CN105467021B - 一种hplc法分离测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法 - Google Patents
一种hplc法分离测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种采用高效液相色谱法分离和测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法，所述的方法是采用正相液相色谱法，使用的色谱柱固定相的极性大于流动相的极性，采用该正相液相色谱法测定供试品溶液中各物质的峰面积，按照峰面积归一化计算各物质的相对含量。本发明的方法与现有技术相比，具有专属性强，帕立骨化醇与各杂质分离较好等特点，可用于帕立骨化醇原料药及其软胶囊制备过程中杂质的检测和质量控制。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种采用高效液相色谱法分离和测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法。
背景技术
帕立骨化醇为维生素D活性物质骨化三醇的类似物，用于预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT，主要表现为PTH升高)，帕立骨化醇分子式为C27H44O3，化学名为(7E，22E)-19-去甲基-9，10-开环麦角甾-5，7，22–三烯-1α，3β，25-三醇，其结构式如下：
帕立骨化醇的注射制剂于1998年上市，目前已成为透析患者最广泛使用的SHPT预防及治疗药物。帕立骨化醇的1、2和4mcg胶囊制剂也由FDA批准用于预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症，它对接受透析和移植手术前的Ⅲ及Ⅳ期慢性肾脏疾病(CKD)患者的SHPT显示出预防及治疗疗效，帕立骨化醇的胶囊制剂为口服制剂，通过口服途径给药，与注射制剂相比使用更为便利，给药后可降低甲状旁腺激素(PTH)水平，同时对血钙及血磷水平具有最小影响，PTH降低是SHPT治疗疗效的一个关键性指标。
USP37版帕立骨化醇原料药质量标准以及USP37版帕立骨化醇注射液质量标准均采用反相高效液相色谱法来检测有关物质，本申请的发明人用这两种标准用于帕立骨化醇胶囊制剂有关物质的检测均存在一定的局限性，原因在于：(1)帕立骨化醇软胶囊中油性基质辅料峰较多，且辅料峰出峰范围在10min到30min之间，辅料峰较大，严重干扰本品有关物质的检测；(2)由于产品规格很低，稀释进样后，不能满足杂质检出限水平；(3)采用反相液相色谱法测定有关物质时，基质对主峰有一定的溶解能力，连续进样后，主峰保留时间依次减少，在梯度洗脱中延长100％乙腈冲洗时间达30min，都不能完全抑制。因此，目前还没有获得帕立骨化醇软胶囊的质量标准。
发明内容
基于上述反相色谱法测定帕立骨化醇软胶囊的缺点，本申请的发明人建立了一种正相液相色谱法，该方法采用梯度洗脱，提高了杂质检测的灵敏度，适用于帕立骨化醇软胶囊及其原料药的质量控制。
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种HPLC法分离测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法，该方法与现有的反向色谱法相比，能更准确、高效的测定帕立骨化醇原料药及制剂中的有关物质。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种HPLC法分离测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法，所述HPLC法为正相HPLC法，所述正相HPLC法分析过程中采用的色谱柱固定相的极性大于流动相的极性。
进一步，所述HPLC法具体为：制备供试品溶液，采用高效液相色谱测定供试品溶液中各物质的峰面积，按照峰面积归一化计算各物质的相对含量。
在本发明的一个具体实施例中，所述的色谱柱采用的是硅胶填料的色谱柱，所述硅胶填料粒径为3-5μm，优选5μm。色谱柱的长度为150mm-250mm，优选用250mm的色谱柱。
在本发明的一个具体实施例中，所述的流动相是采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，所述的流动相A为正己烷，所述的流动相B为正己烷与具2-3个碳原子的醇的混合物。
进一步，所述流动相B中醇与正己烷的体积比为10-25：75-90，优选为20:80。
优选的所述醇为乙醇和/或异丙醇。
进一步，所述醇为乙醇和异丙醇，优选的，所述异丙醇和乙醇的体积比为40-60:60-40，更优选的，所述异丙醇和乙醇的体积比50:50。
本发明中所述的方法，是采用梯度洗脱的方法，在一个具体实施例中，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，具体的洗脱条件为：
0min，流动相A与流动相B的体积比为80:20；
2min，流动相A与流动相B的体积比为80:20；
30min，流动相A与流动相B的体积比为25:75；
35min，流动相A与流动相B的体积比为25:75；
35.01min，流动相A与流动相B的体积比为80:20；
50min，流动相A与流动相B的体积比为80:20。
本发明所述的方法，所述流动相的流速为0.9-1.1ml/min，优选1.0ml/min。
本发明所述的方法，所述色谱柱柱温为40-50℃，优选为45℃，所述HPLC法分析过程中采用的检测器为紫外检测器，DAD检测器和VWD检测器均适用，检测波长为252nm。
本发明所述的方法，在帕立骨化醇原料药及其软胶囊的质量控制中的应用。
一种正相HPLC法分离测定帕立骨化醇软胶囊有关物质的方法，所述正相HPLC法分析过程中采用的色谱柱是以硅胶为填料，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱；所述的流动相A为正己烷，所述的流动相B为正己烷与醇的混合物，所述醇为乙醇和/或异丙醇；所述正相HPLC法分析过程包括制备帕立骨化醇软胶囊供试品溶液，采用高效液相色谱测定供试品溶液中各物质的峰面积，按照峰面积归一化计算各物质的相对含量。
一种正相HPLC法分离测定帕立骨化醇原料药有关物质的方法，所述正相HPLC法分析过程中采用的色谱柱是以硅胶为填料，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱；所述的流动相A为正己烷，所述的流动相B为正己烷与醇的混合物，所述醇为乙醇和/或异丙醇；所述正相HPLC法分析过程包括制备帕立骨化醇原料药供试品溶液，采用高效液相色谱测定供试品溶液中各物质的峰面积，按照峰面积归一化计算各物质的相对含量。
本发明中有关物质含量计算方式如下：
有关物质含量(％)＝A1/A*100
其中，A1为测试样品中有关物质(杂质)的峰面积；
A为测试样品中所有峰面积的之和。
帕立骨化醇软胶囊产品规格低，内容物可直接作为供试品溶液；帕立骨化醇原料药供试品溶液的制备方法为：取一定量的帕立骨化醇原料药，先用无水乙醇溶解，制成贮备液，使用时再用正己烷稀释成一定浓度作为帕立骨化醇原料药供试品溶液。
本发明的有益效果在于：本发明的方法专属性强，帕立骨化醇与各杂质分离较好，结果更准确、高效，克服了现有技术(反相色谱法)测定帕立骨化醇软胶囊有关物质的缺点，可用于帕立骨化醇原料药及其软胶囊制备过程中杂质的检测和质量控制。
附图说明
图1为系统适用性溶液的检测色谱图；
图2为灵敏度溶液的检测色谱图；
图3为采用本发明的方法检测帕立骨化醇软胶囊的色谱图；
图4为采用本发明的方法检测帕立骨化醇软胶囊空白基质的色谱图；
图5为采用本发明的方法检测帕立骨化醇原料药粗品的色谱图；
图6为采用USP37版帕立骨化醇原料药质量标准检测帕立骨化醇软胶囊的色谱图；
图7采用USP37版帕立骨化醇原料药质量标准检测帕立骨化醇软胶囊空白基质得到的色谱图；
图8为采用USP37版帕立骨化醇原料药质量标准检测帕立骨化醇原料药粗品得到的色谱图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
以下实施例中，采用的仪器及色谱柱如下：
日本岛津SHIMADZU LC-2010AHT液相色谱仪，检测器：UV；色谱工作站：LCsolution，色谱柱：silica柱(250mm×4.6mm，5μm)，检测波长为252nm，进样量为50μl；流速：1.0ml/min。
实施例1色谱条件的确定
基于采用反相液相色谱法测定帕立骨化醇软胶囊有关物质的局限性，如本发明背景中所述，经过反复筛选，最终选用正相色谱系统，并采取梯度洗脱的方式进行帕立骨化醇软胶囊的有关物质检查，来提高检测灵敏度并减少大体积进样带来的峰宽扩展；提高柱温到45℃来加快油性基质的出峰时间；选择用硅胶柱对本品杂质峰分离效果及主峰峰形均较理想；同时为了提高对杂质的检测能力，将进样体积选择为100μl。专属性研究结果表明，油性基质辅料峰在相对于主峰保留时间0.4以前出峰；主峰与原料药粗品中工艺杂质、帕立骨化醇酸强制降解杂质、杂质A的分离良好，与USP36版帕立骨化醇注射液色谱系统相当。确定的最佳色谱条件如下：
流动相A为正己烷，流动相B为正己烷-异丙醇-乙醇，流动相B中正己烷、异丙醇、乙醇的体积比为80:10:10(即正己烷与醇的体积比为80:20，所述醇为异丙醇和乙醇的混合物，异丙醇与乙醇的体积比为50：50)，流动相A与流动相B按下表1所列条件进行线性梯度洗脱：
表1线性梯度洗脱程序
以下实施例均以已确定的最佳色谱条件进行分析。
实施例2
杂质A为帕立骨化醇原料药合成过程中可能引入的杂质，其结构如下：
称取帕立骨化醇对照品约20mg，置10ml量瓶中，加无水乙醇使溶解并稀释至刻度，作为帕立骨化醇对照品贮备液。
称取杂质A对照品(含量95.5％)约10mg，置100ml量瓶中，加无水乙醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质A对照品贮备液。
分别量取帕立骨化醇对照品贮备液及杂质A对照品贮备液适量，加正己烷-异丙醇(体积比90:10)稀释，制备成每1ml中约含帕立骨化醇10.0μg及杂质A0.1μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
另取帕立骨化醇对照品贮备液适量，用正己烷-异丙醇(体积比90:10)稀释，制备成每1ml中含帕立骨化醇约0.005μg的溶液，作为灵敏度溶液。
分别精密量取上述系统适用性溶液和灵敏度溶液各50μl注入液相色谱仪，按照上述的最佳的色谱条件进行测量，记录色谱图。系统适用性溶液的检测色谱图中帕立骨化醇与杂质A峰间分离度应大于3.0(因系统适用性试验中，只有主峰和杂质A峰，杂质A不一定是与主峰最邻近的峰，参照USP37版帕立骨化醇原料药质量标准，定的两峰间分离度应大于3.0)，灵敏度色谱图中，帕立骨化醇峰的信噪比(S/N)应大于3.0。
系统适用性溶液的检测色谱图如图1所示，灵敏度溶液的检测色谱图如图2所示，图中，纵座标是峰面积(单位：mV/mAU)，横座标是时间(单位：min)，以下色谱图无特殊说明，纵座标均是峰面积(单位：mV/mAU)，横座标是时间(单位：min)。
由图1可以看出，帕立骨化醇出峰时间为21.167min，杂质A出峰时间为23.055min，两峰间分离度为4.9，符合2010年版中国药典的要求。灵敏度色谱图中，帕立骨化醇峰的信噪比(S/N)大于3.0。
实施例3帕立骨化醇软胶囊的测定
取帕立骨化醇软胶囊10粒的内容物混匀，作为供试品溶液。同时取空白基质(即不含主药帕立骨化醇的空白基质)为对照溶液。
分别精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，注入液相色谱仪，按照实施例1中确定的最佳色谱条件进行测定，记录色谱图。帕立骨化醇软胶囊供试品溶液检测的色谱图如图3所示，图4为空白基质对照溶液的检测色谱图。由图4可以看出，帕立骨化醇软胶囊空白基质在正相色谱系统中，由于溶解性差，基本不出峰，不干扰帕立骨化醇主峰及其有关物质的检测。
对帕立骨化醇软胶囊供试品溶液检测的色谱图进行分析，色谱图中如显杂质峰(相对主峰保留时间0.7以前的溶剂峰及辅料峰除外)，按峰面积归一化计算各杂质的相对含量，单个杂质的量不得超过1.0％，杂质总量不得超过2.0％。供试品溶液色谱图中任何小于0.1％的峰可忽略不计，帕立骨化醇软胶囊供试品溶液检测的色谱图分析结果如表2所示。
表2帕立骨化醇软胶囊的分离测定结果
实施例4帕立骨化醇原料药的检测
称取帕立骨化醇原料药粗品约20mg，置10ml量瓶中，加无水乙醇使溶解并稀释至刻度，精密量取5ml，至50ml量瓶中，用正己烷-异丙醇(体积比90:10)稀释至刻度，摇匀，配制成每1ml含帕立骨化醇200μg的溶液，作为帕立骨化醇原料药供试品溶液，精密量取帕立骨化醇原料药供试品溶液50μl，注入液相色谱仪，按照实施例1中确定的最佳色谱条件进行测定，记录色谱图，如图5所示。由图5可以看出，帕立骨化醇原料药粗品中各杂质均能有效分离，帕立骨化醇与邻近峰的分离度为1.8，满足检测要求(因原料药粗品中，有较多杂质，与主峰邻近的也不是杂质A峰，只需满足帕立骨化醇与邻近峰的分离度大于1.5(液相色谱中的基线分离条件)就行)。
对帕立骨化醇原料药供试品溶液的色谱图进行分析，按峰面积归一化法计算其含有的各杂质的相对含量，结果如表3所示。
表3帕立骨化醇原料药的分离测定结果
对比实施例1
参照USP37版帕立骨化醇原料药质量标准中有关物质检测方法对帕立骨化醇软胶囊进行检测。
USP37版帕立骨化醇原料药质量标准的检测条件如下：
色谱柱：十八烷基键合硅胶色谱柱(4.6×250mm，5μm)；
检测波长：252nm；
流速：2.0ml/min；
稀释剂：乙醇水溶液(其中乙醇与水的体积比为50：50)；
流动相A：乙腈-水(乙腈与水的体积比为5:95)；流动相B：乙腈，按表4的条件进行梯度洗脱。
表4USP37版帕立骨化醇原料药质量标准的检测条件(梯度洗脱表)
取帕立骨化醇软胶囊10粒的内容物混匀，作为供试品溶液。同时取空白基质(即不含主药帕立骨化醇的空白基质)为对照溶液。
分别精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，注入液相色谱仪，按照本实施例中USP37版帕立骨化醇原料药质量标准的检测条件进行测定，记录色谱图。帕立骨化醇软胶囊供试品溶液检测的色谱图如图3所示，图4为空白基质对照溶液的检测色谱图。帕立骨化醇软胶囊采用USP37版帕立骨化醇原料药质量标准检测的色谱图如图6所示，帕立骨化醇软胶囊空白基质采用USP37版帕立骨化醇原料药质量标准检测得到的色谱图如图7所示。由图7可以看出，帕立骨化醇软胶囊空白基质在该反相梯度洗脱程序中，出了较多较大的辅料峰，且有些辅料峰间，无法达到有效分离，会干扰了有关物质的检测；由图6可以看出，紧邻帕立骨化醇主峰有辅料峰，干扰了主峰的检测。
对比实施例2
参照USP37版帕立骨化醇原料药质量标准中有关物质检测方法对帕立骨化醇原料药粗品进行检测。
称取帕立骨化醇原料药粗品约20mg，置10ml量瓶中，加无水乙醇使溶解并稀释至刻度，精密量取5ml，至50ml量瓶中，用乙醇水溶液(其中乙醇与水的体积比为50：50)稀释至刻度，摇匀，配制成每1ml含帕立骨化醇200μg的溶液，作为帕立骨化醇原料药供试品溶液，精密量取帕立骨化醇原料药供试品溶液50μl，注入液相色谱仪，按照对比实施例1中USP37版帕立骨化醇原料药质量标准的检测条件进行测定，记录色谱图，如图8所示。
对图8的色谱图进行分析，按峰面积归一化法计算其含有的各杂质的相对含量，结果如表5所示。与实施例4相比较，帕立骨化醇原料药粗品采用正相梯度HPLC法以及反相梯度洗脱方法，杂质的检出个数以及检测水平基本一致。
表5帕立骨化醇原料药的分离测定结果(USP37版帕立骨化醇质量标准)
由实施例3-4及对比实施例1-2可以得知，USP37版帕立骨化醇原料药质量标准中有关物质检测方法对帕立骨化醇原料药粗品进行检测可以比较准确的检测出有关物质，但是USP37版帕立骨化醇原料药质量标准中有关物质检测方法不适用于帕立骨化醇软胶囊有关物质的检测；本发明的方法解决了USP37版的缺陷，既能很好的适用于帕立骨化醇原料药粗品有关物质的检测，又能快速准确检测帕立骨化醇软胶囊有关物质。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (7)
1.一种HPLC法分离测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法，其特征在于，所述HPLC法为正相HPLC法；所述HPLC法采用正己烷作为流动相A和正己烷与具2-3个碳原子的醇的混合物作为流动相B进行梯度洗脱；所述流动相B中醇与正己烷的体积比为10-25：75-90；所述梯度洗脱条件为：
0min，流动相A与流动相B的体积比为80:20；
2min，流动相A与流动相B的体积比为80:20；
30min，流动相A与流动相B的体积比为25:75；
35min，流动相A与流动相B的体积比为25:75；
35.01min，流动相A与流动相B的体积比为80:20；
50min，流动相A与流动相B的体积比为80:20。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述HPLC法具体为：制备供试品溶液，采用高效液相色谱测定供试品溶液中各物质的峰面积，按照峰面积归一化计算各物质的相对含量。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的色谱柱为硅胶填料的色谱柱，所述硅胶填料粒径为3-5μm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇为乙醇和/或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.9-1.1ml/min。
6.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述色谱柱柱温为40-50℃，所述HPLC法分析过程中采用的检测器为紫外检测器。
7.一种正相HPLC法分离测定帕立骨化醇软胶囊有关物质的方法，其特征在于，所述正相HPLC法分析过程中采用的色谱柱是以硅胶为填料，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱；所述的流动相A为正己烷，所述的流动相B为正己烷与醇的混合物，所述醇为乙醇和/或异丙醇；所述正相HPLC法分析过程包括制备帕立骨化醇软胶囊供试品溶液，采用高效液相色谱测定供试品溶液中各物质的峰面积，按照峰面积归一化计算各物质的相对含量；所述梯度洗脱条件为：
0min，流动相A与流动相B的体积比为80:20；
2min，流动相A与流动相B的体积比为80:20；
30min，流动相A与流动相B的体积比为25:75；
35min，流动相A与流动相B的体积比为25:75；
35.01min，流动相A与流动相B的体积比为80:20；
50min，流动相A与流动相B的体积比为80:20。
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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