CN111380993B - 罗沙司他有关物质分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种罗沙司他有关物质分析方法，所述方法在高效液相色谱仪上进行，采用Ultimate XB色谱柱，以三氟乙酸水溶液和有机溶剂作为流动相，液相二极管阵列检测器或紫外检测器进行梯度洗脱检测，有效的分离并检测罗沙司他有关物质，本发明所述的分析方法可全面控制罗沙司他中的有关物质，提高药品安全性，为制定罗沙司他原料药的质量标准提供依据。

Description

罗沙司他有关物质分析方法
技术领域
本发明涉及一种罗沙司他有关物质分析方法，属于医药化工领域领域。
背景技术
罗沙司他，化学名为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-甲酰基)-氨基]-乙酸，其化学结构式为：
Figure BDA0001932555590000011
是一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的强效抑制剂，具有增加HIF稳定性和/或活性的用途，且具有特别是治疗和预防与HIF有关的紊乱，包括贫血以及缺血和缺氧相关紊乱的用途。罗沙司他常用的合成路线如下：
Figure BDA0001932555590000012
到目前为止，未见到文献报道对罗沙司他有关物质进行测定的方法。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种罗沙司他有关物质分析方法，以解决现有技术中存在的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明公开的一种罗沙司他有关物质分析方法是用于检测罗沙司他原料药中的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I和其他有关物质。杂质A为4-羟基-N，N-二甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺；杂质B为[4-羟基-1-(羟甲基)-7-苯氧基异喹啉-3-基](吗啉基)甲酮；杂质C为[1-(羟甲基)-4-(乙酰氧基)-7-苯氧基异喹啉-3-基](吗啉基)甲酮；杂质D为4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸；杂质E为4-羟基-1-(羟甲基)-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯；杂质F为2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)-乙酸甲酯；杂质H为2-(4-羟基-1-羟甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)-乙酸；杂质I为4-羟基-1-羟甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸。
一种罗沙司他有关物质分析方法，所述方法包括以下步骤：
1)供试品溶液的制备：取所述的罗沙司他供试品用稀释液溶解，稀释后定容；
2)对照溶液的制备：取所述的罗沙司他供试品溶液用稀释液溶解、稀释后定容；
3)测定方法：分别精密量取所述供试品溶液和对照溶液各10μl，注入至高效液相色谱仪中，以三氟乙酸水溶液-有机相的混合液为流动相，在柱温为25-35℃，流速为每分钟0.8-1.2ml，检测波长为228-232nm的色谱条件下，采用检测器进行梯度洗脱检测，并对罗沙司他有关物质进行高效液相色谱定量分析，记录色谱图。
作为本发明的一种改进，所述步骤1)中供试品溶液稀释后的浓度为0.1-0.8mg/ml。
作为本发明的一种改进，所述步骤2)中对照溶液稀释后的浓度为0.1-0.8μg/ml。
作为本发明的一种改进，所述步骤1)和步骤2)中稀释液为乙腈和水的混合液。
作为本发明的一种改进，所述乙腈和水的体积比为4∶1。
作为本发明的一种改进，所述步骤3)高效液相色谱仪中，液相色谱柱为UltimateXB反相色谱柱，色谱柱温度是25-35℃。
作为本发明的一种改进，所述步骤3)中的Ultimate XB反相色谱柱以辛烷基键合硅胶为填充剂。反相色谱柱的规格为250mm*4.6mm，3μm。
作为本发明的一种改进，所述步骤3)中进行梯度洗脱时，流动相的流速为每分钟0.8-1.2ml。
作为本发明的一种改进，所述步骤3)中三氟乙酸水溶液的浓度为0.1％，所述有机相为乙腈。
作为本发明的一种改进，所述步骤3)中检测器为二极管阵列检测器或紫外检测器，检测波长是228nm-232nm。
由于采用了以上技术，本发明较现有技术相比，具有的有益效果如下：
本发明公开了一种罗沙司他有关物质分析方法，本方法简便快速，既可有效分离罗沙司他各已知杂质，又可准确检测出各杂质的含量，也为制定罗沙司他原料药质量标准提供依据。
附图说明
图1是稀释液的检测色谱图；
图2是色谱柱1的检测色谱图；
图3是色谱柱2的检测色谱图；
图4是色谱柱3的检测色谱图；
图5是色谱柱4的检测色谱图；
图6是杂质I的定位色谱图；
图7是杂质D的定位色谱图；
图8是杂质C的定位色谱图；
图9是杂质H的定位色谱图；
图10是杂质B的定位色谱图；
图11是杂质E的定位色谱图；
图12是罗沙司他的定位色谱图；
图13是杂质A的定位色谱图；
图14是杂质F的定位色谱图；
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明。
实施例1：
稀释液的选择。
试验目的：由于不同杂质存在极性上的差别，不同极性的溶剂所能溶解杂质不同，因此为确保样品中杂质完全溶解，对稀释液进行研究。
试验过程：取罗沙司他、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I，分别用乙腈稀释，配制成浓度为0.2mg/ml的溶液，其中杂质D、杂质H、杂质I不能完全溶解。用乙腈和水按体积比为4∶1的混合液为稀释液，则罗沙司他及其有关物质均能完全溶解，见图1。
杂质A为4-羟基-N，N-二甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺；杂质B为[4-羟基-1-(羟甲基)-7-苯氧基异喹啉-3-基](吗啉基)甲酮；杂质C为[1-(羟甲基)-4-(乙酰氧基)-7-苯氧基异喹啉-3-基](吗啉基)甲酮；杂质D为4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸；杂质E为4-羟基-1-(羟甲基)-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯；杂质F为2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)-乙酸甲酯；杂质H为2-(4-羟基-1-羟甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)-乙酸；杂质I为4-羟基-1-羟甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸。
试验结论：以乙腈和水按体积比为4∶1的混合液为稀释液。
实施例2：
色谱柱的筛选。
试验目的：选取合适的色谱柱，有效分离罗沙司他及各有关物质。
仪器设备及色谱条件：液相色谱仪：Thermo UltiMate 3000；紫外可变波长检测器；以0.1％三氟乙酸水溶液-乙腈为流动相进行梯度洗脱，见表1；柱温30℃；检测波长230nm；流速每分钟1ml；进样量10μl；
表1梯度洗脱的程序
Figure BDA0001932555590000041
样品配制：取罗沙司他、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I，用乙腈和水按体积比为4∶1的混合液为稀释液进行稀释，配制成每1ml含罗沙司他0.2mg，含各杂质为0.2μg的溶液，色谱柱选择见表2。
表2筛选的色谱柱表
序号 生产厂家 填充剂 规格
1 Ultimate XB 十八烷基硅烷键合硅胶 250mm*4.6mm，5μm
2 Ultimate XB 辛烷基硅烷键合硅胶 250mm*4.6mm，5μm
3 Agilent ZORBAX 十八烷基硅烷键合硅胶 150mm*3.0mm，3.5μm
4 Ultimate XB 辛烷基硅烷键合硅胶 250mm*4.6mm，3μm
试验结论：由图2-图5可知，使用色谱柱1时，主峰和各已知杂质可完全分离，但杂质I响应较低；使用色谱柱2时，主峰和各已知杂质可完全分离，但杂质I、杂质D未出峰；使用色谱柱3时，主峰和各已知杂质可完全分离，但峰形不对称；使用色谱柱4时，主峰和各已知杂质可完全分离，且响应值合理。因此确定色谱柱4为本方法使用的色谱柱。
实施例3：
杂质定位研究
试验目的：确定罗沙司他和各已知杂质的保留时间。
仪器设备及色谱条件：液相色谱仪：Thermo UltiMate 3000；紫外可变波长检测器；色谱柱：Ultimate XB-C8，250mm*4.6mm，3μm；以0.1％三氟乙酸水溶液-乙腈为流动相进行梯度洗脱，见表3；柱温30℃；检测波长230nm；流速每分钟1ml；进样量10μl；
表3梯度洗脱的程序
Figure BDA0001932555590000051
样品配制：取罗沙司他、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I，分别用乙腈和水按体积比为4∶1的混合液为稀释液进行稀释，分别配制成每1ml含罗沙司他和各有关物质为0.2mg的溶液，为各定位溶液。取罗沙司他、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I，用乙腈和水按体积比为4∶1的混合液为稀释液进行稀释，配制成每1ml含罗沙司他0.2mg，含各杂质为0.2μg的溶液，为系统适用性溶液。
由图6-图14可知，杂质定位研究结果见表4：
表4杂质定位研究结果
名称 保留时间(min) 相对保留时间 分离度
杂质I 6.450 0.47 3.10
杂质D 7.145 0.53 6.45
杂质C 8.460 0.62 8.76
杂质H 10.248 0.75 5.54
杂质B 11.227 0.83 3.85
杂质E 12.178 0.90 5.89
罗沙司他 13.588 1 7.04
杂质A 14.823 1.1 10.41
杂质F 17.480 1.3 NA
试验结论：该方法可完全分离各已知杂质，并能准确检出各已知杂质，为罗沙司他质量控制提供一个有效的方法。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种罗沙司他有关物质分析方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1）供试品溶液的制备：取所述的罗沙司他供试品用稀释液溶解，稀释后定容；
2）对照溶液的制备：取所述的罗沙司他供试品溶液用稀释液溶解，稀释后定容；
3）测定方法：分别精密量取所述供试品溶液和对照溶液各10μl，注入至高效液相色谱仪中，以三氟乙酸水溶液-有机相的混合液为流动相，在柱温为25-35℃，流速为每分钟0.8-1.2ml，检测波长为228-232nm的色谱条件下，采用检测器进行梯度洗脱检测，并对罗沙司他有关物质进行高效液相色谱定量分析，记录色谱图；
其中，有关物质为：罗沙司他原料药中的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I；杂质A为4-羟基-N，N-二甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺；杂质B为[4-羟基-1-（羟甲基）-7-苯氧基异喹啉-3-基]（吗啉基）甲酮；杂质C为[1-（羟甲基）-4-（乙酰氧基）-7-苯氧基异喹啉-3-基]（吗啉基）甲酮；杂质D为4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸；杂质E为4-羟基-1-（羟甲基）-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯；杂质F为2-（4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-乙酸甲酯；杂质H为2-（4-羟基-1-羟甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-乙酸；杂质I为4-羟基-1-羟甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸；
色谱条件为：色谱柱为以辛烷基键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，规格为250mm*4.6mm，3μm；有机相为乙腈 ；梯度洗脱程序为：0分钟时，乙腈体积比为40%；20分钟时，乙腈体积比为80%；25分钟时，乙腈体积比为80%；27分钟时，乙腈体积比为40%；35分钟时，乙腈体积比为40%。
2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他有关物质分析方法，其特征在于：所述步骤1）中供试品溶液稀释后的浓度为0.1-0.8mg/ml。
3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他有关物质分析方法，其特征在于：所述步骤2）中对照溶液稀释后的浓度为0.1-0.8μg /ml。
4.根据权利要求1所述的一种罗沙司他有关物质分析方法，其特征在于：所述步骤1）和步骤2）中稀释液为乙腈和水的混合液。
5.根据权利要求4所述的一种罗沙司他有关物质分析方法，其特征在于：所述乙腈和水的体积比为4:1。
6.根据权利要求1所述的一种罗沙司他有关物质分析方法，其特征在于：所述步骤3）高效液相色谱仪中，液相色谱柱为Ultimate XB反相色谱柱，色谱柱温度是25-35℃。
7.根据权利要求1所述的一种罗沙司他有关物质分析方法，其特征在于：所述步骤3）中三氟乙酸水溶液的浓度为0.1%，所述有机相为乙腈。
8.根据权利要求1所述的一种罗沙司他有关物质分析方法，其特征在于：所述步骤3）中检测器为二极管阵列检测器或紫外检测器，检测波长是228nm-232nm。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115144480B (zh) * 2021-03-31 2023-11-28 成都倍特药业股份有限公司 一种从罗沙司他中间体中检测吗啉和/或四甲基甲烷二胺的方法
CN115420823B (zh) * 2022-08-29 2023-09-29 南京正济医药研究有限公司 罗沙司他中有关物质的测定方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018072662A1 (zh) * 2016-10-17 2018-04-26 上海医药集团股份有限公司 一种诺得司他的制备方法
CN108254455A (zh) * 2017-12-07 2018-07-06 山东省药学科学院 一种高效液相色谱法测定罗氟司特有关物质的方法
CN108424388A (zh) * 2018-04-19 2018-08-21 杭州科巢生物科技有限公司 一种慢性贫血药物的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018072662A1 (zh) * 2016-10-17 2018-04-26 上海医药集团股份有限公司 一种诺得司他的制备方法
CN108254455A (zh) * 2017-12-07 2018-07-06 山东省药学科学院 一种高效液相色谱法测定罗氟司特有关物质的方法
CN108424388A (zh) * 2018-04-19 2018-08-21 杭州科巢生物科技有限公司 一种慢性贫血药物的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Detection by LC-MS/MS of HIF stabilizer FG-4592 used as a new doping agent: Investigation on a positive case;C Buisson et al.;《J Pharm Biomed Anal》;20160115;第121卷;全文 *
lmplementation of the prolyl hydroxylase inhibitor Roxadustat (FG-4592) and its main metabolites into routine doping controls;Daniel Eichner et al.;《Drug Testing and Analysis》;20170531;第9卷;全文 *
治疗肾性贫血新药罗沙司他;周雅萍 等;《药物评价研究》;20180831(第09期);全文 *
高效液相色谱-质谱联用测定小鼠血浆中FG-4592浓度及其药动学研究;张璇 等;《中国医药导报》;20160325(第09期);全文 *

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