CN105418483A - 一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法 - Google Patents

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何凌云
李晓静
李贻文
余洋
郭莉芹
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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
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    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Abstract

本发明公开了一种结晶型乙磺酸尼达尼布，3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮单乙磺酸盐的制备方法，包括下列步骤：(1)将式(B)化合物与酰氯化试剂氯乙酸酐反应得酰氯化物(C)；(2)式(C)化合物与原苯甲酸三甲酯缩合反应得到式(D)化合物；(3)式(D)化合物脱保护得式(E)化合物；(4)式(E)化合物与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺缩合得式(F)化合物；(5)式(F)与乙磺酸成盐得式(A)乙磺酸尼达尼布化合物。该方法可得到稳定晶型的乙磺酸尼达尼布，并且工艺条件温和，后处理简单，纯度高，反应成本低，易于实现工业化生产。

Description

一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及结晶型3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮单乙磺酸盐(乙磺酸尼达尼布)的制备方法。
背景技术
乙磺酸尼达尼布(Nintedanibesylate)，化学名为3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮单乙磺酸盐化合物，结构式如下所示：
乙磺酸尼达尼布是勃林格殷格翰公司开发的，为2-吲哚满酮类的衍生物，是三联血管激酶抑制剂，用于治疗特发性肺纤维化，并且为一种潜在的肝衰竭和癌症治疗药物，包括转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和肾细胞癌等。
乙磺酸尼达尼布的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：
(1)PCT专利WO2012068441A2中制备尼达尼布的方法如下：
该方法以6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚为起始原料，先依次进行取代反应，缩合，脱保护，还原等步骤制备尼达尼布。该方法的缺点在于合成过程中使用金属催化剂合成步骤长，其中有一步缩合反应反应时间长需要104℃下反应3.5小时，常温下反应5天得到产物，耗时长。
中国专利CN101883756A是原研公司发表的专利公开了一种制备乙磺酸尼达尼布的方法，方法如下：
该专利公开的制备方法与wo2012068441A中公开的制备方法类似，该方法在制备过程中用到Pd/C金属催化剂，且合成步骤长，总收率低，生产成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短，易于纯化，操作简单，收率较高的结晶型的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮单乙磺酸盐的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法，包括下列步骤：
(1)将式(B)化合物与酰氯化试剂氯乙酸酐反应得酰氯化物(C)：
(2)式(C)化合物与原苯甲酸三甲酯缩合反应得到式(D)化合物：
(3)式(D)化合物脱保护得式(E)化合物：
(4)式(E)化合物与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺缩合得式(F)化合物：
(5)式(F)与乙磺酸成盐得式(A)乙磺酸尼达尼布：
所得式(A)化合物为结晶性乙磺酸尼达尼布。
优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应需要无水无氧，保护气体选自氮气、氩气、氦气的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、乙酸正丁酯的一种或多种；逼晶溶剂选自甲基环己烷、环己烷的一种或多种；洗涤溶剂选自冰甲醇、乙醚、甲基环己烷、环己烷的一种或多种。
进一步优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的保护气体为氮气，反应溶剂为甲苯，析晶溶剂为环己烷，洗涤溶剂为冰甲醇。
优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为95-105℃，反应时间为7-9小时，乙酸酐用量为式(C)的3.0-3.4倍(M/M)；反应溶剂的倍量是式(C)的3-5倍；洗涤溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙醚的一种或多种。
进一步优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的反应温度为100℃，反应时间为7.5h，所述的乙酸酐的用量为式(C)的3.1倍，所述的反应溶剂的倍量是式(C)的4.2倍，洗涤溶剂为甲苯、乙酸乙酯的混合溶剂。
优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和戊醇的一种或多种；析晶温度为-20-25℃。
进一步优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所用的碱为氢氧化钾，反应溶剂为乙醇，析晶温度为-10℃。
优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的反应溶剂选自甲醇、二甲基亚砜的一种或多种；反应时间为2.5-8h。
进一步优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的反应溶剂为甲醇和二甲基亚砜的混合溶剂，反应时间为2.5h。
优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(5)中的反应溶剂选自甲醇、二甲基亚砜的一种或多种；所用溶剂倍量为式(F)的5-7倍，析晶方式为蒸干溶剂、惰性溶剂析晶、加晶种析晶的一种或多种；打浆溶剂选自异丙醇、丙酮的一种或多种。
进一步优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所用的溶剂为甲醇，析晶方式为蒸干溶剂，打浆溶剂为丙酮。
本发明人在研究过程中，发现了一种制备结晶型乙磺酸尼达尼布的新方法。与现有方法相比较，该方法具有合成步骤较短，操作简单，易于纯化，收率高，终产品稳定的优点。另外，本发明有效避免了使用金属催化剂，同时大大缩小了反应步骤，从而降低了反应难度，进而简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化大生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1结晶型乙磺酸尼达尼布的制备
(1)1-(氯乙酰氯基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(式(C))的合成
在3000mL的四口圆底烧瓶中，安装机械搅拌，回流冷凝管，温度计，氮气保护下向圆底烧瓶中加入1500mL甲苯、240g6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚、272g氯乙酸酐，开启搅拌，升温至80～90℃，保温搅拌反应6小时，关闭加热自然降至80℃，加入600ml环己烷，继续搅拌降温，降至室温，有固体析出，抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤真空干燥，得233.6g。收率：78％。
(2)(1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(式(D))的合成
在5000mL三口瓶中，1-(氯乙酰氯基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯195g，1.8L甲苯，257g乙酸酐加入其中，加热至回流，加入267g苯甲酸三甲酯，回流反应4小时，停止加热，冷却至室温，有大量固体析出，向反应体系中加入100ml正己烷，低温析晶。抽滤，真空干燥得淡黄色固体100g，收率84.3％。
(3)3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(式(E))的合成
在500ml三口烧瓶加入上步的化合物84g、225ml甲醇，加热回流，回流条件下加入15g氢氧化钾，反应3小时后，降温至0℃析晶，抽滤，滤饼真空干燥得48.1g产物，收率：71.5％
(4)尼达尼布(式(F))的制备
在100ml三口反应瓶中依次加入5.0g3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯、8.9gN-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺、15ml甲醇、3mlDMF，加热至回流，搅拌反应5h，降温至室温，有固体析出，抽滤，得产物2.12g，收率：73.2％。HPLC检测纯度：99.15％。
(5)乙磺酸尼达尼布(式(A))的制备
25ml三口瓶中依次加入2.0g尼达尼布、7.5g乙基磺酸、10ml甲醇，加热至回流，回流搅拌4h，停止加热，蒸干溶剂，所得固体加15ml丙酮打浆，抽滤，得淡黄色固体2.4g，收率：100％。HPLC检测纯度：99.75％
化合物(式(A))的有关理化性质、谱学数据如下：
熔点：305±5℃；1HNMR(300MHz,D2O)δ(ppm):12.27(s,1H),10.97(s,1H),9.44(s,1H,),7.57-7.62(m,3H),7.50-7.52(d,2H,),7.44(s,1H),7.16-7.20(m，3H)，6.87-6.90(m,2H),5.8(d,1H),3.76(s,3H,),2.80-3.45(m,10H),3.09(s,3H),2.79(s,3H,),2.44(m,2H),1.09(s,3H)；MS(ES)m/z540.3为[C31H33N5O4+H]+，质荷比109.0为[C2H6O3S-H]-，由此确定本品的分子量为649.化合物(式(A))X-射线衍射图谱为结晶型特征峰其折射角2θ如下：11.761°(45.7)，17.599°(100)，18.929°(41.7)。
上述实施例中采用的仪器和试剂如下：
X-4型显微熔点仪；VarianMercuryplus-300MHz型核磁共振仪，AGILENTLC-MSD-Trap-SL质谱仪，D8X射线衍射仪(德国Bruker-axs公司)。
所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经纯化。

Claims (10)

1.一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)将式(B)化合物与酰氯化试剂氯乙酸酐反应得酰氯化物(C)：
(2)式(C)化合物与原苯甲酸三甲酯缩合反应得到式(D)化合物：
(3)式(D)化合物脱保护得式(E)化合物：
(4)式(E)化合物与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺缩合得式(F)化合物：
(5)式(F)与乙磺酸成盐得式(A)乙磺酸尼达尼布：
所得式(A)化合物为结晶性乙磺酸尼达尼布。
2.根据权利要求1所述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应需要无水无氧，保护气体选自氮气、氩气、氦气的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、乙酸正丁酯的一种或多种；析晶溶剂选自甲基环己烷、环己烷的一种或多种；洗涤溶剂选自冰甲醇、乙醚、甲基环己烷、环己烷的一种或多种。
3.根据权利要求2所述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的保护气体为氮气，反应溶剂为甲苯，析晶溶剂为环己烷，洗涤溶剂为冰甲醇。
4.根据权利要求1所述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为95-105℃，反应时间为7-9小时，乙酸酐用量为式(C)的3.0-3.4倍(M/M)；反应溶剂的倍量是式(C)的3-5倍；洗涤溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙醚的一种或多种。
5.根据权利要求4所述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的反应温度为100℃，反应时间为7.5h，所述的乙酸酐的用量为式(C)的3.1倍，所述的反应溶剂的倍量是式(C)的4.2倍，洗涤溶剂为甲苯、乙酸乙酯的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和戊醇的一种或多种；析晶温度为-20-25℃。
7.根据权利要求1所述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的反应溶剂选自甲醇、二甲基亚砜的一种或多种；反应时间为2.5-8h。
8.根据权利要求1所述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的反应溶剂为甲醇和二甲基亚砜的混合溶剂，反应时间为2.5h。
9.根据权利要求1所述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(5)中的反应溶剂选自甲醇、二甲基亚砜的一种或多种；所用溶剂倍量为式(F)的5-7倍，析晶方式为蒸干溶剂、惰性溶剂析晶、加晶种析晶的一种或多种；打浆溶剂选自异丙醇、丙酮的一种或多种。
10.根据权利要求1所述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所用的溶剂为甲醇，析晶方式为蒸干溶剂，打浆溶剂为丙酮。
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