CN103360326A

CN103360326A - 吉非替尼晶型i的精制方法

Info

Publication number: CN103360326A
Application number: CN2013101386531A
Authority: CN
Inventors: 刘永东; 车晓明; 闵涛; 顾传虎; 晁阳
Original assignee: NANJING YOKO BIO-MEDICAL RESEARCH Co Ltd
Current assignee: NANJING YOKO BIO-MEDICAL RESEARCH Co Ltd
Priority date: 2013-04-19
Filing date: 2013-04-19
Publication date: 2013-10-23
Anticipated expiration: 2033-04-19
Also published as: CN103360326B

Abstract

本发明涉及一种吉非替尼晶型I的制备方法，该方法为：将吉非替尼粗品加入由C2～C5醇与乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的任一种按体积比为10～1:1～5混合溶液中溶解，降低反应液温度后析晶，过滤干燥后即得；其中吉非替尼与混合溶液的质量体积比为1:5～30。使用本发明技术方案制得的吉非替尼晶型I收率高，色谱纯度基本在99.5%以上，最大单杂小于1‰，并且制备过程简单，工艺稳定，非常适用于大规模的生产。

Description

吉非替尼晶型I的精制方法

技术领域

本发明涉及晶型药物的制备技术领域，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的晶型

的精制方法。

背景技术

吉非替尼（Gefitinib，Iressa），是阿斯利康公司研发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗，有良好的耐受性。英国曾尼卡有限公司（阿斯利康前身之一）在CN1182421A中披露了吉非替尼的结构、制备方法和制药用途，其具有下式所示的结构，中文名称为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。

CN1652790A等文献记载了吉非替尼的晶型或溶剂合物，并依此命名为Form1-Form6,其中Form2-Form6为水或其他溶剂合物，Form1为吉非替尼的纯晶型物。实际上，阿斯利康公司在其研制的吉非替尼片剂易瑞沙中所用的原料药主要为吉非替尼的晶型

（Form 1）。因此，在仿制易瑞沙时，对吉非替尼晶型

的制备工艺的研究是十分必要的。J.P.吉尔戴等人在CN101177415A中记载了几种通过转化吉非替尼溶剂合物制得吉非替尼晶型

的方法，例如将吉非替尼DMSO溶剂合物除去DMSO、将吉非替尼甲醇溶剂合物除去甲醇等；这些方法存在工艺稳定性低、过程复杂等缺陷，不适用于大规模生产。叶建胜等人在CN101973944A中披露了通过单一醇类溶剂来结晶制备吉非替尼晶型

（Form 1）的方法，并认为这种方法增加工艺的稳定性并降低生产成本，然而其产物收率和纯度却有待进一步提高。

发明内容

本发明提供一种吉非替尼晶型

的制备方法，该方法为：将吉非替尼粗品加入由C2-C5醇与乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的任一种按体积比为10～1:1～10混合溶液中溶解，降低反应液温度后析晶，过滤干燥后即得；其中吉非替尼与混合溶液的质量体积比为1:5～30。应当说明的是，质量体积比指的是在投料时固体物料与液体物料的对应比例，例如1g的固体加入5ml的溶液，二者的质量体积比为1:5，其他类同。

较优地，所述方法中，混合溶液中C2～C5醇为乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种。

较优地，所述方法中，混合溶液中C2～C5醇为乙醇或异丙醇。

较优地，所述方法中，由混合溶剂由C2～C5醇与乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的任一种按体积比为8～1:1配制。更优地，由混合溶剂由C2-C5醇与乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的任一种按体积比为5～1:1配制。

较优地，所述方法中，，该方法中降低反应液的温度到10-30℃。

较优地，所述方法中，该方法中干燥步骤为固体真空干燥，温度为60～80℃、真空度≥0.08Mpa。

较优地，所述方法中，其中吉非替尼与混合溶液的质量体积比为1:10～20。

使用本发明技术方案制得的吉非替尼晶型

收率高，色谱纯度基本在99.5%以上，最大单杂小于1‰，并且制备过程简单，工艺稳定，非常适用于大规模的生产。

附图说明

图1 实施例2制得的吉非替尼晶型

的XRPD图

图2 实施例2制得的吉非替尼晶型的色谱图

图3 实施例5制得的吉非替尼晶型

的XRPD图

图4 实施例5制得的吉非替尼晶型

的色谱图

图5 实施例8制得的吉非替尼晶型

的XRPD图

图6 实施例8制得的吉非替尼晶型的色谱图

具体实施方式

下面结合具体的实施方式对本发明的技术方案做进一步的阐述。

用CN1182421A实施例1披露的方法制备吉非替尼粗品25.6g，供下述实施例制备吉非替尼晶型

所用。实施例中所用溶剂之间的比例，如无特殊说明，均指二者的体积比。下列实验中所用的主要的仪器的品牌与型号为：XRPD仪--Bruker D8 ADVANCE；高效液相色谱仪--Agilent 1200。

实施例1 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，10倍量的（乙醇：乙腈=1:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至15℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度60℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.897g吉非替尼晶型

,收率89.7%，色谱纯度99.84%，最大单杂0.6‰。

实施例2 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，15倍量的（乙醇：乙腈=5:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至20℃，搅拌析晶1.5小时，过滤，固体真空干燥，（温度65℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.906g吉非替尼晶型

,收率90.6%，色谱纯度99.87%，最大单杂0.5‰。

实施例3 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，20倍量的（乙醇：乙腈=8:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至25℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度65℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.873g吉非替尼晶型

,收率87.3%，色谱纯度99.81%，最大单杂0.4‰。

实施例4 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，10倍量的（异丙醇：乙腈=1:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至20℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度65℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.856g吉非替尼晶型

,收率85.6%，色谱纯度99.83%，最大单杂0.8‰。

实施例5 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，15倍量的（异丙醇：乙腈=5:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至20℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度65℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.908g吉非替尼晶型

,收率90.8%，色谱纯度99.95%，最大单杂0.2‰。

实施例6 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，20倍量的（异丙醇：乙腈=8:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至25℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度60℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.897g吉非替尼晶型

,收率89.7%，色谱纯度99.87%，最大单杂0.7‰。

实施例7 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，10倍量的（乙醇：乙酸乙酯=1:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至20℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度65℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.899g吉非替尼晶型

,收率89.9%，色谱纯度99.89%，最大单杂0.5‰。

实施例8 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，15倍量的（乙醇：乙酸乙酯=5:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至25℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度65℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.901g吉非替尼晶型

,收率90.1%，色谱纯度99.86%，最大单杂0.9‰。

实施例9 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，20倍量的（乙醇：乙酸乙酯=8:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至25℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度65℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.901g吉非替尼晶型

,收率90.1%，纯度99.91%，单杂0.6‰。

实施例10 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，15倍量的（乙醇：乙酸乙酯=1:5）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至30℃，搅拌析晶1.5小时，过滤，固体真空干燥，（温度65℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.881g吉非替尼晶型

,收率88.1%，纯度99.84%，单杂0.9‰。

实施例11 吉非替尼晶型的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，5倍量的（异丙醇：DMF=1:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至20℃，搅拌析晶1.5小时，过滤，固体真空干燥，（温度70℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.911g吉非替尼晶型

,收率91.1%，纯度99.87%，单杂0.8‰。

实施例12 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，10倍量的（异丙醇：DMF=5:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至25℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度65℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.893g吉非替尼晶型

,收率89.3%，纯度99.88%，单杂0.5‰。

实施例13 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，15倍量的（异丙醇：DMF=8:1）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至20℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度60℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.91g吉非替尼晶型

,收率91.0%，纯度99.91%，单杂0.6‰。

实施例14 吉非替尼晶型

的制备

在反应瓶中加入1.0g吉非替尼粗品，20倍量的（异丙醇：DMF =1:5）的混合溶剂搅拌，使固体完全溶解，加入活性炭脱色，热滤除去活性炭，母液自然降温至25℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体真空干燥，（温度65℃、真空度≥0.08Mpa），得到0.836g吉非替尼晶型

,收率83.6%，纯度99.90%，单杂0.3‰。

实施例15 制备吉非替尼晶型

比较

取0.5g吉非替尼粗品，加入10ml的下表中所列的各种溶剂，在相应的条件下制得吉非替尼晶型

,检测产物结果如下表。

由上表结果可以看出：在相同的条件下，使用混合溶剂制得吉非替尼晶型

在收率、纯度和单杂方面都好于使用单一溶剂制得的产物。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种吉非替尼晶型

的制备方法，其特征在于，该方法为：将吉非替尼粗品加入由C2～C5醇与乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的任一种按体积比为10～1:1～10混合溶液中溶解，降低反应液温度后析晶，过滤干燥后即得；其中吉非替尼与混合溶液的质量体积比为1:5～30。

2.根据权利要求1所述的吉非替尼晶型

的制备方法，其特征在于，所述方法中，混合溶液中C2～C5醇为乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的吉非替尼晶型

的制备方法，其特征在于，所述方法中，混合溶液中C2～C5醇为乙醇或异丙醇。

4.根据权利要求1所述的吉非替尼晶型

的制备方法，其特征在于，所述方法中，由混合溶剂由C2～C5醇与乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的任一种按体积比为8～1:1配制。

5.根据权利要求4所述的吉非替尼晶型

的制备方法，其特征在于，所述方法中，由混合溶剂由C2～C5醇与乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的任一种按体积比为5～1:1配制。

6.根据权利要求1中所述的吉非替尼晶型的制备方法，其特征在于，该方法中降低反应液的温度到10～30℃。

7.根据权利要求1中所述的吉非替尼晶型

的制备方法，其特征在于，该方法中干燥步骤为固体真空干燥，温度为60～80℃、真空度≥0.08Mpa。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的吉非替尼晶型

的制备方法，其特征在于，其中吉非替尼与混合溶液的质量体积比为1:10～20。