CN101973944A - 一种Gefitinib Form 1晶型新的制备方法 - Google Patents
一种Gefitinib Form 1晶型新的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种Gefitinib Form 1晶型的制备方法，即将Gefitinib溶解在乙醇、异丙醇与正丁醇一种或多种溶剂中，然后冷却结晶，得到上述Gefitinib Form 1晶型。
Description
技术领域
本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种GefitinibForm I晶型的制备方法
背景技术
Gefitinib，又叫N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-4-喹唑啉胺，其结构式如式1所示，是美国AstraZeneca公司开发的口服表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，2002年在日本首次上市，2005年进入中国，商品名为Iressa，临床用于治疗以往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛(docetaxel)化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
式1
WO9633980中提到了用甲醇重结晶来纯化Gefitinib，但并未提到具体晶型，WO2006090413中重复了上述方法得到的是Form 1结晶合物。到目前为止，文献或专利所公布的Gefitinib共有Form 1、Form 2、Form 3、Form 5与Form 6五种晶型，Form 2与Form 3为溶剂合物，Form 5与Form 6为水合物，只有Form 1为纯的结晶形式。CN101177415A中涉及了Gefitinib Form1晶型的制备方法，但是所述的方法均是通过其它溶剂对DMSO溶剂合物(Form 3)与MeOH溶剂合物(Form 2)打浆处理得到，该方法在工艺放大过程中存在隐患，具有不可控性，除此之外，制备过程需要先获取溶剂 合物再得到Form 1晶型，大大增加了操作成本。
发明内容
本发明在专利CN101177415A基础上进行改进，摒弃了工艺放大晶型不可控的打浆方法，通过在溶剂中重结晶稳定制得Gefitinib Form 1，同时该方法得到的Form 1晶型结晶度好，成本低，可操作性强，具有重要的工业应用价值。
本发明采取的具体方案如下：
将Gefitinib溶解在醇中，然后冷却得到Gefitinib Form 1晶型，所述醇选自乙醇、异丙醇、正丁醇的一种或多种。
进一步地，将Gefitinib与醇混合，使温度维持在60℃～120℃，溶清后缓慢降温到室温，过滤，干燥得到Gefitinib Form 1晶型。
更进一步地，所述醇为乙醇。
更进一步地，所述醇为异丙醇。
更进一步地，所述醇为正丁醇。
更进一步地，溶解的温度优选为70℃-80℃。
更近一步地，溶解的温度优选75℃。
更进一步地，干燥是在真空环境下进行。
本发明具有的有益效果
本发明避免了在制备Gefitinib Form 1晶型过程中晶型不可控、步骤繁琐与成本高的问题，增加了操作的可控性与稳定性，降低了成本，适合工业化生产，具有重要的经济价值。
附图说明
图1表示的是乙醇中重结晶得到的Gefitinib Form 1晶型的XRPD图谱
图2表示的是异丙醇中重结晶得到的Gefitinib Form 1晶型的XRPD图谱
图3表示的是正丁醇中重结晶得到的Gefitinib Form 1晶型的XRPD图谱
图4表示的是乙醇和正丁醇混和溶剂中重结晶得到的Gefitinib Form 1晶型 的XRPD图谱
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1：Gefitinib Form 1晶型的制备
称取Gefitinib(1g)，然后加入到反应瓶中，加入20mL乙醇，控制温度在75℃，磁力搅拌，溶清后缓慢降至室温，过滤，用冷的乙醇(3×1mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Gefitinib Form I晶型900mg，收率90％。
实施例2：Gefitinib Form 1晶型的制备
称取Gefitinib(1g)，然后加入到反应瓶中，加入30mL异丙醇，控制温度在75℃，磁力搅拌，溶清后缓慢降至室温，过滤，用冷的异丙醇(3×1mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Gefitinib Form I晶型940mg，收率94％。
实施例3：Gefitinib Form 1晶型的制备
称取Gefitinib(1g)，然后加入到反应瓶中，加入20mL正丁醇，控制温度在75℃，磁力搅拌，溶清后缓慢降至室温，过滤，用冷的正丁醇(3×1mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Gefitinib Form I晶型890mg，收率89％。
实施例4：Gefitinib Form 1晶型的制备
称取Gefitinib(1g)，然后加入到反应瓶中，加入10mL乙醇和10mL正丁醇，控制温度在80℃，磁力搅拌，溶清后缓慢降至室温，过滤，用冷的乙醇和正丁醇混合溶液(体积比1∶1)(3×1mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Gefitinib Form I晶型880mg，收率88％。
Claims (8)
1.一种被指定为Form 1的Gefitinib晶型的制备方法，其特征在于：将Gefitinib溶解在醇中，然后冷却得到Gefitinib Form 1晶型，所述醇选自乙醇、异丙醇、正丁醇的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将Gefitinib溶解在醇中，使温度维持在60℃～120℃，溶清后缓慢降温到室温，过滤，干燥得到Gefitinib Form 1晶型。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇为乙醇。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇为异丙醇。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇为正丁醇。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶解的温度为70℃-80℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶解的温度优选75℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于干燥是在真空环境下进行。
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