CN101328161B - 一种用液相色谱法分离测定奈必洛尔中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用液相色谱法分离测定奈必洛尔杂质的方法，以纤维素三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以缓冲盐溶液与有机相按一定配比组成的混合溶液为流动相，该方法能快速准确地分离和测定这两种光学异构体。
Description
技术领域
本发明涉及一种用高效液相色谱法，尤其是分离测定奈必洛尔中间体-4的R型与S型两种光学异构体的方法。
背景技术
奈必洛尔(Nibivolol)为一种兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞剂，主要用于治疗原发性高血压，它具有疗效显著、服用方便、不良反应少等优点，是一个新的有前途的降压药物。奈必洛尔最初由美国Johnson公司研制开发，用于治疗原发性高血压。
奈必洛尔有四个手性碳原子，共有八个异构体，而用于治疗原发性高血压药用目标产物为其中一对对映异构体，即D-Nibivolol和L-Nibivolol的混合物DL-奈必洛尔(DL-Nibivolol)。
(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸是奈必洛尔的合成中间体-4(来源于美国Johnson公司拥有的专利EP0145067和US4654362中提到的DL-奈必洛尔的合成路线)，在合成奈必洛尔的过程中，需要控制奈必洛尔中间体-4的光学纯度，因此实现奈必洛尔中间体-4的R型与S型两种光学异构体的分离在奈必洛尔的合成中及奈必洛尔的质量控制中具有很重要的现实意义。其R型与S结构式分别为：
经过检索，未发现有关于R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸这两种光学异构体分离测定方法的文献报道。经 过反复试验发现，用以纤维素三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填料的Daicel OD-RH手性色谱柱(15cm×4.6mm)为分离柱，以(0.05mol/L磷酸二氢钾，10％磷酸调pH为3.0)-乙腈＝85∶15为流动相，可以将R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸进行有效分离，从而可以准确控制二者的质量。本发明的方法能简单、快速、准确地分离、检测R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用手性色谱柱分离测定奈必洛尔中间体-4的R型与S型两种光学异构体的高效液相色谱法，从而实现R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的分离和测定。
本发明所说的一种用液相色谱法分离测定R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的方法，是以纤维素三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱Daicel OD-RH柱，以缓冲盐溶液(pH值2.5～5.0)与有机相按一定配比组成的混合溶液为流动相。
上述所说的手性色谱柱选牌号为Daicel OD-RH的手性色谱柱，填料是纤维素三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)。
本发明的流动相中有机相选自下列化合物：甲醇、乙醇、乙腈。
本发明的缓冲盐溶液主要指磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液优选磷酸二氢钾，醋酸盐缓冲液优选醋酸钠缓冲液。
本发明的缓冲盐溶液的浓度为0.01mol/L～0.1mol/L。优选为0.05mol/L。
本发明的缓冲盐溶液的pH值为2.5～5.0。优选为pH3.0。
本发明的缓冲盐溶液-有机相的体积比为60∶40～95∶5。优选为75∶25与85∶15。
本发明所述的分离测定方法，可按以下方法实现：
1)(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸样品适量，用适量甲醇溶解，用流动相稀释成每1ml含0.2～10mg的样品溶液；
2)设置流动相的流速为0.5～1.5ml/min，流速优选为1.0ml/min；检波长260nm～300nm，最佳检测波长为287nm；色谱柱柱箱温度为20℃～50℃，柱箱温度优选为25℃；
3)取1)的样品溶液2μl～50μl，注入高效液相色谱仪，完成R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的分离测定。
其中：
高效液相色谱仪：岛津高效液相色谱仪
色谱柱：Daicel OD-RH手性色谱柱(150mm×4.6mm)
流动相：(0.05mol/L磷酸二氢钾，10％磷酸调pH为3.0)-乙腈＝85∶15
检测波长：287nm
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样体积：10μl
本发明采用Daicel OD-RH手性色谱柱，能够有效分离测定R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸；选用适量甲醇溶解样品，再用流动相稀释，即保证了样品的溶解性，又减少了溶剂峰的干扰。本发明解决了R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的分离测定问题，从而保证了R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的质量可控。
附图说明
图1(0.05mol/L磷酸二氢钾，10％磷酸调pH为3.0)-乙腈＝85∶15条件下(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸消旋体的高效液相色谱图。图1中保留时间为21.467分钟的色谱峰是S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的色谱峰，保留时间为24.967分钟的色谱峰是R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的色谱峰，二者分离度为3.5。
图2(0.02mol/L磷酸二氢钾，10％磷酸调pH为3.8)-乙腈＝80∶20条件下(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸消旋体的高效液相色谱图。图2中
图3(0.05mol/L醋酸钠，冰醋酸调pH为2.5)-乙腈＝75∶25条件下(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸消旋体的高效液相色谱图
图4(0.08mol/L醋酸钠，冰醋酸调pH为2.5)-乙腈＝75∶25条件下(RS)-6- 氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸消旋体的高效液相色谱图
具体实施方式：
实施例1
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪；色谱柱：Daicel OD-RH手性色谱柱(150mm×4.6mm)
流动相：(0.05mol/L磷酸二氢钾，10％磷酸调pH为3.0)-乙腈＝85∶15
检测波长：287nm；柱温：25℃；流速：1.0ml/min；进样体积：10μl
实验步骤：
取(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸消旋体10mg，置20ml量瓶中，加甲醇约2ml溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
取供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图1。
图1中保留时间为21.967分钟的色谱峰是S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的色谱峰，保留时间为25.033分钟的色谱峰是R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的色谱峰，分离度为3.5，图1说明在此条件下R型与S型光学异构体能够达到基线分离。
实施例2
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪；色谱柱：Daicel OD-RH手性色谱柱(150mm×4.6mm)
流动相：(0.02mol/L磷酸二氢钾，10％磷酸调pH为3.8)-乙腈＝80∶20
检测波长：287nm；柱温：25℃；流速：1.0ml/min；进样体积：10μl
实验步骤：
取(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸消旋体10mg，置20ml量瓶中，加甲醇约2ml溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
取供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图2。图2中保留时间为9.667分钟的色谱峰是S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的色谱峰，保留时间是10.800分钟的色谱峰是R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃-2-羧酸的色谱峰，分离度为2.6。图2说明在此条件下R型与S型光学异构体能够达到基线分离。
实施例3
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪；色谱柱：Daicel OD-RH手性色谱柱(150mm×4.6mm)
流动相：(0.05mol/L醋酸钠，冰醋酸调pH为2.5)-乙腈＝75∶25
检测波长：287nm；柱温：25℃；流速：1.0ml/min；进样体积：10μl
实验步骤：
取(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸消旋体10mg，置20ml量瓶中，加甲醇约2ml溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
取供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图3。图3中保留时间为25.333分钟的色谱峰是S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的色谱峰，保留时间是29.233分钟的色谱峰是R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的色谱峰，分离度为2.3。图3说明在此条件下R型与S型光学异构体能够达到基线分离。
实施例4
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪；色谱柱：Daicel OD-RH手性色谱柱(150mm×4.6mm)
流动相：(0.08mol/L醋酸钠，冰醋酸调pH为2.5)-乙腈＝75∶25
检测波长：287nm；柱温：25℃；流速：1.0ml/min；进样体积：10μl
实验步骤：
取(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸消旋体10mg，置20ml量瓶中，加甲醇约2ml溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
取供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图4。图4中保留时间为27.467分钟的色谱峰是S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的色谱峰，保留时间是30.167分钟的色谱峰是R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的色谱峰，分离度为2.3。图4说明在此条件下R型与S型光学异构体能够达到基线分离。
Claims (7)
1.一种用高效液相色谱法分离测定奈必洛尔中间体(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的方法，其特征在于：色谱柱的型号为Daicel OD-RH，该色谱柱以纤维素三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填料，以缓冲盐溶液和有机相为流动相，缓冲盐溶液与有机相的体积比为60∶40～95∶5，所述的缓冲盐溶液的浓度为0.01mol/L～0.1mol/L，缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液，所述的有机相选自甲醇、乙醇或乙腈。
2.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于有机相为乙腈。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾缓冲液，醋酸盐缓冲液为醋酸钠缓冲液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缓冲盐溶液的浓度为0.05mol/L～0.08mol/L。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缓冲盐溶液的pH值为2.5～5.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缓冲盐溶液-乙腈的体积比为70∶30～90∶10。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所说的方法包含以下步骤：
1)取(RS)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸消旋体样品适量，用适量甲醇溶解，用流动相稀释成每1ml含0.2mg～10mg的样品溶液；
2)设置流动相的流速为0.5ml/min～1.5ml/min；检测波长260nm～300nm；
色谱柱柱温为20℃～50℃；
取1)的样品溶液2μl～50μl，注入高效液相色谱仪，完成R-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与S-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的分离测定，记录色谱图。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN1221413A (zh) * | 1996-06-14 | 1999-06-30 | 默克专利股份有限公司 | 苯并二氢吡喃酸酯对映体的拆分 |
-
2007
- 2007-06-20 CN CN 200710119090 patent/CN101328161B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1221413A (zh) * | 1996-06-14 | 1999-06-30 | 默克专利股份有限公司 | 苯并二氢吡喃酸酯对映体的拆分 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 杨运旭等.6-氟-色满-2-羧酸的合成及其(R)- (S)-光学异构体的拆分研究.《有机化学》.2005 * |
| 杨运旭等.6-氟-色满-2-羧酸的合成及其(R)-,(S)-光学异构体的拆分研究.《有机化学》.2005,第25卷(第2期),201-203. * |
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