CN104030981A - Ivacaftor的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及Ivacaftor的制备方法及其中间体，通过式III化合物在碱性条件下缩合或通过式VI化合物在还原条件下进行还原环合反应形成喹啉环，避免了喹啉环形成的高温条件，该路线具有收率高、成本低、反应条件温和的特点。

Description

Ivacaftor的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及Ivacaftor的制备方法以及其中间体。
背景技术
Ivacaftor是由美国Vertex公司研发的用于治疗罕见型囊性纤维化的药物，于2012年1月31日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Kalydeco。该药用于治疗一种囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)基因G551D突变引起的罕见型囊性纤维化（CF），适合年龄在6岁以及以上患者使用。Ivacaftor的化学名为：N-（2,4-二叔丁基-5-羟基苯基）-4-氧代-1,4-二氢异喹啉-3-甲酰胺；英文化学名：N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide，化学结构如下：
Ivacaftor的文献报道的主要合成路线如下（WO2006002421）
其中喹啉酮中间体的合成是关键，主要通过如下路线进行：
因此，Ivacftor合成的关键步骤在于喹啉母核的形成，而现有技术中喹啉母核的合成多用到高温条件。参见反应式1（WO2011116397，WO2011050325A1，WO2011133953），其所使用的高温条件比较苛刻，而且高沸点的溶剂如二苯醚等在高温下的挥发不可避免地对工作环境与操作人员的健康造成不利影响，对环境有污染。
因此，寻找条件温和、收率高、对环境污染小、适于工业化的生产的新的制备方法变得尤为迫切。
发明内容
为了克服在生产中的高温反应，本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、收率高、成本低、安全环保的Ivacaftor的制备方法。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种式IV表示的化合物的制备方法，所述方法通过如下反应式1来实施：
使式III表示的化合物进行环合反应，以得到式IV表示的化合物，
其中，
X为羟基、C1～C5的直链或支链烷氧基、苄氧基、苯氧基或NH2；优选C1～C3的直链或支链烷氧基；更优选甲氧基、乙氧基或苯氧基；
Y为羟基保护基，优选C1～C5的直链或支链烷氧羰基或苄基，更优选甲氧羰基-CO2CH3、乙氧羰基-CO2C2H5、丁氧羰基-CO2C4H9、叔丁氧羰基或苄基；
所述环合反应优选在碱性体系中进行，所述碱性体系通过在反应中加入碱或碱金属实现，所述的碱选自有机碱和无机碱，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、碱金属氢化物、NaOH、KOH、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡啶（DMAP），但不局限于上述碱，其中所述的碱金属氢化物包括NaH、KH和CaH2；且更优选醇钠、醇钾、NaOH、KOH、NaH、碳酸钾；所述的碱金属包括锂、钠、钾、铯等，优选钠、钾；其中所述醇钠优选甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等，醇钾优选甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等；
反应温度不限，优选为室温到回流的温度范围；
溶剂优选甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、DMF、甲苯或氯苯，但不局限于上述溶剂。
优选地，式III表示的化合物由以下反应式2所示方法制备：
使式I表示的化合物与式II表示的化合物进行反应，以得到式III表示的化合物，
其中，
R为-OR1或-NR2R3，
其中，R1为氢或C1～C5的烷基，优选-CH3或-C2H5；
R2和R3各自独立地为H或C1～C5的烷基，或者R2和R3与相连的N原子组成5～7元杂环基或者取代的5～7元杂环基，所述5～7元杂环基中的杂原子包括O、N或S；R2和R3优选各自独立地为甲基、乙基或R2和R3与相连的N原子组成吗啉基；
X和Y如上所述；
优选地，所述反应式2中的反应条件为酸性或中性条件，其中酸性条件优选为在乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸存在下，反应温度不限，一般为-20℃到回流的温度范围，溶剂优选乙酸、乙醇、甲醇、水、氯仿、甲苯、氯苯、乙腈或其混合溶剂；
优选地，所述反应式2中式I表示的化合物由以下反应式3所示方法制备：
使式A表示的化合物与取代的丙烯酰氯化合物反应制得式I表示的化合物，
其中，R和Y的定义如上所述。
或者，式IV表示的化合物通过如下反应式4所示方法来制备：
使式VI表示的化合物经反应得到式IV表示的化合物，
其中，
Y的定义如上所述；
Z为-OR4或-NR5R6；
R4为C1～C10的烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基，优选C1～C5的低链烷基，更优选-CH3或-C2H5，
R5和R6各自独立地为C1～C10的烷基、C1～C10链烯基、芳基和芳基取代的C1～C10烷基，优选C1～C5的低链烷基，更优选-CH3。
反应式4中，式VI表示的化合物在酸性或中性条件下还原硝基，然后关环得到式IV表示的化合物，反应式4所示反应可以在还原剂存在的条件下还原和环合反应一步完成，无需分离中间体，其中，还原条件可以是：在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢化催化剂为钯碳、活性镍或PtO2，所用溶剂可以为甲醇、乙醇、DMF或乙酸，但不局限于上述溶剂；或者还原条件为：加入还原剂，所述还原剂例如是铁粉、锌粉或氯化亚锡，进一步加入氯化钙或冰乙酸，所用溶剂为醇或醇-水混合溶剂；反应温度不限，优选为室温到回流的温度范围；
优选地，所述反应式4中式VI表示的化合物通过以下反应式5来制备：
使式V表示的化合物与缩醛或者原甲酸酯类化合物进行缩合反应，以得到式VI表示的化合物，
其中，
Y和Z的定义如上所述，
所述缩醛或者原甲酸酯类化合物结构如下：
R7和R8各自独立地为C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基；
优选地，
所述缩醛或者原甲酸酯类化合物为N,N-二甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等；
所用的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚，但不局限于上述溶剂；
反应温度不限，可以为室温到回流的温度范围；
优选地，所述反应式5中式V表示的化合物通过反应式6所示的方法制备：
使式B表示的化合物与式A表示的化合物发生氨解反应，以制得式V表示的化合物，
其中，
W为卤素或C1～C5的烷氧基，优选氯、甲氧基或乙氧基；
Y的定义如上所述。
本发明的另一方面是提供一种制备Ivacaftor的方法，该方法通过如下路线一或路线二来实现：
其中，R、X、Y、Z和W的定义如上所述，
路线一，包括以下步骤：（为避免与反应式的编号混淆，改为步骤a-e）
步骤a如以上反应式2所示的使式I表示的化合物与式II表示的化合物进行反应，以得到式III表示的化合物；
步骤b如以上反应式1所示的使式III表示的化合物在碱性体系中进行环合反应，以得到式IV表示的化合物；
步骤e式IV表示的化合物脱保护基得到最终目标物Ivacaftor；
路线二，包括以下步骤：
步骤c如以上反应式5所示的使式V表示的化合物与缩醛或者原甲酸酯类化合物反应，以得到式VI表示的化合物；
步骤d如以上反应式4所示的使式VI表示的化合物在酸性或者中性条件下还原硝基，然后关环得到式IV表示的化合物；
步骤e式IV表示的化合物脱保护基得到最终目标物Ivacaftor；
更具体地，在上述方法中，
步骤a：反应条件同以上所述反应式2的条件；
步骤b：反应条件同以上所述反应式1的条件；
步骤c：反应条件同以上所述反应式5的条件；
步骤d：反应条件同以上所述反应式4的条件；
步骤e：通式IV表示的化合物的保护基在酸性、碱性或氢化条件下脱除得到最终目标物Ivacaftor。
优选的路线如下：
或者
其中，R和Z的定义同上。
上述制备方法中，化合物I优选由反应式3所示的反应制备；
上述制备方法中，化合物V优选由反应式6所示的反应制备。
另外，本发明的另一方面还提供了由III、IV和VI表示的新的中间体化合物，
其中，化合物III和VI中，X、Y、Z的定义同上；化合物IV中，Y为羟基保护基，优选C2～C5的直链或支链烷氧羰基或苄基，更优选乙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基或苄基。
本发明提供了两条全新的合成Ivacaftor的制备方法，并提供了Ivacaftor的中间体，上述方法避免了高温反应带来的各种不利影响，避免使用高沸点溶剂，环保而且安全，且避免了原先高温条件下目标产物的降解以及相应导致的杂质多、收率低的缺点。其每一反应步骤都在温和的条件下进行，收率高，整条路线中不用任何特殊缩合剂，后处理简单方便。本法中试剂、催化剂为普通常用的工业原料，避免使用毒性大的溶剂，原料价廉易得，反应后处理方便，操作简单，合成成本低，适于工业化生产。因此，本方法具有收率高、成本低、反应条件温和等优点。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。以下实施例所采用的温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。
下述各实施例中，核磁共振由Bruker AMX-400型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm。
制备例1 3-甲氧基丙烯酰氯的制备
3-甲氧基丙烯酸甲酯（9g，77.6mmol）加入KOH（5.2g）的水溶液中，100℃下反应1小时，TLC检测反应结束后，浓缩至小体积，调节pH至酸性，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色化合物3-甲氧基丙烯酸6.2g（收率78.5%）。
3-甲氧基丙烯酸（6.2g，60.8mmol）加入20ml二氯甲烷溶解，冰浴下加入草酰氯（7.5ml，1.2eq），再加入1滴DMF，室温下反应1小时，得到3-甲氧基丙烯酰氯，蒸干溶剂待用。
实施例1 2,4-二叔丁基-5-(3-甲氧基丙烯酰胺)苯基甲基碳酸酯（化合物I-1，R为甲氧基）的制备
化合物A-1（Y=甲氧羰基）（8.5g，30.4mmol）加入干燥的吡啶中，冰浴下搅拌，将3-甲氧基丙烯酰氯用无水二氯甲烷溶解，冰浴下缓慢滴加到化合物A-1的吡啶溶液中，冰浴下反应约1小时，TLC检测反应结束后，加入二氯甲烷，用1N盐酸洗，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到标题化合物2,4-二叔丁基-5-(3-甲氧基丙烯酰胺)苯基甲基碳酸酯（I-1）7g（产率70%）。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ1.34（s，9H），1.40（s，9H），3.68（s，3H），3.89（s，3H），5.30（d，1H，J=12），7.07(s，1H)，7.39（s，1H），7.67（d，1H，J=12.3）。MS/ESI:364.3(M+H)，362.3（M-H）
实施例2 化合物I-2的制备。（R为吗啉基）
将实施例1制备的2,4-二叔丁基-5-(3-甲氧基丙烯酰胺)苯基甲基碳酸酯(I-1)（200mg，0.55mmol）溶入2ml甲苯中，加入吗啡啉（96mg，1.1mmol），120℃下回流3小时反应结束。蒸去甲苯，柱层析得到化合物I-2150mg（收率65%）。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ1.34（s，9H），1.40（s，9H），3.21（s，4H）3.69（s，3H），3.89（s，4H），4.80（d，1H，J=12.6），6.79(s，1H)，7.36（s，1H），7.48（d，1H，J=12.3）。MS/ESI:419.2（M+H）。
实施例3 化合物I-3（R为N,N二甲氨基）的制备
将实施例1制备的2,4-二叔丁基-5-(3-甲氧基丙烯酰胺)苯基甲基碳酸酯(I-1)（200mg，0.55mmol）溶入2ml甲苯中，加入N,N-二甲胺盐酸盐（89mg，1.1mmol），120℃下回流3小时反应结束。蒸去甲苯，柱层析得到化合物I-3158mg（收率68%）。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ1.34（s，9H），1.40（s，9H），3.21（s，6H）3.69（s，3H），4.80（d，1H，J=12.6），6.79(s，1H)，7.36（s，1H），7.48（d，1H，J=12.3）。MS/ESI:377（M+H）。
实施例4 化合物III-1的制备（X为甲氧基，Y为甲氧羰基）
将实施例2制备的化合物I-2（50mg,0.138mmol）加入1ml乙酸溶解，加入邻氨基苯甲酸甲酯（化合物II-1，X为甲氧基）（25mg，0.166mmol）室温下搅拌1小时反应结束。加入饱和碳酸氢钠中和，加入乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤有机相，干燥浓缩得到化合物III-160mg（收率91%）。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ1.34（s，9H），1.40（s，9H），3.68（s，3H），3.89（s，3H），5.30（d，1H，J=12），7.07(s，1H)，7.39（s，1H），7.67（d，1H，J=12.3）MS/ESI:483.3（M+H）481.3（M-H）。
实施例5 化合物III-1（X为甲氧基，Y为甲氧羰基）的制备
将实施例3制备的化合物I-3（100mg,0.266mmol）加入1ml乙酸溶解，加入邻氨基苯甲酸甲酯（化合物II-1，X为甲氧基）（50mg，0.319mmol）室温下搅拌1小时反应结束。加入饱和碳酸氢钠中和掉乙酸，加入乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤有机相，干燥浓缩得到化合物III-1 115mg（收率92%）。
实施例6 化合物IV-1（Y=甲氧羰基）的制备
将实施例4的标题化合物III-1（50mg，0.1mmol）加入2ml甲醇中，加入甲醇钠（7mg，0.12mmol）回流反应2～3小时，反应结束。蒸去溶剂得到化合物IV-1 45mg（产率93%）。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ1.35（s，9H），1.45（s，9H），3.80（s，3H），6.95（d，1H,J=6.3），7.37（d，1H，J=5.7），7.40（s，1H），7.46（d，1H，J=1.2），7.50（s，1H），8.41（dd，1H），9.03（s，1H），12.30（s，1H）。
实施例7 化合物IV-1（Y=甲氧羰基）的制备
将实施例4的标题化合物III-1（100mg，0.2mmol）加入2ml叔丁醇中，加入叔丁醇钾（27mg，0.24mmol）回流反应2～3小时，反应结束。蒸去溶剂得到化合物IV-1 45mg（产率93%）。
实施例8 Ivacaftor的制备
将实施例6的标题化合物IV-1（50mg，0.1mmol）加入甲醇（2ml）中，加入氢氧化钠（5mg，0.12mmol）水溶液。室温反应2～3小时，TLC检测反应结束后，加入盐酸调节pH至5～6，有固体析出，过滤，得到化合物Ivacaftor44mg（产率94%）。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ1.35（s，9H），1.45（s，9H），6.95（d，1H,J=6.3），7.37（d，1H，J=5.7），7.40（s，1H），7.46（d，1H，J=1.2），7.50（s，1H），8.41（dd，1H），9.03（s，1H），12.30（s，1H）。
实施例9 化合物B-1的制备（W为乙氧基）
邻硝基苯甲酸（24g，144mmol）加入氯化亚砜（40ml），回流1小时后反应结束，反应液澄清。蒸干溶剂加入无水THF溶液（30mL），得到邻硝基苯甲酰氯，可直接用于下一步反应。
常温下将金属钠（7.2g,313mmol）溶于绝对乙醇（210mL），待钠全溶后再回流反应10分钟，待反应液冷却至50℃～60℃，滴加丙二酸二乙酯（50mL,328mmol），加完后再回流反应30分钟，溶液澄清，而后冷却至-20℃。向反应液中滴加邻硝基苯甲酰氯的无水THF溶液（50mL），约30分钟加完，保持反应温度-10℃以下，滴加完毕反应即结束。向反应液中滴加冰水（140mL），保持反应液温度在0℃以下，再用稀盐酸调节反应液pH值为1-2，蒸去乙醇，加入水，再用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到二乙基2-（2-硝基苄基）丙二酸二乙酯。
二乙基2-（2-硝基苄基）丙二酸二乙酯（24g,77.7mmol），加入30ml水，110℃下回流1h反应完全，待反应液降温后加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到油状化合物B-117g（以邻硝基苯甲酸计，化合物B-1收率为86.2%）。
1HNMR(300MHz，DMSO):δ0.938（t，3H），3.87（q，2H），6.95（d，1H,J=6.3），7.38（m，1H），7.55（m，1H），7.89（m，1H）。
实施例10 化合物V-1的制备（Y为甲氧羰基）
将实施例9制备的化合物B-1（2.79g，10mmol）和化合物A-1（Y=甲氧羰基）（2.37g，10mmol）加入10ml DMF溶解加热升温至120℃，3小时，将反应液放冷加入乙酸乙酯，水洗去DMF，有机相干燥，浓缩，柱层析得到化合物V-12.1g（收率为44.7%）。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ1.35（s，9H），1.46（s，9H），3.90（s，3H），3.95（s，2H），7.41（s，1H），7.49（d，2H），7.68（t，1H），7.80（t，1H），8.21（d，1H）。
实施例11 化合物VI-1的制备（Y为甲氧羰基，Z为N,N-二甲氨基）
将实施例10制备的化合物V-1（200mg，0.427mmol）加入5ml乙二醇二甲醚溶解，加入DMF-DMA（0.1ml）加热回流3小时，TLC检测反应基本完全，蒸去溶剂得到化合物VI-1210mg（收率为90%）。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ1.35（s，9H），1.46（s，9H），3.11（s，6H），3.90（s，3H），7.41（s，1H），7.49（d，2H），7.68（t，1H），7.80（t，1H），8.21（d，1H）。
实施例12 化合物VI-2的制备（Y为甲氧羰基，Z为甲氧基）
将实施例10制备的化合物V-1（200mg，0.427mmol）加入5ml乙二醇二甲醚溶解，加入原甲酸三甲酯（0.1ml），加热回流3小时，TLC检测反应基本完全，蒸去溶剂得到化合物VI-2195mg（收率为89.4%）。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ1.35（s，9H），1.46（s，9H），3.82（s，3H），3.90（s，3H），7.41（s，1H），7.49（d，2H），7.68（t，1H），7.80（t，1H），8.21（d，1H）。
实施例13 化合物IV-1（Y=甲氧羰基）的制备
将实施例11制备的化合物VI-1（100mg）溶于乙醇中，加入10mgPd/C，通入氢气，反应5小时，TLC检测反应结束后，滤除Pd/C，蒸干溶剂得到化合物IV-185mg（收率为90%）。
1HNMR(300MHz，CDCl3):δ1.35（s，9H），1.45（s，9H），3.90（s，3H）,6.95（d，1H,J=6.3），7.37（d，1H，J=5.7），7.40（s，1H），7.46（d，1H，J=1.2），7.50（s，1H），8.41（dd，1H），9.03（s，1H），12.30（s，1H）。
实施例14 化合物IV-1（Y=甲氧羰基）的制备
将实施例11制备的化合物VI-1（500mg）加入乙醇（2ml）、水（2ml）、醋酸（1ml），加入锌粉（300mg），90℃下回流过夜，TLC检测反应完全。过滤除去固体，调节pH至5～6，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，得到标题化合物IV-1410mg（收率为89%）。
实施例15 化合物IV-1（Y=甲氧羰基）的制备
将实施例12制备的化合物VI-2（100mg）溶于乙醇中，加入Pd/C（10mg），通入氢气，反应5～6小时，TLC检测反应结束后，滤除Pd/C，浓缩去除溶剂，得到标题化合物IV-185mg（收率为90%）。
实施例16 Ivacaftor的制备
参照实施例8的操作，以实施例13的标题化合物IV-1（50mg，0.1mmol）为原料，加入乙醇钠水解脱保护基，得到目标化合物Ivacaftor（42mg）。

Claims (21)

1.一种式IV表示的化合物的制备方法，所述方法通过如下反应式1来实施：
使式III表示的化合物进行环合反应，以得到式IV表示的化合物，
其中，
X为羟基、C1～C5的直链或支链烷氧基、苄氧基、苯氧基或NH2；
Y为羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，
X为C1～C3的直链或支链烷氧基；更优选甲氧基、乙氧基或苯氧基；
Y为C1～C5直链或支链烷氧羰基或苄基；更优选甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基或苄基。
3.根据权利要求1或2所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，式III表示的化合物在碱性体系中进行环合反应，所述碱性体系通过在反应中加入碱或碱金属实现，所述的碱选自有机碱和无机碱，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碱金属氢化物、NaOH、KOH、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡啶，但不局限于上述碱，其中所述的碱金属氢化物包括NaH、KH和CaH2；且更优选醇钠、醇钾、NaOH、KOH、NaH、碳酸钾；所述的碱金属包括锂、钠、钾、铯等，优选钠、钾；其中所述醇钠优选甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠，醇钾优选甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾。
4.根据权利要求1或2所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，式III表示的化合物由以下反应式2所示方法制备：
使式I表示的化合物与式II表示的化合物进行反应，以得到式III表示的化合物，
其中，
R为-OR1或-NR2R3，其中，R1为氢或C1～C5的烷基，R2和R3各自独立地为H或C1～C5的烷基，或者R2和R3与相连的N原子组成5～7元杂环基或者取代的5～7元杂环基，所述5～7元杂环基中的杂原子包括O、N或S；
X和Y如权利要求1或2所述。
5.根据权利要求4所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，所述反应式2中，
R为-OR1或-NR2R3；
其中，R1为C1～C5的烷基，优选甲基或乙基；
R2和R3各自独立地为优选甲基、乙基或者R2和R3与相连的N原子组成吗啉基。
6.根据权利要求4所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，
所述反应式2中的反应条件为酸性或中性条件，其中酸性条件优选为在乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸存在下，溶剂优选乙酸、乙醇、甲醇、水、氯仿、甲苯、氯苯、乙腈或其混合溶剂。
7.根据权利要求4所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，所述反应式2中式I表示的化合物由以下反应式3所示方法制备：
使式A表示的化合物与取代的丙烯酰氯化合物反应制得式I表示的化合物，
其中，R如权利要求4所述；Y如权利要求1或2所述。
8.一种式IV表示的化合物的制备方法，所述方法通过如下反应式4所示方法来制备：
使式VI表示的化合物经反应得到式IV表示的化合物，
其中，
Y如权利要求1或2所述；
Z为-OR4或-NR5R6，其中，
R4为C1～C10的烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基，
R5和R6各自独立地为C1～C10的烷基、C1～C10链烯基、芳基和芳基取代的C1～C10烷基。
9.根据权利要求8所述式IV表示的化合物的制备方法，其中，
Y如权利要求1或2所述；
Z为-OR4或-NR5R6，其中，
R4为C1～C5的低链烷基，更优选-CH3或-C2H5，
R5和R6各自独立地为C1～C5的低链烷基，更优选-CH3。
10.根据权利要求8所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，反应式4中式VI表示的化合物在酸性或者中性条件下还原硝基，然后关环得到式IV表示的化合物，反应式4所示反应在还原剂存在的条件下进行，其中，还原条件为：在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢化催化剂为钯碳、活性镍或PtO2；或者还原条件为：加入还原剂，所述还原剂是铁粉、锌粉或氯化亚锡，进一步加入氯化钙或冰乙酸，所用溶剂为醇或醇-水混合溶剂。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，
所述反应式4中式VI表示的化合物通过以下反应式5来制备：
使式V表示的化合物与缩醛或者原甲酸酯类化合物进行缩合反应，以得到式VI表示的化合物，
其中，
Y和Z的定义如权利要求8所述，
所述缩醛或者原甲酸酯类化合物结构如下：
R7和R8各自独立地为C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基。
12.根据权利要求11所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，
所述缩醛或者原甲酸酯类化合物为N,N-二甲酰胺二甲缩醛、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
13.根据权利要求11所述的式IV表示的化合物的制备方法，其中，
所述反应式5中由式V表示的化合物通过反应式6所示的方法制备：
使式B表示的化合物与式A表示的化合物发生氨解反应，以制得式V表示的化合物，
其中，
W为卤素或C1～C5的烷氧基，优选氯、甲氧基或乙氧基；
Y如权利要求8所述。
14.一种制备Ivacaftor的方法，该方法通过如下的式IV化合物脱保护基来实施：
Y为羟基保护基，优选C2～C5直链或支链烷氧羰基或苄基；更优选乙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基或苄基。
15.根据权利要求14所述制备Ivacaftor的方法，其中，保护基在酸性、碱性或氢化条件下脱除。
16.一种制备Ivacaftor的方法，该方法通过如下路线一或路线二来实现：
其中，X和Y如权利要求1或2所述；R如权利要求4所述；Z如权利要求8或9所述；W如权利要求13所述；
路线一，包括以下步骤：
步骤a权利要求4所述的反应式2：使式I表示的化合物与式II表示的化合物进行反应，以得到式III表示的化合物；
步骤b权利要求1所述的反应式1：使式III表示的化合物在碱性体系中进行环合反应，以得到式IV表示的化合物；
步骤e式IV表示的化合物的保护基在酸性、碱性或氢化条件下脱除得到最终目标物Ivacaftor；
路线二，包括以下步骤：
步骤c权利要求11所述的反应式5：使式V表示的化合物与缩醛或者原甲酸酯类化合物反应，以得到式VI表示的化合物；
步骤d权利要求8所述的反应式4：使式VI表示的化合物在酸性或者中性条件下还原硝基，然后关环得到式IV表示的化合物；
步骤e式IV表示的化合物的保护基在酸性、碱性或氢化条件下脱除得到最终目标物Ivacaftor。
17.根据权利要求16所述的制备Ivacaftor的方法，其中，
步骤a：反应条件同权利要求4所述的反应式2的条件；
步骤b：反应条件同权利要求3所述的反应式1的条件；
步骤c：反应条件同权利要求11所述的反应式5的条件；
步骤d：反应条件同权利要求8所述的反应式4的条件；
步骤e：保护基在酸性、碱性或氢化条件下脱除。
18.根据权利要求16或17所述的制备Ivacaftor的方法，其中，该方法通过如下路线来实现：
或者
其中，R和Z如权利要求16所述。
19.一种由式III表示的化合物，
其中，X和Y如权利要求1或2所述。
20.一种由式IV表示的化合物，
其中，Y为C2～C5的直链或支链烷氧羰基或苄基，更优选乙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基或苄基。
21.一种由式VI表示的化合物，
其中，Y如权利要求1或2所述；Z如权利要求8或9所述。
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