CN101223135A - 帕立骨化醇的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备帕立骨化醇的新方法，其中使溶解于溶剂中的帕立骨化醇从浓缩或已放入晶种的溶液中沉淀。
Description
发明领域
本发明涉及制备帕立骨化醇的方法。
发明背景
维生素D是一种脂溶性维生素。它可在食物中见到，而且可在暴露于紫外线后于体内形成。已知维生素D以数种化学形式存在，每一种形式具有不同的活性。一些形式在体内相对无活性，且具有有限的用作维生素的能力。肝和肾帮助维生素D转化为它的活性激素形式。维生素D的主要生物学功能是维持钙和磷的正常血液含量。维生素D有助于钙吸收，帮助形成且维持健康骨骼。
19-去甲维生素D类似物-帕立骨化醇(I)用下式表征：
关于维生素D类似物的合成，先前已概述了得到所要活性化合物的几种方法。如例如在DeLuca的美国专利5,281,731和5,086,191中所示，一种方法是Wittig-Horner连接19-去甲A-环氧化膦与关键中间体Windaus-Grundmann型的二环-酮以得到所要的帕立骨化醇。
帕立骨化醇的合成需要许多产生不想要副产物的合成步骤。因此，最终产物可能不但被源于方法的最后合成步骤的副产物污染，而且被在先前步骤中形成的化合物污染。在美国，食品和药物管理局方针建议某些杂质的量限于小于0.1％。
DeLuca的美国专利5,281,731和5,086,191公开了通过使用HPLC制备方法纯化帕立骨化醇的方法。
因为不想要产物几乎具有与最终产物相同的结构，所以它可能难以使用这种纯化药物的途径得到足够纯的药物即维生素D类似物。另外，帕立骨化醇的高极性使得它很难由HPLC纯化且回收固体产物。此外，HPLC制备方法通常不适合在工业规模下使用。本领域中仍然需要提供适合在工业规模下使用的制备足够纯形式的维生素D类似物帕立骨化醇的方法。
发明概述
一方面，本发明提供纯化帕立骨化醇的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将帕立骨化醇溶解于溶剂中；
b)冷却所述溶液以形成沉淀物；和
c)回收沉淀物。
所述溶剂优选选自C2-C6醚、C2-C4酯、C2-C4酯/H2O的混合物、C3-C5酮、C3-C5酮/H2O的混合物、C1-C4醇、C2-C6醚/C3-C5酮的混合物、C2-C6醚/C2-C4酯的混合物、C2-C6醚/C1-C4醇的混合物、乙腈、乙腈/H2O的混合物及其混合物，所述溶剂更优选选自叔丁醇、丙酮、丙酮/H2O、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/H2O、乙醚/丙酮、乙腈、乙腈/H2O及其混合物。所述溶剂最优选为丙酮。
发明详述
本发明提供纯化帕立骨化醇的方法。这种方法可在不需要HPLC制备方法的情况下实施。本发明的方法可容易地应用于工业规模。工业规模方法为制备一批至少5g的API，更优选至少10g的API的方法。
在制备帕立骨化醇期间，可能形成各种不需要的副产物，这取决于所用的制备方法。一种最常见的副产物是它的C-24异构体。另一种常见的副产物是它的C-14差向异构体。
一方面，本发明提供纯化帕立骨化醇的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将帕立骨化醇溶解于溶剂中；
b)冷却所述溶液以形成沉淀物；和
c)回收沉淀物。
用于本发明方法中的溶剂优选选自C2-C6醚、C2-C4酯、C2-C4酯/H2O的混合物、C3-C5酮、C3-C5酮/H2O的混合物、C1-C4醇、C2-C6醚/C3-C5酮的混合物、C2-C6醚/C2-C4酯的混合物、C2-C6醚/C1-C4醇的混合物、乙腈、乙腈/H2O的混合物及其混合物，所述溶剂更优选选自叔丁醇、丙酮、丙酮/H2O、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/H2O、乙醚/丙酮、乙腈、乙腈/H2O及其混合物。所述溶剂最优选为丙酮。
帕立骨化醇和所述溶剂之间的比率优选为约1∶150-1∶450g帕立骨化醇/ml溶剂，更优选为约1∶150-1∶250g帕立骨化醇/ml溶剂，最优选为约1∶150-1∶200g帕立骨化醇/ml溶剂。另外，将帕立骨化醇溶解于溶剂中的步骤优选在约25℃到约40℃的温度下，更优选在约28℃到约34℃的温度下进行。
在本发明的方法中，优选在将帕立骨化醇溶解于溶剂中的步骤之后将溶液过滤以得到澄清溶液。所述过滤除去没有溶解于溶剂中的固体。
优选将所述溶液冷却到约-45℃到约-10℃的温度，更优选冷却到约-20℃到约-15℃，最优选冷却到约-18℃的温度。然而，一些适用于本发明方法中的溶剂在如此低的温度下冻结，例如(纯净)叔丁醇在24℃与26℃之间的温度下冻结。在这种情况下，将溶液冷却到冰点以上的温度以便维持溶液处于液态。因此，当叔丁醇用作本发明方法中的溶剂时，将所述溶液冷却到约25℃-27℃的温度。
在本发明的一个实施方案中，将所述溶液以受控的缓慢速率冷却。所述溶液优选以不超过约8℃/小时的速率，更优选以不超过约4℃/小时速率冷却。以缓慢速率冷却溶液导致纯化组合物中残余溶剂的量减少，小于约5000ppm。优选以缓慢速率冷却溶液使残余溶剂的量降低到约800-1500ppm。
将所述溶液冷却足够的时间以得到所希望的固体量。优选将所述溶液冷却约15到约24小时的时间，更优选冷却约16到约20小时的时间。当叔丁醇用作本发明方法中的溶剂时，将所述溶液在约25℃-27℃的温度下冷却约1到约4小时的时间。
在本发明中，将帕立骨化醇溶解于溶剂中优选在超声波发生器中进行。在溶解帕立骨化醇时使用超声波处理使得能够使用相对低的溶剂量。
在本发明的另一方面，所述方法还包括在冷却来自步骤a)的帕立骨化醇于溶剂中的溶液之前浓缩所述溶液。优选将所述溶液浓缩以得到约1∶100到1∶120g帕立骨化醇/ml溶剂的比率。因此，在本发明的方法中将溶液浓缩以将它的体积降低到它初始体积的约0.5到约0.9倍，优选约0.6到约0.8倍。在本发明方法中浓缩溶液可使用所属领域的技术人员已知的方法进行。这类浓缩溶液的方法包括例如通过蒸发、过滤和渗析浓缩。当用于溶解帕立骨化醇的溶剂为如上所述的溶剂混合物时，浓缩帕立骨化醇溶解于所述溶剂混合物中的溶液是可选的。
在本发明方法的另一方面，所述方法还包括在冷却溶液的步骤之前或期间用晶体作为晶种放入所述溶液。可对所述溶液加入晶种以促进结晶。帕立骨化醇晶体可用作晶种。在一个实施方案中，进行放入晶种步骤和浓缩步骤。
沉淀的产物可由常规方法回收。回收步骤优选包括过滤冷却的溶液和将它减压干燥，优选真空(压力小于100mmHg)干燥。
本发明的方法优选产生约50％到约80％的帕立骨化醇。根据本发明方法制备的帕立骨化醇优选具有至少约98％的纯度，优选至少约98.5％的纯度，更优选至少约99％的纯度。
本发明还提供制备药物组合物的方法，所述方法包括混合根据本发明方法制备的帕立骨化醇与医学上可接受的载体。如本文所用，术语“药物组合物”包括片剂、丸剂、粉剂、液体、混悬剂、溶液剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射制剂。
所述药物组合物可以任何剂型制备，例如呈例如片剂形式的压缩颗粒。同样，通过本发明方法在压前步骤(pre-compression step)中得到的未压缩颗粒和粉末混合物可简单地以胶囊剂或小药囊剂型提供。因此，由本发明方法制备的药物制剂的剂型包括固体剂型，如片剂、粉剂、胶囊剂、小药囊、药片和口含片。
优选将所述药物组合物配制成药物制剂，例如包括片剂和胶囊剂的常规剂型。片剂是优选的剂型。另外，所述片剂可用可选的美化片剂涂层包衣。本发明的剂型也可为包含在硬或软壳内的所述组合物、优选本发明的粉末或粒化固体组合物的胶囊剂。所述壳可由明胶制备且任选地包含例如甘油和山梨醇的增塑剂和遮光剂或着色剂。
本发明的方法优选制备压缩固体剂型。有三种众所周知的制造这类剂型的方法：(i)直接压缩，(ii)干法造粒和(iii)湿法造粒。有两种众所周知的湿法造粒方法。湿颗粒可使用混合器制备且随后将湿颗粒干燥以得到干燥的均质颗粒。在另一方法中，湿颗粒通过喷雾造粒制备。在流化床喷雾造粒法中，通过将液体喷雾到流化颗粒上使粒子和颗粒积聚在流化床中。因此，在这类方法中，在流化床干燥器中使材料流化且随后经喷嘴喷雾溶液。加工方法的选择取决于药物和所选赋形剂的性质，例如粒径、共混相容性、密度和流动性。
已参考某些优选的实施方案描述了本发明，所属领域的技术人员由本说明书将显而易见其他实施方案。参考以下详细描述本发明化合物的制备的实施例进一步限定本发明。所属领域的技术人员将显而易见可在不偏离本发明范围的情况下对材料和方法实施许多改进。
实施例
HPLC方法：
柱：Hypersyl Gold(250×4.6 5μm)
流动相：(A)水(95％)
(B)乙腈(5％)
梯度：0-10min(A)等梯度
10-30min(B)从0增加到55％
30-40min(A)等梯度
30-40min(B)从55％增加到100％
检测：252nm
流速：2mL/min
检测极限：0.02％
实施例1-从丙酮中结晶帕立骨化醇
在超声波产生器中在28℃下经15分钟的时间将500mg帕立骨化醇溶解于75ml丙酮中。经玻璃棉将澄清溶液过滤到另一烧瓶中，随后通过蒸发浓缩溶液，直到丙酮体积为57.5ml(根据重量控制)。将溶液冷却到-18℃，且维持温度在-18℃下20小时。将晶体过滤且用20ml冷(-18℃)丙酮洗涤，随后在烘箱中在28℃下高真空干燥22小时以得到390mg的产量(纯度98.54％)。
实施例2-从丙酮+水中结晶帕立骨化醇
在超声波发生器中在28℃下经15分钟的时间将540mg帕立骨化醇溶解于81ml丙酮中。经玻璃棉将澄清溶液过滤到另一烧瓶中，且加入8ml水。随后通过蒸发将溶液浓缩到丙酮体积为54ml(根据重量控制)。将溶液冷却到-18℃且维持所述温度16小时。将晶体过滤且用20ml冷(-18℃)丙酮洗涤，随后在烘箱中在28℃下高真空干燥6小时以得到300mg的产量(纯度99.79％)。
实施例3-从乙酸乙酯中结晶帕立骨化醇
在超声波发生器中在28℃下经15分钟的时间将520mg帕立骨化醇溶解于100ml乙酸乙酯中。经玻璃棉将澄清溶液过滤到另一烧瓶中，随后通过蒸发将溶液浓缩到乙酸乙酯体积为86ml(根据重量控制)。将溶液冷却到-18℃且维持所述温度20小时。将晶体过滤且用20ml冷(-18℃)乙酸乙酯洗涤，随后在烘箱中在28℃下高真空干燥20小时以得到360mg的产量(纯度98.46％)。
实施例4-从乙醚-丙酮中结晶帕立骨化醇
在搅拌下在34℃下经30分钟的时间将1.25g帕立骨化醇溶解于290ml乙醚-丙酮溶液(1∶2)中。随后通过蒸发将溶液浓缩到总重量为约150g。将溶液冷却到-18℃且维持所述温度4小时。将晶体过滤且用20ml冷丙酮(-18℃)洗涤，随后在烘箱中在30℃下高真空干燥1小时以得到920mg的产量。
实施例5-从乙醚-甲酸甲酯-CH3CN-EtOH中结晶帕立骨化醇
将1.07g帕立骨化醇溶解于150ml乙醚、150ml甲酸甲酯、100mlCH3CN和20ml EtOH的混合物中。将溶液冷却到0℃且加入帕立骨化醇晶体作为晶种，冷却到-45℃且在-45℃下搅拌1小时。将晶体过滤，随后在烘箱中在28℃下高真空干燥2小时以得到630mg的产量(纯度99.38％)。
实施例6-从叔丁醇中结晶帕立骨化醇
在搅拌下在30℃下经30分钟的时间将100mg帕立骨化醇溶解于17ml叔丁醇中。随后通过在30℃下蒸发将溶液浓缩到叔丁醇体积为约11ml(根据重量控制)。将溶液冷却到25℃且在所述温度下搅拌1小时。将晶体过滤，随后在烘箱中在28℃下高真空干燥20小时以得到60mg的产量(纯度99.63％)。
实施例7-从丙酮中结晶帕立骨化醇
在32℃下在搅拌下经15分钟将1.35g帕立骨化醇溶解于270ml丙酮中。随后，经玻璃棉将溶液过滤到另一烧瓶中且在32℃下小心减压蒸发溶剂，直到丙酮体积为218ml。
随后，将溶液冷却到10℃且将溶液加入18mg帕立骨化醇作为晶种，随后冷却到-18℃且在-18℃下以200rpm搅拌16小时。将得到的结晶物质过滤，用20ml冷(-18℃)丙酮洗涤，且在28℃下真空(压力约2mmHg)干燥6小时以得到900mg结晶帕立骨化醇。
实施例8-从丙酮中结晶帕立骨化醇
在28℃下在超声波发生器中经15分钟将2.35g帕立骨化醇溶解于353ml丙酮中。随后，经玻璃棉将溶液过滤到另一置于22℃下的Lauda中的烧瓶中。
随后，开始搅拌且经12小时将烧瓶冷却到-18℃且在-18℃下另外继续搅拌6小时。
将得到的结晶物质过滤，用20ml冷(-18℃)丙酮洗涤，且在28℃下真空(压力约2mmHg)干燥6小时以得到1.81g结晶帕立骨化醇。
实施例9-从乙酸乙酯+水中结晶帕立骨化醇
在超声波发生器中在28℃下经10分钟将0.40g帕立骨化醇溶解于80ml乙酸乙酯中。随后，经玻璃棉将溶液过滤到另一烧瓶中，加入6.5ml水。在32℃下小心减压蒸发溶剂直到乙酸乙酯体积为66ml(＝165体积，根据重量控制)。随后，将烧瓶置于-18℃下16小时。
将得到的结晶物质过滤，用30ml冷(-18℃)乙酸乙酯洗涤，且在28℃下真空(压力约2mmHg)干燥22小时以得到0.23g结晶帕立骨化醇(纯度98.88％)。
实施例10-从CH3CN(乙腈)中结晶帕立骨化醇
在30℃下在超声波发生器中经30分钟将1.01g帕立骨化醇溶解于200ml CH3CN中。随后，经玻璃棉将溶液过滤到另一置于22℃下的Lauda中的烧瓶中。
随后，开始搅拌且将烧瓶冷却到-18℃且在-18℃下继续搅拌18小时。
将得到的结晶物质过滤，用20ml冷(-18℃)CH3CN洗涤，且在28℃下真空(压力约2mmHg)干燥20小时以得到0.6g结晶帕立骨化醇。
实施例11-从CH3CN+水中结晶帕立骨化醇
在30℃下在超声波发生器中经15分钟将0.4g帕立骨化醇溶解于160m15％水/CH3CN溶液中。随后，经玻璃棉将溶液过滤到另一置于22℃下的Lauda中的烧瓶中。
随后，开始搅拌且将烧瓶冷却到-18℃且在-18℃下继续搅拌18小时。
将得到的结晶物质过滤，用20ml冷(-18℃)CH3CN洗涤，且在28℃下真空(压力约2mmHg)干燥20小时以得到0.28g结晶帕立骨化醇。
Claims (25)
1.一种纯化帕立骨化醇的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将帕立骨化醇溶解于溶剂中；
b)冷却所述溶液以形成沉淀物；和
c)回收沉淀物。
2.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自C2-C6醚、C2-C4酯、C2-C4酯/H2O的混合物、C3-C5酮、C3-C5酮/H2O的混合物、C1-C4醇、C2-C6醚/C3-C5酮的混合物、C2-C6醚/C2-C4酯的混合物、C2-C6醚/C1-C4醇的混合物、乙腈、乙腈/H2O的混合物及其混合物。
3.权利要求2的方法，其中所述溶剂选自叔丁醇、丙酮、丙酮/H2O、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/H2O、乙醚/丙酮、乙腈、乙腈/H2O及其混合物。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中在步骤a)中帕立骨化醇与所述溶剂的比率为约1∶150到约1∶450g帕立骨化醇/ml溶剂。
5.权利要求4的方法，其中所述比率为约1∶150到约1∶200。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中将帕立骨化醇溶解于溶剂中在约25℃到约40℃的温度下进行。
7.权利要求6的方法，其中所述温度为约28℃到约34℃。
8.前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括在将帕立骨化醇溶解于溶剂中之后过滤步骤a)中得到的溶液的步骤。
9.前述权利要求中任一项的方法，其中将所述溶液冷却到约-45℃到约-10℃的温度。
10.权利要求9的方法，其中将所述溶液冷却到约-20℃到约-15℃的温度。
11.权利要求10的方法，其中将所述溶液冷却到约-18℃的温度。
12.权利要求3-8中任一项的方法，其中当所述溶剂为叔丁醇时，将所述溶液冷却到约25℃到约27℃的温度。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中将所述溶液以不超过约8℃/小时的速率冷却。
14.前述权利要求中任一项的方法，其中将所述溶液冷却约1到约24小时的时间。
15.权利要求14的方法，其中所述时间为约15到约24小时。
16.权利要求15的方法，其中所述时间为约16到约20小时。
17.前述权利要求中任一项的方法，其中将帕立骨化醇溶解于溶剂中在超声波发生器中进行。
18.前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括在冷却来自步骤a)的溶液之前浓缩所述溶液。
19.权利要求18的方法，其中将所述溶液浓缩到它初始体积的约0.5到约0.9倍。
20.权利要求19的方法，其中将所述溶液浓缩到它初始体积的约0.6到约0.8倍。
21.权利要求19的方法，其中帕立骨化醇与所述溶剂的比率为约1∶100到约1∶120g帕立骨化醇/ml溶剂。
22.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法还包括在冷却所述溶液的步骤之前或期间用帕立骨化醇晶体作为晶种放入所述溶液。
23.一种帕立骨化醇，其根据权利要求1-22中任一项的方法制备，其中所述帕立骨化醇的纯度为至少约98％。
24.权利要求23的帕立骨化醇，其中所述帕立骨化醇的纯度为至少约99％。
25.一种制备帕立骨化醇的药物组合物的方法，所述方法包括混合根据权利要求1-22中任一项的方法制备的帕立骨化醇与药学上可接受的载体。
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