CN103044329A - 一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备方法技术领域，具体涉及高收率高纯度塞来昔布的制备方法。一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，包括下述的步骤：制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液；制备对肼基苯磺酰胺盐酸盐的醇水液；反应、干燥、精制。本发明的有益效果在于，采用本发明的方法制备塞来昔布，和传统的方法相比，提高了收率和纯度，其收率能达到91%以上，纯度能达到99%以上，而且本发明的方法其工艺简单、易于规模化的生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备方法技术领域，具体涉及高收率高纯度塞来昔布的制备方法。
背景技术
塞来昔布（Celecoxib），化学名为4-［5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺，分子式为C17H14F3N3O2S,分子量381.37，结构式为
塞来昔布为第一代特异性COX-2抑制剂，抗关节炎药，肠胃副作用小，用于治疗关节炎，具有抗炎镇痛、缓解骨关节炎和类风湿关节炎症状和体征的作用。文献中公开的合成方法
该路线原料易得，价廉，比较适合工业化生产。但是操作复杂，需要制备醇钠，存在一定的危险性；1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮需要从体系中处理出来，影响了收率；并且，反应时间长，温度高（回流），容易产生副反应。在塞来昔布制备中也是同样的问题，反应温度高，时间长，处理麻烦。针对上述问题进行试验改进，降低了反应温度，缩短了反应时间，简化了操作步骤，杜绝了潜在的危险，使收率大大提高，且纯度也得到提高。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法。
一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，包括下述的步骤：
将三氟乙酸乙酯加入醇钠溶液中反应10分钟，加入对甲基苯乙酮，60±5℃保温反应5小时反应得到 1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐；
将对肼基苯磺酰胺盐酸盐加入醇水中，搅拌，升温至60±3℃，得1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液；
将1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液滴入上述对肼基苯磺酰胺盐酸盐的醇水液中，保温搅拌3小时；
放置析晶，抽滤，干燥，得到粗品塞来昔布；
60-65℃常压干燥6小时；
精制，醇水溶解，采用活性炭脱色，析晶，过滤，干燥，得到精品塞来昔布。
一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，具体的反应条件如下：
强碱为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中任一种的醇溶液，所述强碱的浓度为12-18%；
对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.1-1.4，强碱与三氟乙酸乙酯的比例为1:1；
醇水溶液中的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任一种，水与醇的质量比例为 1:1.3-1.8,醇水的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐重量的2-4倍；
酸为盐酸，硫酸，甲酸中的任一种，酸的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐的1-1.2倍。
优选的，强碱的浓度为15%。
优选的，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.25。
优选的，水与醇的质量比例为 1:1.4-1.6,醇水的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐重量的3倍。
优选的，酸为盐酸，硫酸，甲酸，酸的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐的1.1倍。
优选的，酸为盐酸，硫酸，甲酸，酸的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐的1-1.2倍。
优选的，酸为盐酸。
优选的，一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，包括下述的步骤：
将三氟乙酸乙酯加入醇钠溶液中反应10分钟，加入对甲基苯乙酮，60±5℃保温反应5小时反应得到 1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐；
将对肼基苯磺酰胺盐酸盐加入醇水中，搅拌，升温至60±3℃，得1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液；
将1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液滴入上述对肼基苯磺酰胺盐酸盐的醇水液中，保温搅拌3小时；
放置析晶，抽滤，干燥，得到粗品塞来昔布；
60-65℃常压干燥6小时；
精制，醇水溶解，采用活性炭脱色，析晶，过滤，干燥，得到精品塞来昔布；
以上的反应条件上，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中任一种的醇溶液，所述强碱的浓度为12-18%；
对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.1-1.4，强碱与三氟乙酸乙酯的比例为1:1；
醇水溶液中的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任一种，水与醇的质量比例为 1:1.3-1.8,醇水的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐重量的2-4倍；
以上的酸为盐酸，硫酸，甲酸中的任一种，酸的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐的1-1.2倍。
更优选的，一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，包括下述的步骤：
将三氟乙酸乙酯加入醇钠溶液中反应10分钟，加入对甲基苯乙酮，60±5℃保温反应5小时反应得到 1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐；
将对肼基苯磺酰胺盐酸盐加入醇水中，搅拌，升温至60±3℃，得1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液；
将1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液滴入上述对肼基苯磺酰胺盐酸盐的醇水液中，保温搅拌3小时；
放置析晶，抽滤，干燥，得到粗品塞来昔布；
60-65℃常压干燥6小时；
精制，醇水溶解，采用活性炭脱色，析晶，过滤，干燥，得到精品塞来昔布；
以上的反应条件上，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中任一种的醇溶液，所述强碱的浓度为15%；
对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.25，强碱与三氟乙酸乙酯的比例为1:1；
醇水溶液中的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任一种，水与醇的质量比例为 1:1.4-1.6,醇水的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐重量的3倍；
以上的酸为盐酸，硫酸，甲酸中的任一种，酸的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐的1-1.1倍。
本发明的有益效果在于，采用本发明的方法制备塞来昔布，和传统的方法相比，提高了收率和纯度，其收率能达到91%以上，纯度能达到99%以上，而且本发明的方法其工艺简单、易于规模化的生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
制备：250ml三口瓶中加入甲醇钠溶液48.24g（0.134mol甲醇钠），加入三氟乙酸乙酯19g（0.134mol），搅拌数分钟后，加入对甲基苯乙酮13.5g（0.1mol），加热至60±3℃反应5h，得到中间体1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的溶液，备用。
取1000ml三口瓶中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐23g（0.103mol）、甲醇41.4g水27.6g、盐酸11.33g（0.113mol），搅拌，加热至60±3℃。
将得到的中间体1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的反应液滴加至对肼基苯磺酰胺盐酸盐的溶液中，滴毕，60±3℃保温3小时，析出大量类白色固体。自然降温析晶约12小时。过滤，50%甲醇水充分洗涤，60℃干燥6小时，得到类白色固体36.5g，即塞来昔布，收率95.7%。
精制：250ml三口瓶中加入上述固体35g、甲醇140g，水105g，搅拌，加热溶解，加入活性炭1.5g，搅拌30分钟，滤除活性炭，滤液放置析晶约12小时。过滤，60℃干燥6小时，得到白色固体32.5g，收率92.8% ，HPLC99.916%。
实施例2
制备：250ml三口瓶中加入异丙醇钠溶液73.3g（0.134mol异丙醇钠），加入三氟乙酸乙酯19g（0.134mol），搅拌数分钟后，加入对甲基苯乙酮13.5g（0.1mol），加热至60±3℃反应5h，得到中间体1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的溶液，备用。
取1000ml三口瓶中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐23g（0.103mol）、异丙醇41.4g水27.6g、盐酸11.33g（0.113mol），搅拌，加热至60±3℃。
将得到的中间体1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的反应液滴加至对肼基苯磺酰胺盐酸盐的溶液中，滴毕，60±3℃保温3小时，析出大量类白色固体。自然降温析晶约12小时。过滤，50%异丙醇水充分洗涤，60℃干燥6小时，得到类白色固体36.2g，即塞来昔布，收率94.9%。
精制：250ml三口瓶中加入上述固体35g、异丙醇140g，水105g，搅拌，加热溶解，加入活性炭1.5g，搅拌30分钟，滤除活性炭，滤液放置析晶约12小时。过滤，60℃干燥6小时，得到白色固体32.1g，收率91.7% ，HPLC99.923%。
实施例3
制备：250ml三口瓶中加入乙醇钠溶液60.76g（0.134mol乙醇钠），加入三氟乙酸乙酯19g（0.134mol），搅拌数分钟后，加入对甲基苯乙酮13.5g（0.1mol），加热至60±3℃反应5h，得到中间体1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的溶液，备用。
取1000ml三口瓶中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐23g（0.103mol）、乙醇41.4g水27.6g、盐酸11.33g（0.113mol），搅拌，加热至60±3℃。
将得到的中间体1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的反应液滴加至对肼基苯磺酰胺盐酸盐的溶液中，滴毕，60±3℃保温3小时，析出大量类白色固体。自然降温析晶约12小时。过滤，50%乙醇水充分洗涤，60℃干燥6小时，得到类白色固体36.8g，即塞来昔布，收率96.6%。
精制：250ml三口瓶中加入上述固体35g、乙醇140g，水105g，搅拌，加热溶解，加入活性炭1.2g，搅拌30分钟，滤除活性炭，滤液放置析晶约12小时。过滤，60℃干燥6小时，得到白色固体33.1g，收率94.6% ，HPLC99.912%。
实施例4
制备：250ml三口瓶中加入正丙醇钠溶液73.4g（0.134mol正丙醇钠），加入三氟乙酸乙酯19g（0.134mol），搅拌数分钟后，加入对甲基苯乙酮13.5g（0.1mol），加热至60±3℃反应5h，得到中间体1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的溶液，备用。
取1000ml三口瓶中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐23g（0.103mol）、异丙醇41.4g水27.6g、盐酸11.33g（0.113mol），搅拌，加热至60±3℃。
将得到的中间体1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的反应液滴加至对肼基苯磺酰胺盐酸盐的溶液中，滴毕，60±3℃保温3小时，析出大量类白色固体。自然降温析晶约12小时。过滤，50%异丙醇水充分洗涤，60℃干燥6小时，得到类白色固体36.5g，即塞来昔布，收率95.8%。
精制：250ml三口瓶中加入上述固体35g、正丙醇140g，水105g，搅拌，加热溶解，加入活性炭1.2g，搅拌30分钟，滤除活性炭，滤液放置析晶约12小时。过滤，60℃干燥6小时，得到白色固体32.7g，收率93.4% ，HPLC99.930%。
Claims (10)
1.一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，包括下述的步骤：
将三氟乙酸乙酯加入醇钠溶液中反应8-12分钟，加入对甲基苯乙酮，60±5℃保温反应4-6小时反应得到 1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐；
将对肼基苯磺酰胺盐酸盐加入醇水中，搅拌，升温至60±3℃，得1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液；
将1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液滴入上述对肼基苯磺酰胺盐酸盐的醇水液中，保温搅拌2-4小时；
放置析晶，抽滤，干燥，得到粗品塞来昔布；
60-65℃常压干燥5-7小时；
精制：醇水溶解，采用活性炭脱色，析晶，过滤，干燥，得到精品塞来昔布。
2.根据权利1所述的一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，其特征在于，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中任一种的醇溶液，所述强碱的浓度为12-18%；
所述的对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.1-1.4，强碱与三氟乙酸乙酯的比例为1:1；
所述的醇水溶液中的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任一种，水与醇的质量比例为 1:1.3-1.8,醇水的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐重量的2-4倍；
所述的酸为盐酸，硫酸，甲酸中的任一种，酸的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐的1-1.2倍。
3.根据权利2所述的一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，其特征在于，所述的强碱的浓度为15%。
4.根据权利3所述的一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，其特征在于，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.25。
5.根据权利2所述的一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，其特征在于，水与醇的质量比例为 1:1.4-1.6,醇水的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐重量的3倍。
6.根据权利5所述的一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸，硫酸，甲酸，酸的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐的1.1倍。
7.根据权利2所述的一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸，硫酸，甲酸，酸的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐的1-1.2倍。
8.根据权利7所述的一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸。
9.如权利要求1所述的一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，包括下述的步骤：
将三氟乙酸乙酯加入醇钠溶液中反应10分钟，加入对甲基苯乙酮，60±5℃保温反应5小时反应得到 1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐；
将对肼基苯磺酰胺盐酸盐加入醇水中，搅拌，升温至60±3℃，得1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液；
将1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液滴入上述对肼基苯磺酰胺盐酸盐的醇水液中，保温搅拌3小时；
放置析晶，抽滤，干燥，得到粗品塞来昔布；
60-65℃常压干燥6小时；
精制，醇水溶解，采用活性炭脱色，析晶，过滤，干燥，得到精品塞来昔布；
以上的反应条件上，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中任一种的醇溶液，所述强碱的浓度为12-18%；
所述的对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.1-1.4，强碱与三氟乙酸乙酯的比例为1:1；
所述的醇水溶液中的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任一种，水与醇的质量比例为 1:1.3-1.8,醇水的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐重量的2-4倍；
所述的酸为盐酸，硫酸，甲酸中的任一种，酸的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐的1-1.2倍。
10.如权利要求1所述的一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法，包括下述的步骤：
将三氟乙酸乙酯加入醇钠溶液中反应10分钟，加入对甲基苯乙酮，60±5℃保温反应5小时反应得到 1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐；
将对肼基苯磺酰胺盐酸盐加入醇水中，搅拌，升温至60±3℃，得1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液；
将1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的盐溶液滴入上述对肼基苯磺酰胺盐酸盐的醇水液中，保温搅拌3小时；
放置析晶，抽滤，干燥，得到粗品塞来昔布；
60-65℃常压干燥6小时；
精制，醇水溶解，采用活性炭脱色，析晶，过滤，干燥，得到精品塞来昔布；
以上的反应条件上，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中任一种的醇溶液，所述强碱的浓度为15%；
所述的对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.25，强碱与三氟乙酸乙酯的比例为1:1；
所述的醇水溶液中的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任一种，水与醇的质量比例为 1:1.4-1.6,醇水的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐重量的3倍；
所述的酸为盐酸，硫酸，甲酸中的任一种，酸的用量为对肼基苯磺酰胺盐酸盐的1-1.1倍。
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