CN104177294A - 一种塞来昔布的制备方法 - Google Patents

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吴兆申
李卓华
吴柯
张兆珍
董廷华
于志海
左景冉
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明公开了一种塞来昔布的制备方法。该方法为：将三氟乙酸乙酯和醇钠加入到有机溶剂中，然后再加入对甲基苯乙酮，在40-50℃反应1-2h，反应完毕后加入石油醚析晶，得到中间体1；将中间体1与乙酸乙酯、异丙醇混合，加入盐酸和对肼基苯磺酰胺盐酸盐，控温50-80℃，反应1-2h，反应完毕后加水析晶，得到塞来昔布粗品；将塞来昔布粗品加入乙醇中加热溶解，加入活性炭脱色，然后降温至10-30℃加入水析晶，得到塞来昔布成品。本发明制备方法具有反应条件温和、收率高、纯度好、操作简单、对环境友好等优点，且合成工艺更加安全环保，具有广阔的市场前景和经济效益。

Description

一种塞来昔布的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种塞来昔布的新的制备方法。
背景技术
塞来昔布是新一代非甾体抗炎镇痛药，通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成，达到抗炎症、镇痛的效果。由于塞来昔布不会抑制具有胃肠道保护作用的生理酶——环氧化酶-1(COX-1)，它的胃肠道不良反应风险明显低于传统非甾体抗炎镇痛药。
塞来昔布，商品名：西乐葆；化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(CAS：169590-42-5)；结构式如下：
塞来昔布的合成方法主要是对甲基苯乙酮与三氟乙酸酯经Claisen缩合得β-二酮中间体，然后与对肼基苯磺酰胺盐酸盐环合制得塞来昔布。如文献[J Med Chem，1997,40(9)：1347-1365]中报道的塞来昔布的制备方法，该方法是以对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在25％甲醇钠-甲醇的作用下进行Claisen缩合得β-二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯-正辛烷重结晶而得，总收率46％。该方法的缺点是：收率低，反应时间较长；由于中间体没有进行分离纯化，杂质较多；有蒸馏、萃取、洗涤、干燥等繁琐步骤；有重结晶步骤而且使用混合溶液价格昂贵且较难回收。
中国专利CN103570622A公开了一种制备塞来昔布的方法，该方法使用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在甲醇钠的作用下，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯反应生成β-二酮中间体，并在N,N-二甲基甲酰胺中与对肼基苯磺酰胺盐酸盐反应形成塞来昔布。缺点是所得产品纯度偏低，晶型较细，容易结块；使用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，价格较贵，该溶剂沸点较高，难以回收利用，且容易造成产品溶剂残留不合格。
发明内容
本发明提供了一种高效实用的制备高纯度塞来昔布的方法，该方法具有反应条件温和、操作简单、对环境友好等特点，适合工业化生产。
本发明所涉及的制备方法是通过以下方法实现：
(1)中间体1的合成
将三氟乙酸乙酯和醇钠加入到有机溶剂中，然后再加入对甲基苯乙酮，在40-50℃反应1-2h，反应完毕后降至室温加入石油醚析晶，得到中间体1；
(2)塞来昔布的合成
将中间体1与乙酸乙酯、异丙醇(所述乙酸乙酯与异丙醇的体积比为1：2-3)混合，加入盐酸和对肼基苯磺酰胺盐酸盐，控温50-80℃，反应1-2h，反应完毕后降至室温加水析晶，得到塞来昔布粗品；
(3)精制
将塞来昔布粗品加入乙醇中加热溶解，加入活性炭脱色，然后降温至10-30℃加入水慢速析晶(降温后，先加入5-15％的水和晶种慢速搅拌析晶2-3小时，然后在1-2小时内加入剩余的水析晶)，得到塞来昔布成品。
反应式如下：
所述步骤(1)中，有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、异丙醇，优选为异丙醇。
所述步骤(1)中，醇钠为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，优选为甲醇钠。
所述步骤(1)中，对甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯和醇钠的摩尔比为1：(1-5)：(1-2)，优选为1:(1.2-1.5):(1.1-1.5)。
所述步骤(1)中，所述有机溶剂与石油醚的体积比为1：2-4。
所述步骤(2)中，中间体1、对肼基苯磺酰胺盐酸盐和浓盐酸的摩尔比为1：(0.8-1.3)：(1-2)，优选为1:(0.9-1.1):(1.3-1.5)。
所述步骤(2)中，析晶用的水的用量是乙酸乙酯和异丙醇的总体积的1-3倍。
所述步骤(2)中，反应温度优选为60-70℃。
所述步骤(3)中，精制时乙醇和水的体积比为(1-6)：(6-1)，优选为(1-3):(3-1)。
本发明与现有技术相比具有的优势为：①反应完毕直接析出β-二酮盐固体，省去了蒸馏、萃取、洗涤、干燥等步骤，使操作更加简单，并且大幅减少了反应时间，所得中间体1的纯度达到99％；②在酸性条件下，用乙酸乙酯和异丙醇为反应溶剂，明显加快了反应速度，并且降低了区域异构体的生成；③用乙醇水重结晶时，采用缓慢降温、慢速析晶的方式，所得产品纯度在99.95％以上，产品性状好，为白色针状晶体，松散，不易结块，容易抽滤和干燥。
本发明制备方法具有反应条件温和、收率高(总收率≥80％)、纯度好(纯度≥99.95％)、操作简单、对环境友好等优点，且合成工艺更加安全环保，具有广阔的市场前景和经济效益。
具体实施方式
实施例1
在1000ml三口烧瓶中加入150ml乙醇，40ml(336mmol)三氟乙酸乙酯，18.1g(336mmol)甲醇钠，搅拌5-10分钟，然后加入30ml(224mmol)对甲基苯乙酮。升温至50℃反应1小时，然后TLC点板对甲基苯乙酮反应完全，降温至室温，加入450ml石油醚析晶，得到白色固体54.0g，纯度99.1％，收率95.6％。
在1000ml三口烧瓶中加入80ml乙酸乙酯和210ml异丙醇，33g(131mmol)中间体1，加入15.8ml浓盐酸(浓度37.5％)搅拌，然后加入29.3g(131mmol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐，升温至70℃反应1h，然后HPLC检测中间体1反应完全，降温至室温，加入500ml纯化水析晶，得到塞来昔布粗品44.9g，收率90％，纯度99.7％。
在1000ml三口烧瓶中加入40.0g(105mmol)塞来昔布粗品，加入300ml乙醇，搅拌，升温至50-60℃，使料液澄清，加入1g活性炭脱色，过滤，滤液降温至30℃，加入30ml水，然后加入0.2g晶种，慢速搅拌，析晶2-3h，然后在1-2h内加入280ml水析晶，得塞来昔布37.5g，纯度99.98％，收率93.75％，总收率80.7％。
实施例2
在1000ml三口烧瓶中加入150ml四氢呋喃，40ml(336mmol)三氟乙酸乙酯，18.1g(336mmol)甲醇钠，搅拌5-10分钟，然后加入30ml(224mmol)对甲基苯乙酮。升温至50℃反应1小时，然后TLC点板对甲基苯乙酮反应完全，降温至室温，加入480ml石油醚析晶，得到白色固体46.7g，纯度99.3％，收率93.5％。
在1000ml三口烧瓶中加入80ml乙酸乙酯和200ml异丙醇，33g(131mmol)中间体1，加入16.0ml浓盐酸(浓度37.5％)搅拌，然后加入29.3g(131mmol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐，升温至60℃反应1h，然后HPLC检测中间体1反应完全，降温至室温，加入530ml纯化水析晶，得到塞来昔布粗品53.1g，收率95.6％，纯度99.7％。
在1000ml三口烧瓶中加入40.0g(105mmol)塞来昔布粗品，加入250ml乙醇，搅拌，升温至50-60℃，使料液澄清，加入1g活性炭脱色，过滤，滤液降温至20℃，加入25ml水，然后加入0.2g晶种，慢速搅拌，析晶2-3h，然后在1-2h内加入300ml水析晶，得塞来昔布37.0g，纯度99.96％，收率92.5％，总收率82.7％。
实施例3
在1000ml三口烧瓶中加入150ml异丙醇，40ml(336mmol)三氟乙酸乙酯，18.1g(336mmol)甲醇钠，搅拌5-10分钟，然后加入30ml(224mmol)对甲基苯乙酮。升温至40℃反应1小时，然后TLC点板对甲基苯乙酮反应完全，降温至室温，加入390ml石油醚析晶，得到白色固体53.5g，纯度99.5％，收率94.8％。
在1000ml三口烧瓶中加入80ml乙酸乙酯和220ml异丙醇，33g(131mmol)中间体1，加入15.5ml浓盐酸(浓度37.5％)搅拌，然后加入29.3g(131mmol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐，升温至60℃反应1h，然后HPLC检测中间体1反应完全，降温至室温，加入520ml纯化水析晶，得到塞来昔布粗品45.5g，收率91％，纯度99.0％。
在1000ml三口烧瓶中加入40.0g(105mmol)塞来昔布粗品，加入300ml乙醇，搅拌，升温至50-60℃，使料液澄清，加入1g活性炭脱色，过滤，滤液降温至30℃，加入30ml水，然后加入0.2g晶种，慢速搅拌，析晶2-3h，然后在1-2h内加入280ml水析晶，得塞来昔布37.3g，纯度99.99％，收率93.2％，总收率80.4％。

Claims (10)

1.一种塞来昔布的制备方法，其特征是， 
(1)将三氟乙酸乙酯和醇钠加入到有机溶剂中，然后再加入对甲基苯乙酮，在40-50℃反应1-2h，反应完毕后降至室温加入石油醚析晶，得到中间体1；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醇或者异丙醇；所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇钠； 
(2)将中间体1与乙酸乙酯、异丙醇混合，加入盐酸和对肼基苯磺酰胺盐酸盐，控温50-80℃，反应1-2h，反应完毕后降至室温加水析晶，得到塞来昔布粗品；所述乙酸乙酯与异丙醇的体积比为1：2-3； 
(3)将塞来昔布粗品加入乙醇中加热溶解，加入活性炭脱色，然后降温至10-30℃加入水慢速析晶，得到塞来昔布成品； 
所述中间体1为
2.如权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，对甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯和醇钠的摩尔比为1：(1-5)：(1-2) 。
3.如权利要求2所述的一种塞来昔布的制备方法，其特征是，所述对甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯和醇钠的摩尔比为1:(1.2-1.5):(1.1-1.5)。 
4.如权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，所述有机溶剂为异丙醇。 
5.如权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中的醇钠为甲醇钠。 
6.如权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，所述有机溶剂与石油醚的体积比为1：2-4。 
7.如权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中，中间体1、对肼基苯磺酰胺盐酸盐和浓盐酸的摩尔比为1：(0.8-1.3)：(1-2)。 
8.如权利要求7所述的一种塞来昔布的制备方法，其特征是，所述中间体1、对肼基苯磺酰胺盐酸盐和浓盐酸的摩尔比为1:(0.9-1.1):(1.3-1.5)。 
9.如权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中，所述反应温度为60-70℃。 
10.如权利要求1-9中任意一项所述的一种塞来昔布的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中，乙醇和水的体积比为(1-3):(3-1)。 
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232422A (zh) * 2018-09-17 2019-01-18 烟台万润药业有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN111303033A (zh) * 2020-03-20 2020-06-19 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种塞莱昔布的制备方法
CN115784947A (zh) * 2022-11-24 2023-03-14 药大制药有限公司 一种cox-ii酶抑制剂塞来昔布中间体及其合成方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1287119A (zh) * 2000-09-18 2001-03-14 中国科学院广州化学研究所 赛利可喜的合成方法
WO2003086287A2 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 The Ohio State University Research Foundation Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
WO2003099794A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Pharmacia Corporation Synthesis of diaryl pyrazoles
CN102391184A (zh) * 2011-10-17 2012-03-28 江西同和药业有限责任公司 塞莱昔布的合成方法
CN102863386A (zh) * 2011-07-05 2013-01-09 南京长澳医药科技有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN103044329A (zh) * 2013-01-10 2013-04-17 齐河诚汇精细化工有限公司 一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法
CN103570622A (zh) * 2012-09-07 2014-02-12 北京京卫燕康药物研究所有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN103923011A (zh) * 2014-05-04 2014-07-16 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种塞来西布的合成方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1287119A (zh) * 2000-09-18 2001-03-14 中国科学院广州化学研究所 赛利可喜的合成方法
WO2003086287A2 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 The Ohio State University Research Foundation Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
WO2003099794A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Pharmacia Corporation Synthesis of diaryl pyrazoles
CN102863386A (zh) * 2011-07-05 2013-01-09 南京长澳医药科技有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN102391184A (zh) * 2011-10-17 2012-03-28 江西同和药业有限责任公司 塞莱昔布的合成方法
CN103570622A (zh) * 2012-09-07 2014-02-12 北京京卫燕康药物研究所有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN103044329A (zh) * 2013-01-10 2013-04-17 齐河诚汇精细化工有限公司 一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法
CN103923011A (zh) * 2014-05-04 2014-07-16 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种塞来西布的合成方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232422A (zh) * 2018-09-17 2019-01-18 烟台万润药业有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN109232422B (zh) * 2018-09-17 2020-07-07 烟台万润药业有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN111303033A (zh) * 2020-03-20 2020-06-19 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种塞莱昔布的制备方法
CN115784947A (zh) * 2022-11-24 2023-03-14 药大制药有限公司 一种cox-ii酶抑制剂塞来昔布中间体及其合成方法

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