CN107192766B - 一种用hplc测定苏沃雷生手性异构体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种采用HPLC测定苏沃雷生手性异构体的方法，其中所述方法的特征是采用CHIRALPAK IA手性柱作为分析柱，以正己烷与低级醇类的混合溶剂作为流动相，并且在流动相中加入适量胺类溶剂调节峰型。本发明提供的方法具有高效、便捷、专属性好、灵敏度高和分离度好等优点。

Description

一种用HPLC测定苏沃雷生手性异构体的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，更具体地涉及一种用HPLC测定苏沃雷生手性异构体的方法。
背景技术
苏沃雷生(Suvorexant)，化学名为5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-1,3-苯并恶唑，其结构式如下：
Figure BDA0000940796480000011
默克公司研发的药物苏沃雷生(Suvorexant)是一种食欲素受体拮抗剂，可影响食欲素通路的信号传导。食欲素是一种小分子神经多肽，与睡眠-觉醒周期的调控有关，苏沃雷生可用于治疗慢性失眠。
在现有技术公开了Suvorexant多种合成方法，其中WO2012148553公开了一种制备Suvorexant的合成路线，该合成路线如下：
Figure BDA0000940796480000012
由以上所述的合成路线可知苏沃雷生是手性化合物。苏沃雷生的手性异构体的结构式如下：
Figure BDA0000940796480000021
其化学名为5-氯-2-{(5S)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-1,3-苯并恶唑。
为了控制药品的质量，保证用药的安全需要开发出一种有效检测苏沃雷生手性异构体的方法。
发明内容
发明概述
在现有技术中并没有相关文献公开检测苏沃雷生手性异构体的HPLC检测方法。因此，为了有效的控制合成苏沃雷生中手性异构体的纯度，本发明提供一种能够检测苏沃雷生其手性异构体的HPLC检测方法。该方法具有高效、便捷、专属性好和灵敏度高，能够有效分离苏沃雷生以及其手性异构体。
本发明人通过多次实验尝试，采用CHIRALPAK IA手性色谱柱(以5μm硅胶表面共价键合有直链淀粉－三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯)为填料)，以正己烷与低级醇的混合溶液作为流动相在HPLC系统中进行等度洗脱并检测手性异构体，为了防止峰型拖尾，提高柱效，还可以在流动相中加入适当的胺类溶剂，本发明可实现苏沃雷生与手性异构体的有效分离检测。
术语定义
术语“峰纯度”是指HPLC检测中，用于判断某一色谱峰是否只是由一个物质引起的一个考察参数，一般认为峰纯度在0.990～1.000之间即认为所考察的某一色谱峰纯净，该色谱峰是某单一物质的色谱峰。
术语“不对称因子”是指在HPLC检测中，用于考察峰形对称性的参数，体现色谱柱效能；在液相色谱法中，当不对称因子在0.8～1.2之间认为峰形较好。
术语“约”在本发明中是指在所述数值的±10％以内。
发明详述
本发明提供一种用HPLC测定苏沃雷生手性异构体的方法，所述方法的特征是采用CHIRALPAK IA手性色谱柱，以正己烷与低级醇的混合溶液作为流动相在HPLC系统中进行等度洗脱。
更具体的是，本发明所提供一种用HPLC测定苏沃雷生手性异构体的方法，所述方法的特征是：
手性色谱柱：CHIRALPAK IA(4.6×250mm，5μm)，以5μm硅胶表面共价键合有直链淀粉－三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯为填料；
流动相：正己烷和低级醇的混合溶液，正己烷和低级醇的体积比为约80:20～90:10，并且含有胺类溶剂，胺类溶剂在流动相溶液中的体积百分比为约0.1％～0.5％；
色谱柱柱温：约30℃-40℃；
流速：约0.8mL/min-1.2mL/min；
检测波长：254nm；
采用DAD检测器进行检测。
本发明所述的低级醇溶液可以是选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。在一些实施例中，所述低级醇溶液是异丙醇。
本发明所述的胺类溶剂可以是选自二乙胺、异丙胺、叔丁胺、二乙醇胺或三乙胺中的一种或几种。在一些实施例中，所述胺类溶剂是二乙胺。
在一些实施例中，本发明所述的一种用HPLC测定苏沃雷生手性异构体的方法，其特征是：
手性色谱柱：CHIRALPAK IA(4.6×250mm，5μm)；
流动相是体积比为约85:15的正己烷和低级醇的混合溶液，并且含有胺类溶剂，胺类溶剂在流动相溶液中的体积百分比为约0.2％；
色谱柱柱温：约35℃；
流速：约1.0mL/min；
检测波长：254nm；
采用DAD检测器进行检测。
本发明所述的一种用HPLC测定苏沃雷生手性异构体的方法中，供试品溶液的配制方法是：称取待检测样品约20mg，精密称定，置10mL容量瓶中，加适量稀释剂(乙醇)超声溶解并稀释至刻度，摇匀得到样品溶液。
附图说明
图1示实施例1中供试品溶液的色谱图。
图2示实施例2中供试品溶液的色谱图。
图3示实施例3中供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明所使用的分析试剂及溶液符合中国药典2010版附录的要求，另有说明的除外。
实施例1
色谱条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪；Agilent DAD检测器；
手性色谱柱：CHIRALPAK IA(4.6×250mm，5μm)；
流动相：正己烷:异丙醇:二乙胺＝85:15:0.1％(体积比)；
流速：1.0mL/min；
检测波长：254nm；
柱温：35℃；
进样体积：10μL；
溶液配制：
供试品溶液：称取待检测的样品约20mg，精密称定，置10mL容量瓶中，加适量稀释剂(乙醇)超声溶解并稀释至刻度，摇匀得到供试品溶液。
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图，供试品溶液色谱图如图1，图中Suvorexant与其异构体(Enantiomer)之间的分离度为2.13。记录各色谱图下色谱峰的峰面积、对称性、保留时间和峰纯度，结果如表1。
表1
Figure BDA0000940796480000041
实施例2
色谱条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪；Agilent DAD检测器；
手性色谱柱：CHIRALPAK IA(4.6×250mm，5μm)；
流动相：正己烷:异丙醇:二乙胺＝85:15:0.2％(体积比)；
流速：1.0mL/min；
检测波长：254nm；
柱温：35℃；
进样体积：10μL；
溶液配制：
供试品溶液：称取待检测样品约20mg，精密称定，置10mL容量瓶中，加适量稀释剂(乙醇)超声溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图，供试品溶液色谱图如图2，图中Suvorexant与其异构体(Enantiomer)之间的分离度为2.24。记录各色谱图下色谱峰的峰面积、对称性、保留时间和峰纯度，结果如表2。
表2
Figure BDA0000940796480000051
实施例3
色谱条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪；Agilent DAD检测器；
手性色谱柱：CHIRALPAK IA(4.6×250mm，5μm)；
流动相：正己烷:异丙醇:二乙胺＝85:15:0.3％(体积比)；
流速：1.0mL/min；
检测波长：254nm；
柱温：35℃；
进样体积：10μL；
溶液配制：
供试品溶液：称取待检测样品约20mg，精密称定，置10mL容量瓶中，加适量稀释剂(乙醇)超声溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
按照中国药典2010版第二部附录ⅤD高效液相色谱法，取供试品溶液，在所述色谱条件下进样检测，并记录色谱图，供试品溶液色谱图如图3，图中Suvorexant与其异构体(Enantiomer)之间的分离度为2.05。记录各色谱图下色谱峰的峰面积、对称性、保留时间和峰纯度，结果如表3。
表3
Figure BDA0000940796480000052
综上实施例，
实施例1、2和3表明，本发明所述的方法，在本发明所述的范围内进行调整，不影响其对苏沃雷生手性异构体的分离测定，具有高效、便捷、专属性好、灵敏度高和分离度好的优点。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (1)

1.一种用HPLC测定苏沃雷生手性异构体的方法，其特征是：
手性色谱柱：CHIRALPAK IA，4.6×250mm，5μm；
流动相是体积比为85:15的正己烷和异丙醇的混合溶液，并且含有二乙胺，二乙胺在流动相溶液中的体积百分比为约0.2％；
柱温：35℃；
流速：1.0mL/min；
DAD检测器检测波长：254nm；
其中所述的苏沃雷生手性异构体的结构式是
Figure FDA0003128123270000011
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