CN107202855B - 一种用hplc测定苏沃雷生及其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种采用HPLC测定苏沃雷生及其中间体的方法，所述方法的特征是采用以十八烷基硅烷键合相作为固定相的色谱柱；流动相由A相和B相组成，其中以缓冲盐溶液与有机溶剂的混合物作为A相，以有机溶剂作为B相，在HPLC系统中进行梯度洗脱。本发明提供的方法具有高效、便捷、专属性好、灵敏度高和分离度好等优点。

Description

一种用HPLC测定苏沃雷生及其中间体的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，更具体地涉及一种用HPLC测定苏沃雷生及其中间体的方法。
背景技术
苏沃雷生(Suvorexant)，化学名为5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4- 二氮杂环庚烷-1-基}-1,3-苯并恶唑，其结构式如下式I：
Figure BDA0000943513380000011
默克公司研发的药物苏沃雷生(Suvorexant)是一种食欲素受体拮抗剂，可影响食欲素通路的信号传导。食欲素是一种小分子神经多肽，与睡眠-觉醒周期的调控有关，苏沃雷生可用于治疗慢性失眠。
在现有技术公开了Suvorexant多种合成方法，其中WO2012148553、WO 2013169610及Organic Process Research&Development(2011),15(2),367-375.等均公开了制备Suvorexant的合成路线，所述方法大同小异，所涉及的中间体大约为如下几种：
Figure BDA0000943513380000012
为了控制药品的质量，保证用药的安全需要开发出一种有效检测苏沃雷生与所述中间体的方法。
发明内容
发明概述
在现有技术中并没有相关文献公开检测苏沃雷生与所述中间体(II～VIII)的HPLC检测方法。因此，为了有效的控制合成苏沃雷生中各中间体的含量，本发明人通过多次的实验尝试，最终开发出一种有效测定苏沃雷生及其中间体的分析方法。所述方法采用以十八烷基硅烷键合相作为固定相，使用高氯酸钠溶液和乙腈为流动相进行梯度洗脱，在反相色谱系统中对苏沃雷生及其中间体进行分离测定。
本发明所述的分析方法能够有效分离测定苏沃雷生及其中间体，具有分离度好，灵敏度高，操作方便等优点。
术语定义
术语“峰纯度”是指HPLC检测中，用于判断某一色谱峰是否只是由一个物质引起的一个考察参数，一般认为峰纯度在0.990～1.000之间即认为所考察的某一色谱峰纯净，该色谱峰是某单一物质的色谱峰。
术语“不对称因子”是指在HPLC检测中，用于考察峰形对称性的参数，体现色谱柱效能；在液相色谱法中，当不对称因子在0.8～1.2之间认为峰形较好。
术语“约”在本发明中是指在所述数值的±10％以内。
发明详述
本发明提供一种用HPLC测定苏沃雷生及其中间体的方法，所述方法的特征是：采用以十八烷基硅烷键合相作为固定相的色谱柱；流动相由A相和B相组成，其中以缓冲盐溶液与有机溶剂的混合物作为A 相，以有机溶剂作为B相，在HPLC系统中进行梯度洗脱。
本发明所述的十八烷基硅烷键合相作为固定相的色谱柱可以选自不同厂家的色谱柱，在一些实施例中所述色谱柱是Poroshell 120 SB-C18。
在一些实施例中，本发明所述的一种用HPLC测定苏沃雷生及其中间体的方法，其特征是：
色谱柱：Poroshell 120 SB-C18(4.6×100mm，2.7μm)；
流动相A相为缓冲盐溶液和有机溶剂的混合溶液，缓冲盐溶液和有机溶剂的体积比为约8:2～10:1；B 相为有机溶剂；
色谱柱柱温：约30℃-40℃；
流速：约0.8mL/min-1.2mL/min；
检测波长：210-300nm；
采用DAD检测器进行检测。
本发明所述有机溶剂可以是选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃中的一种或几种。在一些实施例中有机溶剂为乙腈。
本发明所述缓冲盐可以是选自高氯酸钠，磷酸氢二钠，磷酸氢二铵，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸二氢钠，磷酸钠，醋酸铵中的一种或几种。在一些实施例中，缓冲盐溶液为pH约2.5的高氯酸钠溶液。
在一些实施例中，本发明所述的一种用HPLC测定苏沃雷生及其中间体的方法，其特征是：
色谱柱：Poroshell 120 SB-C18(4.6×100mm，2.7μm)；
流动相A相缓冲盐溶液和有机溶剂的混合溶液，缓冲盐溶液和有机溶剂的体积比为约9:1；B相为有机溶剂；
色谱柱柱温：约35℃；
流速：约1.0mL/min；
检测波长：254nm；
采用DAD检测器进行检测。
在一些实施例中，本发明所述的方法是采用梯度洗脱程序进行的，其中梯度洗脱程序如下表1所示：
表1
Figure BDA0000943513380000031
本发明所述的一种用HPLC测定苏沃雷生及其中间体的方法中，供试品溶液的配制方法是：取供试品约80mg，置10mL容量瓶中，用适量甲醇超声溶解并稀释至刻度，摇匀即得。所述供试品为分别取苏沃雷生及各中间体各10mg。
附图说明
图1示实施例1中供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明所使用的分析试剂及溶液符合中国药典2010版附录的要求，另有说明的除外。
实施例1
供试品溶液：取苏沃雷生、各中间体各约10mg，置10mL容量瓶中，用适量甲醇超声溶解并稀释
至刻度，摇匀，即得；
流动相A：100mmol NaClO4(pH～2.5):乙腈＝9:1；
流动相B：乙腈；
色谱柱：Poroshell 120 SB-C18(4.6×100mm，2.7μm)；
柱温：35℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：254nm；
梯度洗脱条件：
Figure BDA0000943513380000041
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图，供试品溶液色谱图如图1，记录色谱图下各色谱峰的峰面积、不对称因子、保留时间、分离度和峰纯度，结果如表2。
表2
Figure BDA0000943513380000042
通过实施例1表明，本发明所述的方法，可实现对苏沃雷生及其相关中间体的分离测定，具有高效、便捷、专属性好、灵敏度高和分离度好的优点。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (5)

1.一种用HPLC测定苏沃雷生及其中间体的方法，其特征是：采用以十八烷基硅烷键合相作为固定相的色谱柱；流动相A相是100mM的高氯酸钠溶液与乙腈的混合物，其中高氯酸钠溶液与乙腈的体积比是9:1；B相是乙腈；采用梯度洗脱程序，具体为：0min时，流动相A比例为78％；1min时，流动相A比例为78％；2min时，流动相A比例为70％；8min时，流动相A比例为10％；10min时，流动相A比例为10％；所述中间体结构为：
Figure FDA0002438647000000011
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的色谱柱是Poroshell 120SB-C18。
3.根据权利要求1-2任一所述的方法，其特征是，所述高氯酸钠溶液的pH为2.5，
色谱柱柱温：30～40℃；
流速：0.8～1.2mL/min；
检测器：DAD检测器，检测波长210nm～300nm；
色谱运行时间10min，后运行时间3min。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是，
色谱柱柱温：35℃；
流速：1.0mL/min；
检测器：DAD检测器，检测波长254nm。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征是：供试品溶液的配制方法是：取供试品80mg，置10mL容量瓶中，用适量甲醇超声溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
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