.7g(14.7mmol,1eq)的[5]溶解于100ml的醋酸中，加入0.6g5％的Pd/C，在氢气环境中于冰浴下搅拌反应1h。将反应液过滤旋干，用乙酸乙酯重结晶，得到0.9g的产物[6]，产率为39％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：5.65(1H,s,NH2),5.99(1H,s,CONH2),6.45(1H,s,NH2),7.44(1H,s,CONH2),8.31(1H,d,pyrazine H,J＝6.0),11.35(1H,s,OH)。
实施例2－6
将0.9g(5.8mmol,1eq)的[6]溶解于20ml的吡啶氢氟酸盐溶液中，在0℃下加入0.5g(7.0mmol,1.2eq)亚硝酸钠，搅拌反应1h。将反应液倒入80ml的冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到0.4g的产物[7]，产率为44％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ值：5.99(1H,s,NH2),7.44(1H,s,NH2),8.31(1H,d,pyrazine H,J＝6.0),12.35(1H,s,OH).。

Claims (3)

1.一种6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于以3-氨基-2-吡嗪甲酸为起始原料，按照下式所示的工艺路线进行：
包括如下步骤：
①化合物[2]3-羟基-2-吡嗪甲酸的制备
以化合物[1]3-氨基-2-吡嗪甲酸为起始原料，在无机酸溶剂中与亚硝酸钠反应制备，工艺条件如下：
②化合物[3]3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯的制备
步骤①制备的化合物[2]在无机酸存在下的甲醇溶液中制备，工艺条件如下：
③化合物[4]3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤②制备的化合物[3]在氨存在下，在有机溶剂中反应制备，工艺条件如下：
所述在氨存在下，是指该反应中所用的氨，是氨水，或者是氨气通入有机溶剂中制成的溶液；
所述溶剂是从乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮和2－丁酮中选择出来的任意一种，或其任意两种以上组合；或者是从乙醇、丙醇、2－丙醇和丁醇中选择出来的任意一种，或其任意两种以上组合；
④化合物[5]6－硝基－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤③制备的化合物[4]以浓硫酸为溶剂，用浓硝酸作硝化试剂硝化制得，工艺条件如下：
⑤化合物[6]6－氨基－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤④制备的化合物[5]以钯碳作为还原试剂，选酸性甲醇溶液作为溶剂，催化氢化制得，工艺条件如下：
⑥化合物[7]6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备
步骤⑤制备的化合物[6]以吡啶氢氟酸盐溶液作为溶剂并兼氟化剂，以亚硝酸钠作为重氮试剂，通过重氮化、氟取代获得；工艺条件如下：
2.根据权利要求1的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于步骤③中所述溶剂是1,4-二氧六环、四氢呋喃。
3.根据权利要求1的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于所述式[5]的化合物包括其互变异构体6－氟－3－氧代－3,4－二氢－2－吡嗪甲酰胺，而且包括该互变异构体的水合物、溶剂化物和所有的晶形。
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Denomination of invention: Preparation of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinamide

Effective date of registration: 20211208

Granted publication date: 20150527

Pledgee: Qi commercial bank Limited by Share Ltd. Linzi branch

Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980014351