CN105237414B - ivacaftor中间体及其制备方法和用途 - Google Patents
ivacaftor中间体及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种ivacaftor的中间体的制备方法,包括化合物(7)进行酯化、硝化和还原三步反应制备化合物(4)。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域,具体涉及一种ivacaftor的中间体及其制备方法和用途。
背景技术
Ivacaftor(伊瓦卡特)用于治疗6岁及以上患有罕见囊性纤维化疾病的患者,这些患者的囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因均发生了特定的G551D突变。该产品由Vertex公司开发,并于2012年1月20日获FDA批准,其商品名为Kalydeco。之后,Vertex公司又研发了一种新药Lumacaftor,与Ivacaftor作为复方,治疗更为广泛的囊性纤维化患者人群。
式(4)所示的化合物是制备ivacaftor的一个关键中间体,结构式为:
专利CN102361855公开了一种关于化合物(4)类似物的制备方法,包括将化合物(29)与氯甲酸甲酯进行反应得到化合物(30),然后将化合物(30)进行硝化和还原反应制备化合物(32)(即化合物(4)类似物);其中化合物(30)在进行硝化反应时,由于酯基的邻位和间位均易与硝基发生反应,选择性非常差,而且得到的区域异构体化合物(31’)极难除去,即使通过液相色谱纯化,也不能将化合物(31’)全部除去,只能得到化合物(31):化合物(31’)为8:1-10:1的混合物;同时该方法中用到的氯甲酸甲酯易燃、有剧毒和腐蚀性,操作过程危险,且不利于环境维护,不适于工业化生产,具体路线如下:
发明内容
为了解决现有技术中存在的缺陷,本发明提供了一种安全、高效、适于工业化生产的ivacaftor的中间体及其制备方法和用途。
本发明的一个目的是提供一种式(4)所示化合物的制备方法,所述方法包括将化合物(7)进行酯化、硝化和还原三步反应制备化合物(4),其中所述酯化反应在弱碱参与下进行,所述硝化反应在硝化剂和脱水剂的参与下进行:
其中,R是烷基或者取代烷基,X是卤素;R优选C1-C4的烷基或者三氟甲基,更优选甲基或者三氟甲基;X优选氯或者溴,更优选溴。
所述酯化反应在弱碱的参与下进行,所述弱碱包括胺类化合物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐等常用弱碱,优选是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠或者碳酸氢钠,更优选是三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
所述酯化反应在羧酸或者酸酐的参与下进行,优选在酸酐的参与下进行,更优选在乙酸酐或者三氟乙酸酐的参与下进行。
所述酯化反应在卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或者烷烃类溶剂等常用有机溶剂中进行,优选在二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或者庚烷中进行,更优选在二氯甲烷、庚烷中进行,。
所述硝化反应在硝化剂和脱水剂的参与下进行,所述硝化剂为硝酸或者硝酸盐,优选硝酸;所述脱水剂优选浓硫酸。
所述硝化反应的温度是-20-25℃,优选-5-5℃,更优选-5-0℃。
所述硝化反应在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等有机溶剂中进行,优选在二氯甲烷、叔丁基甲基醚、庚烷、乙酸乙酯或者四氢呋喃中进行,更优选在二氯甲烷、庚烷或者乙酸乙酯中进行。
所述还原反应在Pd/C和氢气参与下进行,所述Pd/C可以是10%Pd/C,所述10%Pd/C的质量是化合物5质量的5%-10%。
所述还原反应的压力是1-10atm(1atm=0.1Mpa),优选4-6atm,更优选4atm。
所述还原反应的温度是10-60℃,优选40-50℃。
所述还原反应在醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂等有机溶剂中进行,优选在甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或者二氯甲烷中进行,更优选在甲醇或者乙醇中进行。
进一步的,上述化合物(4)的制备方法还包括化合物(7)的制备,具体步骤包括将化合物(8)与卤代试剂反应制备化合物(7):
其中,X是卤素,优选氯或者溴,更优选溴。
所述卤代试剂包括溴、溴代丁二酰亚胺(NBS)、氯代丁二酰亚胺(NCS)、金属溴化物、金属氯化物、金属碘化物或者碘,优选溴代丁二酰亚胺(NBS)或者氯代丁二酰亚胺(NCS),更优选溴代丁二酰亚胺(NBS)。
所述与卤代试剂的反应在非质子性有机溶剂中进行,包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、甲苯等,优选在乙腈、四氢呋喃中进行,更优选在乙腈中进行。
本发明的另一目的是提供一种新的化合物(4),该化合物是制备ivacaftor的关键中间体,结构式为:
其中,R是烷基或者取代烷基,优选C1-C4的烷基或者三氟甲基,更优选甲基或者三氟甲基。
本发明的另一目的是提供一种新的化合物(5),其结构式为:
其中,R是烷基或者取代烷基,X是卤素。R优选C1-C4的烷基或者三氟甲基,更优选甲基或者三氟甲基;X优选氯或者溴,更优选溴。
本发明的另一目的是提供一种化合物(5)的制备方法,该方法包括将化合物(7)进行酯化和硝化两步反应制备化合物(5),其中所述酯化反应在弱碱参与下进行,所述硝化反应在硝化剂和脱水剂的参与下进行:
其中,R是烷基或者取代烷基,X是卤素;R优选C1-C4的烷基或者三氟甲基,更优选甲基或者三氟甲基;X优选氯或者溴,更优选溴。
所述酯化反应在弱碱的参与下进行,所述弱碱包括胺类化合物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐等常用弱碱,优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠或者碳酸氢钠,更优选三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
所述酯化反应在羧酸或者酸酐的参与下进行,优选在酸酐的参与下进行,更优选在乙酸酐或者三氟乙酸酐的参与下进行。
所述酯化反应在卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或者烷烃类溶剂等常用有机溶剂中进行,优选在二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或者庚烷中进行,更优选在二氯甲烷、庚烷中进行。
所述硝化反应在硝化剂和脱水剂的参与下进行,所述硝化剂为硝酸或者硝酸盐,优选硝酸;所述脱水剂优选浓硫酸。
所述硝化反应的温度是-20-25℃,优选-5-5℃,更优选-5-0℃。
所述硝化反应在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等有机溶剂中进行,优选在二氯甲烷、叔丁基甲基醚、庚烷、乙酸乙酯或者四氢呋喃中进行,更优选在二氯甲烷、庚烷或者乙酸乙酯中进行。
本发明的另一目的是提供一种新的化合物(2),其结构式为:
其中,R是烷基或者取代烷基,优选C1-C4烷基或者三氟甲基,更优选甲基或者三氟甲基。
本发明的另一目的是提供一种化合物(2)的制备方法,包括将化合物(3)与化合物(4)进行缩合酰化反应制备化合物(2),所述酰化反应在缩合剂和弱碱的参与下进行:
其中,R是烷基或者取代烷基,优选C1-C4烷基或者三氟甲基,更优选是甲基或者三氟甲基。
所述缩合剂是O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)或者六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP),优选O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。
所述弱碱包括胺类化合物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐等常用弱碱,优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠或者碳酸氢钠,更优选三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
本发明的又一目的是提供一种化合物(4)在制备ivacaftor中的用途,包括化合物(3)与化合物(4)进行缩合酰化反应得到化合物(2),化合物(2)进行水解反应制备化合物(1),所述缩合酰化反应在缩合剂和弱碱的参与下进行:
其中,R是烷基或者取代烷基,优选C1-C4烷基或者三氟甲基,更优选是甲基或者三氟甲基。
所述缩合剂是O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)或者六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP),优选O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。
所述弱碱包括胺类化合物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐等常用弱碱,优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠或者碳酸氢钠,更优选三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
所述水解反应在强碱条件下进行,所述强碱优选碱金属氢氧化物,更优选氢氧化钾或者氢氧化钠。
所述水解反应优选在醇类溶剂中进行,更优选在甲醇或者乙醇中进行。
进一步的,化合物(3)的制备可参考文献WO2006002421。
本发明通过提供一种新的化合物(4)和化合物(5),得到一种化合物(4)的制备方法以及化合物(4)在制备化合物(1)中的用途。与现有技术相比,化合物(4)的制备方法通过引入一个溴原子定位,减少了硝基在酯基邻位取代的副产物的生成;另一方面,氯甲酸甲酯易燃、有剧毒和腐蚀性,操作危险,不利于环境维护,不适于工业化生产,本发明通过利用酸酐或者羧酸替代氯甲酸甲酯发生酯化反应,避免使用氯甲酸甲酯,使操作步骤更加安全。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述,但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
下列实施例中所用方法如无特别说明,均为常规方法。本发明所述的原料和试剂都可以通过市售购买获得。
实施例1:化合物7-1的制备
向500mL的三口瓶中加入化合物8(20.6g,0.1mol),100mL乙腈,冰水浴,使体系降至0-5℃,加入NBS固体(21.3g,0.12mol),体系升温明显。加毕,恢复至室温反应。反应完全后,将反应液倒入单口瓶旋干,加入50mL正庚烷,过滤。收集滤液,在砂心漏斗中加入2cm厚的硅胶,正庚烷润湿,倒入滤液,抽滤,正庚烷洗涤三次,所得滤液除去溶剂后得白色固体27.1g,产率为95%。
实施例1-1:化合物7-3的制备
向500mL的三口瓶中加入化合物8(20.6g,0.1mol),100mL乙腈,冰水浴,使体系降至0-5℃,加入NCS固体(16.1g,0.12mol),体系升温明显。加毕,恢复至室温反应。反应完全后,将反应液倒入单口瓶旋干,加入50mL正庚烷,过滤。收集滤液,在砂心漏斗中加入2cm厚的硅胶,正庚烷润湿,倒入滤液,抽滤,正庚烷洗涤三次,所得滤液除去溶剂后得白色固体22.4g,产率为93%。
实施例2:化合物6-1的制备
向500mL的三口瓶中加入化合物7-1(27g,0.095mol),加入100mLDCM溶解,反应液降温至10℃,分别加入三乙胺(40ml,0.285mol)和乙酸酐(16.5mL,0.174mol),保持体系温度在10℃左右,加毕,恢复至室温反应,反应完全后,反应液真空抽干,得棕色油状液体29.1g,产率为94%。
实施例3:化合物6-2的制备
向500mL的三口瓶中加入化合物7-1(27g,0.095mol),加入100mLDCM溶解,反应液降温至10℃,分别加入三乙胺(40ml,0.285mol)和三氟乙酸酐(24.5mL,0.174mol),保持体系温度在10℃左右,加毕,恢复至室温反应,反应完全后,反应液真空抽干,得33.6g化合物6-2,产率为93%。
实施例3-1:化合物6-3的制备
向500mL的三口瓶中加入化合物7-3(22.4g,0.093mol),加入100mLDCM溶解,反应液降温至10℃,分别加入三乙胺(39.2ml,0.279mol)和乙酸酐(16.1mL,0.170mol),保持体系温度在10℃左右,加毕,恢复至室温反应,反应完全后,反应液真空抽干,得棕色油状液体25.0g,产率为95%。
实施例4:化合物5-1的制备
向250mL三口瓶中加入化合物6-1(19.2g,0.06mol),50mL二氯甲烷溶解,冰盐浴,使体系温度降至0℃以下,滴加98%浓硫酸(70g),体系略有升温,待体系降温至0℃以下,滴加68%硝酸(7g),维持温度-5-0℃反应1小时。将反应液倒入200mL冰水中,析出固体,搅拌10分钟,过滤,滤饼烘干得浅黄色固体19.4g,产率为89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),2.38(s,3H),1.37(s,9H),1.35(s,9H).
实施例5:化合物5-2的制备
向250mL三口瓶中加入化合物6-2(22.9g,0.06mol),50mL二氯甲烷溶解,冰盐浴,使体系温度降至0℃以下,滴加98%浓硫酸(70g),体系略有升温,待体系降温至0℃以下,滴加68%硝酸(7g),维持温度-5-0℃反应1小时。将反应液倒入200mL冰水中,析出固体,搅拌10分钟,过滤,滤饼烘干得浅黄色固体23.0g,产率为90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),1.37(s,9H),1.35(s,9H).
实施例5-1:化合物5-3的制备
向250mL三口瓶中加入化合物6-3(17.0g,0.06mol),50mL二氯甲烷溶解,冰盐浴,使体系温度降至0℃以下,滴加98%浓硫酸(70g),体系略有升温,待体系降温至0℃以下,滴加68%硝酸(7g),维持温度-5-0℃反应1小时。将反应液倒入200mL冰水中,析出固体,搅拌10分钟,过滤,滤饼烘干得浅黄色固体16.1g,产率为82%。
实施例6:化合物4-1的制备
向100mL的氢化釜中加入化合物5-1(11.2g,0.03mol),甲醇60mL,10%Pd/C1.0g,于0.4MPa氢气压力下,40℃反应7h。反应完全后,用滤膜滤去Pd/C,滤液旋干后得白色固体7.0g,产率为89%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.06(s,1H),6.29(s,1H),4.72(s,2H),2.26(s,3H),1.34(s,9H),1.24(s,9H).
实施例7:化合物4-2的制备
向100mL的氢化釜中加入化合物5-2(12.8g,0.03mol),甲醇60mL,10%Pd/C1.0g,20-30℃,于0.4MPa氢气压力下,20-30℃反应10h。反应完全后,用滤膜滤去Pd/C,滤液旋干后得白色固体10.2g,产率为86%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.28(s,1H),6.32(s,1H),5.32(s,2H),1.34(s,9H),1.24(s,9H).
实施例8:化合物3的制备
在250mL的三口瓶中加入苯胺(25.6g,0.28mol),乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(62.4g,0.29mol),搅拌均匀,加热至140-150℃,反应2h。反应完毕后,冷却至室温,减压干燥,得到固体化合物3-1,直接用于下一步。
向500mL的三口瓶中加入化合物5-1(26.3g,0.1mol),多聚磷酸(PPA)27g,三氯氧磷(22.9g,0.15mol),加热至70℃,反应4-5h。反应完毕后,冷却至室温,过滤,滤饼加入Na2CO3溶液中,过滤,用少量水洗滤饼,干燥,得到15.2g化合物3-2,产率为70%。
将所得的化合物3-2(15g,0.069mol)溶解于氢氧化钠溶液(2N,150mL)中,加热至回流,反应2h,恢复至室温,过滤,滤液用2mol/L HCl溶液调节pH=4,有固体析出,过滤,滤饼用少量水洗,真空干燥,得白色固体10.5g,产率为92%。
实施例9:化合物2-1的制备
向250mL的三口瓶中加入化合物3(17.2g,0.09mol),HBTU(34.1g,0.09mol),TEA(18.2g,0.18mol),100mLDMF,室温搅拌,再加入化合物4-1(20g,0.075mol),室温搅拌,反应30h后,TLC点板监控,基本反应完全,加入300mL H2O,500mL乙酸乙酯萃取,再加入300mL H2O洗去DMF,分别加入200mL碳酸氢钠溶液,饱和氯化钠溶液洗,无水Na2SO4,旋干,直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),9.18(s,1H),8.86(s,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.77(dd,J=18.4,7.8Hz,2H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(s,1H),2.36(s,3H),1.38(s,9H),1.36(s,9H).
实施例10:化合物2-2的制备
向250mL的三口瓶中加入化合物3(17.2g,0.09mol),HBTU(34.1g,0.09mol),TEA(18.2g,0.18mol),100mLDMF,室温搅拌,再加入化合物4-1(29.7g,0.075mol),室温搅拌,反应30h后,TLC点板监控,基本反应完全,加入300mL H2O,500mL乙酸乙酯萃取,再加入300mLH2O洗去DMF,分别加入200mL碳酸氢钠溶液,饱和氯化钠溶液洗,无水Na2SO4,旋干,直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),9.18(s,1H),8.73(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.48(m,3H),7.20(s,1H),7.11(s,1H),1.35(s,9H),1.32(s,9H).
实施例11:化合物1的制备
将上一步反应所得油状液体加入反应瓶中,加入50mL 5%NaOH溶液,再加入30mL甲醇,加热至50℃,反应1h,反应完全,冷却至室温,将1mol/L HCl溶液缓慢的滴加至反应液中,有白色固体析出,,调节pH=7时,析出的固体最多,过滤,得25.0g化合物1,产率为85%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),11.81(s,1H),9.18(s,1H),8.86(s,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.77(dd,J=18.4,7.8Hz,2H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(s,1H),1.38(s,9H),1.36(s,9H).
实施例12:化合物1的制备
将上一步反应所得油状液体加入反应瓶中,加入50mL 5%NaOH溶液,再加入30mL甲醇,加热至50℃,反应1h,反应完全,冷却至室温,将1mol/L HCl溶液缓慢的滴加至反应液中,有白色固体析出,,调节pH=7时,析出的固体最多,过滤,得24.1g化合物1,产率为82%。
实施例13:化合物5-1的制备
按照实施例4的方法制备化合物5-1,化合物6-1以0.06mol投料,改变反应温度,其余操作条件不变,研究反应温度对该步反应产率的影响,并监测结果,如下表所示:
反应温度 | 产量 | 产率 |
-20℃以下 | 19.5g | 75% |
-20--10℃ | 19.6g | 84% |
-10-0℃ | 19.4g | 89% |
0-5℃ | 17.4g | 80% |
5-10℃ | 16.8g | 77% |
10-25℃ | 15.9g | 73% |
25℃以上 | 13.3g | 61% |
由上表结果可知,温度对反应产率有较大影响,随着温度的升高,反应收率逐渐降低,因此低温条件下更有利于反应的发生,但当温度低于-10℃时,由于温度太低,导致硝酸根离子不易游离,反应难以进行,产率降低。综上研究人员最终将反应温度定为-20-25℃,优选温度为-10-5℃。
实施例14:化合物4-1的制备
按照实施例6的操作方法制备化合物4-1,研究氢气压力和还原反应的温度对反应的影响。研究发现,氢气压力和还原反应的温度对反应的产量并无太大影响,但对反应时间的影响较大,但当氢气压力超过4atm,反应温度超过50℃时,反应时间的变化也不大。综上,考虑到高温高压的成本,研究人员最终将氢气压力4atm,温度40-50℃作为最佳选择。按照实施例6的方法,改变氢气压力和还原反应温度,其余操作条件不变,监测反应结果如下表所示:
实施例15:化合物8b的制备
0℃向化合物8(10g,48.5mmol)在乙醚(100ml)和三乙胺(10.1ml,72.8mmol)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(7.46ml,97mmol)。然后将该混合物升温至室温,再搅拌2小时。然后再加入5ml三乙胺和3.7ml氯甲酸甲酯,将该反应体系搅拌过夜。然后过滤该反应体系,将滤液冷却至0℃,然后再加入5ml三乙胺和3.7ml氯甲酸甲酯,将该反应体系升温至室温,然后再搅拌1小时。反应液过滤,然后依次水洗2次、盐水洗涤1次。然后浓缩该溶液,得到黄色油状物,使用柱色谱法纯化,得到10.6g化合物8a,产率83%。
在0℃搅拌的化合物8a的溶液(10.6g,40.1mmol)中滴加10ml硫酸和硝酸(硫酸和硝酸体积比为1:1)的混合物。将该混合物温度升至室温,搅拌1小时,得到化合物8b和8b'比例为1:1的混合物。使用液相色谱法纯化产物,得到约5.3g化合物8b的区域异构体混合物,混合物的产率为42.7%,其中化合物8b和8b'的比例是8:1。
Claims (20)
1.式4所示化合物的制备方法,其特征在于:所述方法包括将式7化合物进行酯化、硝化和还原三步反应制备式4化合物,其中所述酯化反应在弱碱参与下进行,所述硝化反应在硝化剂和脱水剂的参与下进行:
其中,R是烷基或者取代烷基,X是卤素。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的R是甲基或者三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述酯化反应在羧酸或者酸酐的参与下进行。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述硝化反应的温度是-20-25℃,所述还原反应的压力是1-10atm。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述硝化反应的温度是-5-5℃。
6.根据权利要求4或5所述的方法,其特征在于,所述还原反应的温度是10-60℃。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述还原反应的压力是4atm,反应温度是40-50℃。
8.根据权利要求1或2或3或4或5或7所述的方法,其特征在于,所述卤素是溴。
9.一种式5所示的ivacaftor中间体,结构式如下:
其中,R是烷基或者取代烷基,X是卤素。
10.权利要求9所示式5化合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括将式7化合物进行酯化、硝化两步反应制备化合物5,其中所述酯化反应在弱碱参与下进行,所述硝化反应在硝化剂和脱水剂的参与下进行:
其中,R是烷基或者取代烷基,X是卤素。
11.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,所述的R是甲基或者三氟甲基。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,所述酯化反应在羧酸或者酸酐的参与下进行。
13.根据权利要求12所述的方法,其特征在于,所述硝化反应的温度是-20-25℃。
14.根据权利要求13所述的方法,其特征在于,所述硝化反应的温度是-5-5℃。
15.根据权利要求10-14任一所述的方法,其特征在于,所述卤素是溴。
16.一种式4所示化合物制备ivacaftor的方法,其特征在于:式4所示化合物与式3所示化合物依次进行缩合酰化反应和水解反应制备ivacaftor
其中,R是烷基或者取代烷基。
17.根据权利要求16所述的方法,其特征在于:所述缩合酰化反应在缩合剂和弱碱的参与下进行。
18.根据权利要求17所述的方法,其特征在于,所述缩合剂是HBTU、HATU、EDCI/HOBT或者PyBOP。
19.一种式2所示化合物
其中,R是烷基或者三氟甲基。
20.权利要求19所述的式2所示化合物得制备方法,其特征在于:式4所示化合物与式3所示化合物依次进行缩合酰化反应制得
其中,R是烷基或者三氟甲基。
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