CN104876883A - 抗失眠药物苏沃雷生中间体的合成方法 - Google Patents

抗失眠药物苏沃雷生中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗失眠药物苏沃雷生中间体的合成方法，本发明以4-甲基-2-羧基苯肼盐酸盐为起始原料，与乙二醛反应生成二腙，然后在三氟甲磺酸铜的作用下关环得到抗失眠药物苏沃雷生的关键中间体5-甲基-2-（2H-1，2，3-三氮唑-2-基）苯甲酸。本发明的优势在于原料价格低廉，反应步骤短，操作简便，没有难分离的异构体存在，产品含量高，易于工业化生产；同时，关环副产物4-甲基-2-羧基苯胺通过成盐酸盐的形式得到分离，它又是合成起始原料4-甲基-2-羧基苯肼的原料，这样有机物料能得到回收利用，所以总合成成本比较低；而且通过回收处理，溶剂可以套用，经济环保，具有重要应用价值。

Description

抗失眠药物苏沃雷生中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗失眠药物中间体的合成方法，具体涉及一种抗失眠药物苏沃雷生中间体的合成方法。
背景技术
苏沃雷生（Suvorexant）是美国默克制药公司新研发的抗失眠药物，2014年8月美国食品及药品管理局（FDA）批准上市，商品名Belsomra。Suvorexant是一种Orexin（食欲素）受体拮抗剂，可影响Orexin通路的信号传导。Orexin是一种小分子神经多肽，与睡眠-觉醒周期的调控有关。在FDA所批准的失眠药物中，Orexin受体拮抗剂仅此一家。基于3项临床试验，FDA认定Suvorexant有效，这些试验的受试者总数超过500人。研究显示，与服用安慰剂的受试者相比，服药者入睡更快，夜间醒来的时间更少。该药与其它睡眠药物不同的是，一般睡眠药物是按需服用，而默克制药公司的苏沃雷生药物则是可以长时间服用来根除治疗失眠的。苏沃雷生（Suvorexant）的分子结构式如下所示：
。
5-甲基-2-（2H-1，2，3-三氮唑-2-基）苯甲酸作为合成苏沃雷生的关键中间体，目前已知的合成路线主要是美国默克公司的专利报道的方法（WO2012148553A1，公开日2012-11-01），其主要路线如下：
。
目前已知的方法基本都是用5-甲基-2-碘苯甲酸和1,2,3-三氮唑直接合成5-甲基-2-（2H-1，2，3-三氮唑-2-基）苯甲酸，有的要加入一定量昂贵的手性配体，来提高三氮唑-2位产物的含量。这些路线的问题主要是：碘代物的生产成本比较高，原料价格贵；反应杂质比较多，尤其是三氮唑-1位产物和产品性质类似，要通过成盐，结晶，酸化，再结晶，多次操作，非常繁琐并且难以监控；由于该中间体和另一个片段对接就是最终产品，所以为了保证产品API单杂和总杂合格，含量要做到99.5%以上才能用，该路线若要达到这样的标准，成本非常高，所以该路线的应用与工业化生产有一定困难。
因此，对于苏沃雷生中间体5-甲基-2-（2H-1，2，3-三氮唑-2-基）苯甲酸的合成方法存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而完成了本发明。
本发明通过以下技术方案实现，一种苏沃雷生中间体5-甲基-2-（2H-1，2，3-三氮唑-2-基）苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
步骤一，将4-甲基-2-羧基苯肼盐酸盐溶于硫酸或盐酸水溶液中，再加入乙二醛进行反应，得到乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙；
步骤二，将所述乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙和溶剂混合，加入环合催化剂，回流6-12小时至原料消失；然后，降温到40±5℃，趁热抽滤，用热的溶剂洗涤滤饼，滤液浓缩干后得到黄色固体，将黄色固体加入到质量体积比浓度10-15%的盐酸水溶液中，加热到30-40℃，搅拌2-3小时，趁热抽滤不溶的固体，固体再用水打浆，抽滤，真空烘干固体，最后再用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂结晶，即得。
优选的，步骤一中，所述4-甲基-2-羧基苯肼盐酸盐和所述乙二醛的摩尔比为（1.8-2.4）:1。
优选的，步骤一中，所述乙二醛的质量体积比浓度为30-40%。
优选的，步骤一中，所述反应的温度为25-35℃。
优选的，步骤一中，所述硫酸或盐酸水溶液的浓度为1-4 mol/L。
优选的，步骤二中，所述乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙和溶剂的体积比为1:（10-20）。
优选的，步骤二中，所述溶剂为甲苯或二甲苯，更优选甲苯。
优选的，步骤二中，所述环合催化剂为三氟甲磺酸铜。
优选的，步骤二中，所述乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙和所述环合催化剂的摩尔比为1:（0.1-0.2）。
优选的，步骤二中，结晶时所述乙酸乙酯和所述正己烷的体积比为1:（2-10），更优选1:（2-4）。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明提供的制备方法以4-甲基-2-羧基苯肼盐酸盐为起始原料，与乙二醛反应生成二腙，然后在三氟甲磺酸铜的作用下关环得到抗失眠药物苏沃雷生的关键中间体5-甲基-2-（2H-1，2，3-三氮唑-2-基）苯甲酸。本发明的优势在于原料价格低廉，反应步骤短，操作简便，没有难分离的异构体存在，产品含量高，易于工业化生产；同时，关环副产物4-甲基-2-羧基苯胺通过成盐酸盐的形式得到分离，它又是合成起始原料4-甲基-2-羧基苯肼的原料，这样有机物料能得到回收利用，所以总合成成本比较低；而且通过回收处理，溶剂可以套用，比较经济环保，因此，本发明提供的合成方法是一种具有重要应用价值的方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及一种苏沃雷生中间体5-甲基-2-（2H-1，2，3-三氮唑-2-基）苯甲酸的合成方法，由以下步骤组成：
步骤一
向3 L的三口瓶中加入4-甲基-2-羧基苯肼盐酸盐（101.3g, 0.5mol）,再加入1 mol/L的盐酸溶液1L，剧烈搅拌至原料溶解，然后再滴入乙二醛水溶液（质量体积比浓度40%，36.3g,0.25mol）,控制温度在20℃以下，滴加完毕，继续搅拌2-3小时，监控原料反应完后，抽滤析出的固体，60℃真空干燥得到中间体2，即乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙（77.96g,0.22mol,收率88%），可以直接用于下一步反应；
步骤二
向2L的三口烧瓶中加入中间体2即乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙（35.4g,0.1mol）,甲苯500mL，搅拌混合，再加入环合催化剂三氟甲磺酸铜（6.6g，0.02mol）,回流6-8小时至原料消失，然后，降温到40±5℃，趁热抽滤，用热甲苯洗涤滤饼2-3次，每次200mL，滤液减压浓缩干后得到黄色固体，再将固体加入到质量体积比浓度为10-15%的盐酸水溶液中，加热到30-40℃，充分搅拌2-3小时，再趁热抽滤不溶的固体，固体再用水打浆一次，再抽滤，然后真空60℃烘干，最后再用乙酸乙酯和正己烷（体积比1:3）重结晶，抽滤得到白色晶体状粉末（17.3g，0.085mol,收率85%）。
实施例2
本实施例涉及一种苏沃雷生中间体5-甲基-2-（2H-1，2，3-三氮唑-2-基）苯甲酸的合成方法，由以下步骤组成：
步骤一
向3 L的三口瓶中加入4-甲基-2-羧基苯肼盐酸盐（101.3g, 0.5mol）,再加入3 mol/L的盐酸溶液1L，剧烈搅拌至原料溶解，然后再滴入乙二醛水溶液（质量体积比浓度40%，46.6g,0.30mol）,控制温度在20℃以下，滴加完毕，继续搅拌2-3小时，监控原料反应完后，抽滤析出的固体，60℃真空干燥得到中间体2，即乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙（81.5g,0.23mol,收率77%），可以直接用于下一步反应；
步骤二
向2L的三口烧瓶中加入中间体2即乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙（35.4g,0.1mol）,甲苯900mL，搅拌混合，再加入环合催化剂三氟甲磺酸铜（3.3g，0.01mol）,回流8-12小时至原料消失，然后，降温到40±5℃，趁热抽滤，用热甲苯洗涤滤饼2-3次，每次200mL，滤液减压浓缩干后得到黄色固体，再将固体加入到质量体积比浓度10-15%的盐酸水溶液中，加热到30-40℃，充分搅拌2-3小时，再趁热抽滤不溶的固体，固体再用水打浆一次，再抽滤，然后真空60℃烘干，最后再用乙酸乙酯和正己烷（体积比1:2）重结晶，抽滤得到白色晶体状粉末（16.2g，0.08mol,收率80%），MP174-176℃.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ12.09 (br s,1H),8.04 (s,2H),7.62 (d,1H), 7.58(d,1H),7.49(dd,1H), 2.41(s,3H)，HRMS(ESI):m/z [M++H] 204.077。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种苏沃雷生中间体5-甲基-2-（2H-1，2，3-三氮唑-2-基）苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，将4-甲基-2-羧基苯肼盐酸盐溶于硫酸或盐酸水溶液中，再加入乙二醛进行反应，得到乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙；
步骤二，将所述乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙和溶剂混合，加入环合催化剂，回流6-12小时至原料消失；然后，降温到40±5℃，趁热抽滤，用热的溶剂洗涤滤饼，滤液浓缩干后得到黄色固体，将黄色固体加入到质量体积比浓度10-15%的盐酸水溶液中，加热到30-40℃，搅拌2-3小时，趁热抽滤不溶的固体，固体再用水打浆，抽滤，真空烘干固体，最后再用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂结晶，即得。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述4-甲基-2-羧基苯肼盐酸盐和所述乙二醛的摩尔比为（1.8-2.4）:1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述乙二醛的质量体积比浓度为30-40%。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述反应的温度为25-35℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述硫酸或盐酸水溶液的浓度为1-4 mol/L。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙和溶剂的体积比为1:（10-20）。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述溶剂为甲苯或二甲苯。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述环合催化剂为三氟甲磺酸铜。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述乙二醛缩二（4′-甲基-2′-羧基）苯腙和所述环合催化剂的摩尔比为1:（0.1-0.2）。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，结晶时所述乙酸乙酯和所述正己烷的体积比为1:（2-10）。
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