CN105348163A - 维生素d类似物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

维生素d类似物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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CN105348163A CN201410405720.6A CN201410405720A CN105348163A CN 105348163 A CN105348163 A CN 105348163A CN 201410405720 A CN201410405720 A CN 201410405720A CN 105348163 A CN105348163 A CN 105348163A
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WUHAN ZHONGYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一类维生素D类似物及其制法和用途。该类化合物是在维生素D结构基础上进行优化，通过体外内筛选，获得对维生素D受体活性高、降尿白蛋白效果强、无或低高血钙/高血磷副作用的一类新化合物；可单独或与血管紧张素II受体拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI，普利类）等其他抗高血压药联合使用，以及与降血糖药物包括双胍类降糖药、磺脲类降糖药、噻唑烷二酮类药物、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高糖素样多肽-1受体激动剂、中药降糖主要药物、胰岛素及其类似药联合使用，达到对糖尿病肾病、高血压肾病或其他慢性肾病的治疗及预防作用。

Description

维生素D类似物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类全新的维生素D类似物及其制备方法和医药用途。
背景技术
包括糖尿病肾病和高血压肾病在内的慢性肾病是一种非常普遍，严重影响人民生命健康的重大疾病，发病率高，且具有相当高的致死率。糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，可发展成为慢性肾病，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，伴随心肌肥厚，高血压，晚期出现严重肾功能衰竭甚至死亡。
对于糖尿病肾病，临床上应用较多的为抗高血压药物，血管紧张素II受体拮抗剂，譬如氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦等。这些药物对糖尿病肾病具有一定的预防和治疗作用。研究表明，体内血管紧张素II直接参与了肾脏的进行性损害，它不仅通过影响全身及肾脏局部的血液动力学，升高了肾小球内压力，而且还直接促进了多种细胞因子的生成和细胞增殖或肥大以及基质蛋白的集聚，可引起肾小球硬化及系膜细胞肥大，导致尿蛋白渗出。血管紧张素II还与肾小管病变有密切关系。氯沙坦及其他血管紧张素II受体拮抗剂可明显降低肾内囊压力，扩张肾小球出入动脉，增加肾血流量，延缓肾小球滤过率下降，同时显著减少肾小球巨噬细胞及单核细胞侵润，抑制系膜细胞增殖和基质蛋白产生，防止肾间质纤维化，减慢从微白蛋白尿到临床蛋白尿的进展速度，抑制前列腺素(PG)的合成，使PGE2减少，降低肾小球系膜细胞内皮素mRNA的表达，减少内皮素的合成，抑制内皮素介导的促系膜细胞生长作用，改善Na+-K+-ATP酶活性。对糖尿病并发高血压患者，血管紧张素II受体拮抗剂可有效减低血压，延缓动脉硬化，逆转心室肥厚，改善心脏功能，并可降低慢性心率衰竭病人的死亡率。血管紧张素II受体拮抗剂对糖尿病肾病虽有一定治疗效果，但疗效有限，且耐受性差，长期治疗疗效较差。同时可导致其他问题，如肾素代偿性升高，导致进行性肾损伤。因此，开发既可降低糖尿病肾病蛋白尿，改善肾功能，又不对肾素–血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)产生显著影响的药物已成为一个热门的研究方向。
动物实验研究表明维生素D对高糖诱导的肾损伤具有保护作用。维生素D可通过激活维生素D受体介导的核因子κB(NF-κB)途径，抑制高糖诱导的肾素的表达。维生素D及其类似物可通过抑制RAS而阻止糖尿病肾病肾损害。在目前的临床实践中，使用较多的维生素D类药物为帕立骨化醇。一系列临床研究结果证实，帕立骨化醇对糖尿病肾病尿蛋白具有非常显著的减低作用。其他临床试验表明，单独使用帕立骨化醇，或与血管紧张素II受体拮抗剂联合用药，糖尿病肾病或其他慢性肾病患者尿蛋白均显著下降(Kidneyetal.,Antiproteinuriceffectoforalparicalcitolinchronickidneydisease,KidneyInt.,68(6),2823-2828,2005；Nicolaetal.,Antiproteinuriceffectofadd-onparicalcitolinCKDpatientsundermaximaltoleratedinhibitionofrennin-angiotensinsystem:aprospectiveobservationalstudy,BMCNephrology,13,2-7,2012；PatrickH.Biggaretal.,VitaminD,chronickidneydiseaseandsurvival:apluripotenthormoneorjustanotherbonedrug？PediatricNephrology,26(1),pp7-18,2011)。该类药物降低糖尿病肾病尿蛋白疗效较好，但高剂量使用仍然存在一定程度高血钙、高血磷副作用。这就影响了帕立骨化醇在治疗和预防糖尿病肾病方面的应用。因此，开发新的能有效降低糖尿病肾病患者(以及高血压肾病，或其他慢性肾病)尿白蛋白水平，且无高钙血症，高磷血症等副作用的维生素D受体激动剂或正相调节剂具有重要意义。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一系列全新的维生素D类似物化合物，该类化合物对维生素D受体具有较高选择性，降低尿白蛋白的效果更强，低或者无高血钙/高血磷副作用，可单独使用，或与血管紧张素II受体拮抗剂联合使用，达到对糖尿病肾病以及高血压肾病，或其他慢性肾病的治疗及预防作用。
为了实现本发明的目的，本发明采取的技术方案如下：
通式I所示的维生素D类似物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物：
R代表
其中，Ar代表双取代的苯环、吡啶环、噻唑环、噻吩环、噁唑环、吡嗪环、哒嗪环等芳香杂环基团，两取代位点不限，所述两取代位点即为Ar在R中的结合位点；优选为双取代的苯环、吡啶环、噻唑环、噁唑环。
R’代表氢或羟基；
R1代表氢或甲基；
R2代表环丙甲基、苯基或吡啶基等基团；
R3代表氢或氨基；
R4代表单取代的直链烷烃、环状烷烃、芳烃或者芳香杂环基团，所述单取代位点即为R4在R中的结合位点，其中直链烷烃的C数为1—6，环状烷烃为三元环到七元环，芳烃为苯或其取代物，芳香杂环为吡啶、吡嗪、吡唑或者噁唑类化合物；R4优选为苯基或环丙基或甲基。
本发明的通式I中具有代表性的化合物如下：
QR02501，QR02502，QR02503和QR02504：
QR02505，QR02506，QR02507和QR02508：
QR02509，QR02510，QR02511和QR02512：
QR02513，QR02514，QR02515和QR02516：
本发明还提供了上述通式Ⅰ所示的化合物的制备方法：
(1)、QR02501/QR02502/QR02503/QR02504：本路线用QR02501-IN-000与成醚后脱保护得到产物，其中，QR02501-IN-000具体合成参照TetrahedronLetters.Vol.33,No.21,1992,2937-2940。合成路线如下：
QR02501：Ar为
QR02502：Ar为
QR02503：Ar为
QR02504：Ar为
其中，的合成参照US2013/0190290A1和J.Med.Chem.39(25),4871-4878；1996；
(2)、QR02505/QR02506/QR02507/QR02508：本路线用QR02505-IN-001通过氧化成酮，与丙炔酸乙酯反应，再与QR02505-IN-004进行WITTIG反应，后与反应，脱保护得到产物，其中QR02505-IN-001合成参考文献Steroids,78(2013),1003-1014，QR02505-IN-004合成参考文献TetrahedronLetters.Vol.33.No.21.pp.2937-2940,1992和TetrahedronLetters.Vol.33.No.21.pp.2937-2940,1992。合成路线如下：
QR02505：R1为甲基，R2为
QR02506：R1为氢，R2为
QR02507：R1为氢，R2为苯基；
QR02508：R1为氢，R2为
(3)、QR02509/QR02510/QR02511/QR02512：本路线以QR02505的中间体QR02505-IN-003为原料与QR02509-IN-001进行WITTIG反应，再与反应后，脱保护得到产物，其中QR02509-IN-001的合成参考文献TetrahedronLetters.Vol.33.No.21.pp.2937-2940,1992。合成路线如下：
QR02509：R1为甲基，R2为
QR02510：R1为氢，R2为
QR02511：R1为氢，R2为苯基；
QR02512：R1为氢，R2为
(4)QR02513/QR02514/QR02515/QR02516：本路线采用QR02513-IN-001与乙腈反应后将保护基换成三氟乙酰基，再与QR02509-IN-001进行WITTIG反应，然后将氨基游离出来与不同取代基的酰氯或羧酸反应后脱保护得到产物，其中，R5为保护的氨基，例如Boc、Cbz或Fmoc保护的氨基，QR02513-IN-001的合成参考文献Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，Vol.3,No.9,pp.1855-1858,1993.。合成路线如下：
QR02513：R3为氢，R4为环丙基；
QR02514：R3为氢，R4为苯基；
QR02515：R3为氨基，R4为甲基；
QR02516：R3为氨基，R4为苯基。
与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：
1、本发明首次公布了一系列全新的维生素D类似物，主要包括：QR02501，QR02502，QR02503，QR02504，QR02505，QR02506，QR02507，QR02508，QR02509，QR02510，QR02511，QR02512，QR02513，QR02514，QR02515，QR02516。
2、该类化合物能有效降低糖尿病肾病患者(以及高血压肾病，或其他慢性肾病)尿白蛋白水平，保护肾脏功能，对糖尿病肾病(以及高血压肾病，或其他慢性肾病)具有有效的治疗和预防作用。
3、该类化合物无高钙血症，高磷血症等副作用，或副作用较小。
4、该类化合物可单独使用，或与血管紧张素II受体拮抗剂等抗高血压药物联合使用，达到对糖尿病肾病(以及高血压肾病，或其他慢性肾病)的治疗及预防作用。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明的16种化合物及其制备方法和应用做进一步的详细说明，目的在于使得本领域技术人员更清楚地了解本发明，但以下内容不应以任何方式被理解为对本发明权利要求书请求保护的范围的限制。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
QR02501-IN-001的合成
将QR02501-IN-000(1g,1.78mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入碳酸钾(490mg,3.55mmol,2eq)，3’-溴甲基苯基-2-丙醇(488mg,2.13mmol,1.2eq)，室温搅拌过夜，乙酸乙酯(100ml)稀释反应液，饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤三次，干燥浓缩得到粗品，粗品柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)得到产物680mg，收率54％。
MS(ESI,M+1):711.5
实施例2
QR02501的合成
将QR02501-IN-001(500mg,0.7mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入四丁基氟化铵(520mg,2.11mmol,3eq)，室温反应5小时，乙酸乙酯(50ml)稀释反应液，饱和碳酸氢钠溶液20ml洗涤反应液，饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤三次，干燥浓缩得到粗品，粗品柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)得到产物193mg，收率57％。
MS(ESI,M+1):483.5
实施例3
QR02502-IN-001的合成
详细操作参照QR02501-IN-001的合成，投料560mg，得到产物350mg，收率49％。
MS(ESI,M+1):712.5
实施例4
QR02502的合成
详细操作参照QR02501的合成，投料350mg，得到产物170mg，收率71％。
MS(ESI,M+1):484.3
实施例5
QR02503-IN-001的合成
详细操作参照QR02501-IN-001的合成，投料500mg，得到产物318mg，收率50％。
MS(ESI,M+1):718.5
实施例6
QR02503的合成
详细操作参照QR02501的合成，投料300mg，得到产物150mg，收率73％。
MS(ESI,M+1):489.9
实施例7
QR02504-IN-001的合成
详细操作参照QR02501-IN-001的合成，投料500mg，得到产物250mg，收率40％。
MS(ESI,M+1):702.5
实施例8
QR02504的合成
详细操作参照QR02501的合成，投料200mg，得到产物100mg，收率74％。
MS(ESI,M+1):473.9
实施例9
QR02505-IN-002的合成
将QR02505-IN-001(5g,15.5mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入氯铬酸吡啶盐(5g,23mmol,1.5eq),室温反应3小时，硅藻土过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)洗涤，干燥浓缩得到粗品，粗品柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-10:1)得到产物3.88g，收率78％。
MS(ESI,M+1):321.2
实施例10
QR02505-IN-003的合成
将丙炔酸乙酯(1.18g,12mmol,1.1eq)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，加入六甲基磷酰三胺(10ml),冷却到-78℃，氮气保护，滴加正丁基锂溶液(9.1ml,22mmol,2eq),滴完保持-78℃反应30分钟，滴加QR02505-IN-002(3.5g,11mmol,1eq)的四氢呋喃(35ml)溶液，滴完将反应液升到室温，反应3小时，将反应液冷却至-78℃，滴加饱和氯化铵溶液20ml淬灭反应，乙酸乙酯稀释反应液，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)洗涤，干燥浓缩得到粗品，粗品柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-5:1)得到产物2.25g，收率71％。
MS(ESI,M+1):291.4
实施例11
QR02505-IN-005的合成
将QR02505-IN-004(4.5g,7.7mmol,1.1eq)溶于无水四氢呋喃(45ml)中，冷却到-78℃，氮气保护，滴加双(三甲基硅基)氨基钠溶液(3.5ml,7mmol,1eq),滴完保持-78℃反应90分钟，滴加QR02505-IN-003(2g,7mmol,1eq)的四氢呋喃(20ml)溶液，滴完将反应液升到室温，反应3小时，将反应液冷却至-78℃，滴加饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯稀释反应液，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)洗涤，干燥浓缩得到粗品，粗品柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-5:1)得到产物2.4g，收率52％。
MS(ESI,M+1):659.4
实施例12
QR02505-IN-006的合成
将甲基金刚烷甲胺(700mg,3.9mmol,1.3eq)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，冷却到-78℃，氮气保护，滴加三甲基铝溶液(1.9ml,4.5mmol,1.5eq),滴完保持-78℃反应30分钟，滴加QR02505-IN-005(2g,3mmol,1eq)的无水四氢呋喃(10ml)溶液到反应液中，内温缓慢升到室温后反应8小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入甲基叔丁基醚萃取，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)洗涤，干燥浓缩得到粗品，粗品柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-3:1)得到产物1.71g，收率72％。
MS(ESI,M+1):792.6
实施例13
QR02505的合成
将QR02505-IN-006(550mg,0.7mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入四丁基氟化铵(520mg,2.11mmol,3eq),室温反应5小时，乙酸乙酯(50ml)稀释反应液，饱和碳酸氢钠溶液20ml洗涤反应液，饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤三次，干燥浓缩得到粗品，粗品柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)得到产物177mg，收率45％。
MS(ESI,M+1):564.4
实施例14
QR02506-IN-006的合成
详细操作参照QR02505-IN-006的合成，投料500mg，得到产物420mg，收率81％。
MS(ESI,M+1):684.5
实施例15
QR02506的合成
详细操作参照QR02505的合成，投料300mg，得到产物140mg，收率68％。
MS(ESI,M+1):470.3
实施例16
QR02507-IN-006的合成
详细操作参照QR02505-IN-006的合成，投料500mg，得到产物370mg，收率69％。
MS(ESI,M+1):706.5
实施例17
QR02507的合成
详细操作参照QR02505的合成，投料210mg，得到产物95mg，收率65％。
MS(ESI,M+1):492.3
实施例18
QR02508-IN-006的合成
详细操作参照QR02505-IN-006的合成，投料500mg，得到产物210mg，收率39％。
MS(ESI,M+1):707.5
实施例19
QR02508的合成
详细操作参照QR02505的合成，投料150mg，得到产物84mg，收率80％。
MS(ESI,M+1):493.3
实施例20
QR02509-IN-002的合成
详细操作参照QR02505-IN-005的合成，投料6g，得到产物4.8g，收率36％。
MS(ESI,M+1):643.4
实施例21
QR02509-IN-003的合成
详细操作参照QR02505-IN-006的合成，投料640mg，得到产物530mg，收率67％。
MS(ESI,M+1):790.6
实施例22
QR02509的合成
详细操作参照QR02505的合成，投料300mg，得到产物180mg，收率84％。
MS(ESI,M+1):562.4
实施例23
QR02510-IN-003的合成
详细操作参照QR02505-IN-006的合成，投料500mg，得到产物370mg，收率70％。
MS(ESI,M+1):682.5
实施例24
QR02510的合成
详细操作参照QR02505的合成，投料150mg，得到产物70mg，收率70％。
MS(ESI,M+1):454.3
实施例25
QR02511-IN-003的合成
详细操作参照QR02505-IN-006的合成，投料500mg，得到产物450mg，收率82％。
MS(ESI,M+1):704.5
实施例26
QR02511的合成
详细操作参照QR02505的合成，投料170mg，得到产物70mg，收率61％。
MS(ESI,M+1):476.3
实施例27
QR02512-IN-003的合成
详细操作参照QR02505-IN-006的合成，投料300mg，得到产物170mg，收率52％。
MS(ESI,M+1):705.5
实施例28
QR02512的合成
详细操作参照QR02505的合成，投料150mg，得到产物62mg，收率61％。
MS(ESI,M+1):477.3
实施例29
QR02513-IN-002的合成
将QR02513-IN-001(10g,35.66mmol,1eq)溶解在乙腈(50ml)中，冷却到0℃，加入浓硫酸(98％)7克，温度升到室温反应5小时，加入乙酸乙酯(150ml),饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤反应液两遍，干燥浓缩得到粗品，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)得到产物6.4g，收率56％。
MS(ESI,M+1):322.2
实施例30
QR02513-IN-003的合成
将QR02513-IN-002(5g,15.5mmol,1eq)溶解在乙醇(50ml)中，加入37％浓盐酸(10ml)，回流反应5小时，浓缩至干，加入三氟乙酸酐(20ml)，室温反应过夜，浓缩得到粗品，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)得到产物5.3g，收率91％。
MS(ESI,M+1):376.2
实施例31
QR02513-IN-004的合成
详细操作参照QR02505-IN-005的合成，投料6.5g，得到产物7.5g，收率59％。
MS(ESI,M+1):728.5
实施例32
QR02513-IN-005的合成
将QR02513-IN-004(3g，4.1mmol,1eq)溶解于乙醇(30ml)中，加入5％盐酸(5ml)，室温反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，乙酸乙酯(150ml),分液，有机相干燥浓缩得到产物2.5g，收率96％。
MS(ESI,M+1):632.5
实施例33
QR02513-IN-006的合成
将QR02513-IN-005(1g，1.58mmol,1eq)溶解于丙酮(10ml)中，加入碳酸钾(1g)，环丙乙酰氯(280mg,2.37mmol,1.5eq)，室温反应5小时，过滤有机相干燥浓缩得粗品，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)得到产物500mg，收率44％。
MS(ESI,M+1):714.5
实施例34
QR02513的合成
具体操作参照QR02505的合成，投料300mg，得到产物120mg，收率57％。
MS(ESI,M+1):500.4
实施例35
QR02514-IN-006的合成
具体操作参照QR02513-IN-006的合成，投料110mg，得到产物70mg，收率54％。
MS(ESI,M+1):750.5
实施例36
QR02514的合成
具体操作参照QR02505的合成，投料170mg，得到产物92mg，收率76％。
MS(ESI,M+1):536.4
实施例37
QR02515-IN-006的合成
将QR02513-IN-005(1g，1.58mmol,1eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，依次加入HATU(中文名称：2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯，0.66g，1.7mmol，1.1eq)，化合物1(320mg,1.7mmol,1.1eq)，4-二甲氨基吡啶(10mg,)，室温反应5小时，加入乙酸乙酯150ml,饱和碳酸氢钠溶液100ml,分液，有机相干燥，浓缩至干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)得到产物590mg，收率46％。
MS(ESI,M+1):803.6
实施例38
QR02515的合成
将QR02515-IN-006(0.5g，0.6mmol,1eq)溶解于异丙醇(10ml)中，加入2M硫酸5毫升，室温反应5小时，加入乙酸乙酯150ml,饱和碳酸氢钠溶液100ml,分液，有机相干燥，浓缩至干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:2)得到产物200mg，收率70％。
MS(ESI,M+1):489.4
实施例39
QR02516-IN-006的合成
具体操作参照QR02515-IN-006的合成，投料400mg，得到产物470mg，收率86％。
MS(ESI,M+1):865.6
实施例40
QR02516的合成
具体操作参照QR02515的合成，投料210mg，得到产物110mg，收率82％。
MS(ESI,M+1):551.4
实施例41
本发明中所述的16个化合物与维生素D受体(VDR，下同)的亲和性实验
1、实验材料：
PolarScreenTMVDRCompetitorAssay试剂盒(购自LifeTechnologies公司)、阳性对照帕立骨化醇(购自SIGMA)、DMSO购自国药集团上海化学试剂公司。
2、实验方法：
各化合物用DMSO溶解，梯度稀释成0.001nM、0.01nM、0.1nM、1nM、10nM、100nM、1000nM，在384孔板中每种化合物每个浓度做三个重复，再依次按照PolarScreenTMVDRCompetitorAssay试剂盒(800x20μLassays，购自LifeTechnologies公司)的说明加入各种试剂，整个过程避光操作，加完试剂将孔板密封避光室温25℃孵育6小时，采用Tecan酶标仪检测激发波长535nm，发射波长590nm处的荧光偏振值，检测数据用GraphPadPrism5.0软件计算半数有效浓度(EC50)值。
表1本发明化合物对VDR的亲和力
化合物 EC50(nM)
帕立骨化醇 168
QR02501 175
QR02502 121
QR02503 156
QR02504 115
QR02505 103
QR02506 140
QR02507 86
QR02508 118
QR02509 97
QR02510 113
QR02511 135
QR02512 129
QR02513 156
QR02514 152
QR02515 143
QR02516 159
实施例42
本发明中所述的16个化合物对糖尿病肾病小鼠的降尿蛋白实验：
将20周龄雄性Ⅱ型糖尿病小鼠db/db小鼠按体重随机分为18组，每组8只，即：空白组、帕立骨化醇组、16个受试化合物组，化合物均用60％PEG400+40％生理盐水(体积比)作为溶媒溶解，振荡混和均匀，给药前一晚小鼠禁食12小时，空白组按体重灌胃给予溶媒，帕立骨化醇及16组受试化合物按体重3μg/kg灌胃给药，给药1小时后取血液、尿液检测血尿素氮、肌酐及尿微量白蛋白含量。全部数据以表示，用SPSS软件统计分析数据，进行单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
组别 血尿素氮(mM) 血肌酐(μM) 尿微量白蛋白(mg/L)
空白组 19.72±4.84 90.75±10.52 28.46±4.85
帕立骨化醇 17.25±2.57 78.33±6.98* 22.62±3.26*
QR02501 15.70±3.41 75.76±11.35* 18.97±4.35**
QR02502 ##10.22±2.97** 80.53±6.71* #17.31±5.43**
QR02503 #12.95±3.83** ##65.21±7.23** ##15.97±4.02**
QR02504 #14.15±2.78* ##64.17±6.59** ##14.98±3.16**
QR02505 ##9.58±1.63** ##54.38±13.3** ##11.63±6.21**
QR02506 ##12.39±3.12** ##60.57±7.16** ##15.28±2.93**
QR02507 ##9.88±2.81** ##57.96±8.63** ##13.26±3.15**
QR02508 ##16.25±2.63 70.01±9.46** ##15.66±4.59**
QR02509 ##7.42±5.32** #66.73±10.01** ##10.47±5.89**
QR02510 16.75±4.71 75.63±9.65** ##14.65±4.57**
QR02511 15.66±2.18* 80.15±7.82* #17.98±4.69**
QR02512 17.36±2.34 74.39±6.81** #16.57±4.98**
QR02513 15.35±3.78 73.52±12.93* 17.72±6.35**
QR02514 #14.65±3.26* ##60.27±7.92** 19.11±3.77**
QR02515 #14.95±3.19* ##57.25±6.84** #18.91±4.29*
QR02516 17.65±4.32 78.67±7.35* ##16.39±4.55**
与空白组比较：*P<0.05，**P<0.01；与帕立骨化醇比较:#P<0.05，##P<0.01
实施例43
本发明中所述的16个化合物联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝沙坦对糖尿病肾病小鼠的降尿蛋白实验：
将20周龄雄性Ⅱ型糖尿病小鼠db/db小鼠按体重随机分为18组，每组8只，即：空白组、帕立骨化醇+厄贝沙坦组、16个受试化合物分别与厄贝沙坦联合给药组，化合物均用60％PEG400+40％生理盐水(体积比)作为溶媒，振荡混和均匀，给药前一晚小鼠禁食12小时，空白组按体重灌胃给予溶媒，帕立骨化醇及16组受试化合物按体重3μg/kg灌胃给药，厄贝沙坦每组按体重给药量为40mg/kg，给药1小时后取血液、尿液检测血尿素氮、肌酐及尿微量白蛋白含量。全部数据以表示，用SPSS软件统计分析数据，进行单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
组别 血尿素氮(mM) 血肌酐(μM) 尿微量白蛋白(mg/L)
空白组 20.54±3.28 86.93±5.17 28.81±5.65
帕立骨化醇+厄贝沙坦 17.32±4.41 77.12±5.86** 24.05±5.19
QR02501+厄贝沙坦 13.55±3.79** ##61.77±7.03** 21.63±3.28*
QR02502+厄贝沙坦 #12.39±2.18** ##62.98±6.24** 23.03±4.59*
QR02503+厄贝沙坦 #11.95±3.05** ##65.16±5.22** 19.63±4.98**
QR02504+厄贝沙坦 #12.04±2.77** ##63.18±4.86** 18.65±5.78**
QR02505+厄贝沙坦 ##9.25±2.93** ##63.54±5.49** ##12.72±4.65**
QR02506+厄贝沙坦 ##10.22±3.46** ##65.01±4.65** ##13.46±4.97**
QR02507+厄贝沙坦 ##9.03±4.12** ##34.25±3.64** ##11.66±5.34**
QR02508+厄贝沙坦 #12.33±3.61** ##45.60±4.93** ##15.34±5.17**
QR02509+厄贝沙坦 ##7.51±3.55** ##55.65±6.33** ##9.60±3.63**
QR02510+厄贝沙坦 13.56±3.59** ##62.14±5.89** ##13.24±4.96**
QR02511+厄贝沙坦 15.36±4.33* ##60.21±4.65** ##14.38±5.42**
QR02512+厄贝沙坦 14.61±3.29** ##65.48±5.76** ##15.31±3.48**
QR02513+厄贝沙坦 15.92±4.82* 71.03±5.52** #16.86±6.59**
QR02514+厄贝沙坦 13.20±4.01** ##66.49±7.36** #17.73±5.95**
QR02515+厄贝沙坦 #12.68±3.88** ##62.94±8.03** #16.03±5.61**
QR02516+厄贝沙坦 14.73±2.69** #67.33±7.68** #17.01±4.26**
与空白组比较：*P<0.05，**P<0.01；与帕立骨化醇+厄贝沙坦比较:#P<0.05，##P<0.01
实施例44
本发明中所述的16个化合物对自发性高血压大鼠(SHR)的降尿蛋白实验
将8周龄雄性SHR(高血压肾病模型)以及按体重随机分为18组，每组8只，即：空白组、帕立骨化醇组、16个受试化合物组，化合物均用60％PEG400+40％生理盐水(体积比)作为溶媒，振荡混和均匀，给药前一晚禁食12小时，空白组按体重灌胃给予溶媒，帕立骨化醇及16组受试化合物按体重1.5μg/kg灌胃给药，给药1小时后取血液、尿液检测血尿素氮、肌酐及尿微量白蛋白含量。全部数据以表示，用SPSS软件统计分析数据，进行单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
组别 血尿素氮(mM) 血肌酐(μM) 尿微量白蛋白(mg/L)
空白组 15.25±5.07 126.15±10.01 40.80±7.97
帕立骨化醇 12.28±3.15 92.26±8.94** 28.59±8.35**
QR02501 12.62±4.59 86.47±9.63** 31.20±6.55*
QR02502 11.74±3.46 ##71.95±7.18** 24.76±9.16**
QR02503 10.16±4.21* ##75.65±7.69** 25.31±7.53**
QR02504 11.30±4.19 ##70.46±8.36** 24.15±6.34**
QR02505 10.56±2.89* ##70.23±6.54** 28.31±7.69**
QR02506 12.04±3.21 ##73.16±5.66** 22.97±6.34**
QR02507 ##6.65±2.58** ##70.15±5.81** #19.36±5.95**
QR02508 11.26±4.61 ##69.23±6.13** 23.30±5.39**
QR02509 ##5.75±2.75** ##71.66±9.75** 27.65±5.78**
QR02510 10.25±3.92* ##75.64±7.33** 25.05±4.99**
QR02511 11.22±4.67 ##75.08±8.95** 25.67±6.44**
QR02512 12.39±5.10 ##74.64±7.96** 21.63±4.61**
QR02513 10.33±4.11* 87.34±8.19** 33.54±7.21
QR02514 12.29±5.64 92.63±9.12** 29.77±9.58*
QR02515 12.59±5.81 90.44±8.92** 28.49±9.66*
QR02516 10.08±3.76* #80.21±9.12** 24.35±6.93**
与空白组比较：*P<0.05，**P<0.01；与帕立骨化醇比较:#P<0.05，##P<0.01
实施例45
本发明中所述的16个化合物联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝沙坦对SHR的降尿蛋白实验：将8周龄雄性SHR以及按体重随机分为18组，每组8只，即：空白组、帕立骨化醇+厄贝沙坦组、16个受试化合物分别与厄贝沙坦联合给药组，化合物均用60％PEG400+40％生理盐水(体积比)作为溶媒，振荡混和均匀，给药前一晚禁食12小时，空白组按体重灌胃给予溶媒，帕立骨化醇及16组受试化合物按体重1.5μg/kg灌胃给药，厄贝沙坦每组按体重给药量为20mg/kg，给药1小时后取血液、尿液检测血尿素氮、肌酐及尿微量白蛋白含量。全部数据以表示，用SPSS软件统计分析数据，进行单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
组别 血尿素氮(mM) 血肌酐(μM) 尿微量白蛋白(mg/L)
空白组 17.32±6.29 114.72±10.75 43.25±5.81
帕立骨化醇+厄贝沙坦 11.59±4.37 101.28±9.34* 21.66±4.39**
QR02501+厄贝沙坦 13.55±5.96 95.75±9.67** 18.80±5.73**
QR02502+厄贝沙坦 10.34±4.32* ##80.63±10.23** 20.12±6.11**
QR02503+厄贝沙坦 9.83±5.67* ##81.35±9.56** 18.24±5.43**
QR02504+厄贝沙坦 10.36±4.95* ##79.18±7.83** 18.05±5.77**
QR02505+厄贝沙坦 10.58±3.85* ##75.49±10.02** 21.25±4.97**
QR02506+厄贝沙坦 9.63±5.79* ##78.96±9.88** 19.53±5.91**
QR02507+厄贝沙坦 7.96±3.60** ##75.01±8.65** ##12.75±5.26**
QR02508+厄贝沙坦 10.82±5.78* ##80.35±8.15** 20.35±5.78**
QR02509+厄贝沙坦 9.20±7.13* ##77.15±6.33** 18.91±5.57**
QR02510+厄贝沙坦 10.39±4.65* ##82.36±9.78** 20.87±4.29**
QR02511+厄贝沙坦 9.55±4.12* ##85.59±7.98** 19.89±5.01**
QR02512+厄贝沙坦 8.65±5.31** ##83.36±9.21** 18.36±6.33**
QR02513+厄贝沙坦 10.67±5.15* ##86.45±10.35** 20.36±4.36**
QR02514+厄贝沙坦 11.05±6.93 ##80.27±6.31** #27.05±5.65**
QR02515+厄贝沙坦 10.96±6.12 ##79.25±6.64** #26.58±4.56**
QR02516+厄贝沙坦 11.23±5.77 ##86.28±5.21** #15.33±4.46**
与空白组比较：*P<0.05，**P<0.01；与帕立骨化醇+厄贝沙坦比较:#P<0.05，##P<0.01
实施例46
高剂量给药血钙血磷测定实验
将20周龄雄性Ⅱ型糖尿病小鼠db/db小鼠按体重随机分为18组，每组8只，即：空白组、帕立骨化醇组、16个受试化合物组，化合物均用60％PEG400+40％生理盐水(体积比)作为溶媒，振荡混和均匀，给药前一晚禁食12小时，空白组按体重灌胃给予溶媒，帕立骨化醇及16组受试化合物按体重20μg/kg灌胃给药，给药1小时后取血，分离血清，用生化分析仪测定血钙和血磷。全部数据以表示，用SPSS软件统计分析数据，进行单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
组别 血钙(mM) 血磷(mM)
空白组 1.70±0.06 1.89±0.12
帕立骨化醇 3.34±0.12** 4.56±0.20**
QR02501 ##1.83±0.05** ##1.75±0.13
QR02502 ##1.56±0.11** ##1.67±0.14**
QR02503 ##1.67±0.09 ##1.69±0.11**
QR02504 ##1.55±0.10** ##1.70±0.12**
QR02505 ##1.72±0.03 ##1.77±0.09
QR02506 ##1.59±0.13* ##1.78±0.15
QR02507 ##1.23±0.08** ##1.71±0.09**
QR02508 ##1.82±0.05** ##1.90±0.21
QR02509 ##1.65±0.05 ##1.63±0.06**
QR02510 ##1.67±0.13 ##1.85±0.19
QR02511 ##1.72±0.06 ##1.76±0.15
QR02512 ##1.80±0.12 ##1.82±0.11
QR02513 ##1.78±0.11* ##1.80±0.13
QR02514 ##1.69±0.13 ##1.85±0.17
QR02515 ##1.71±0.14 ##1.72±0.15
QR02516 ##1.82±0.09** ##1.80±0.17
与空白组比较：*P<0.05，**P<0.01；与帕立骨化醇比较:#P<0.05，##P<0.01
实施例47
联合给药高剂量血钙血磷测定实验
将20周龄雄性Ⅱ型糖尿病小鼠db/db小鼠按体重随机分为18组，每组8只，即：空白组、帕立骨化醇+厄贝沙坦组、16个受试化合物分别与厄贝沙坦联合给药组，化合物均用60％PEG400+40％生理盐水(体积比)作为溶媒，振荡混和均匀，给药前一晚禁食12小时，空白组按体重灌胃给予溶媒，帕立骨化醇及16组受试化合物按体重20μg/kg灌胃给药，厄贝沙坦每组按体重给药量为40mg/kg，给药1小时后取血，分离血清，用生化分析仪测定血钙和血磷。全部数据以表示，用SPSS软件统计分析数据，进行单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
组别 血钙(mM) 血磷(mM)
空白组 1.68±0.23 1.96±0.28
帕立骨化醇+厄贝沙坦 3.55±0.15** 4.79±0.24**
QR02501+厄贝沙坦 ##1.61±0.17 ##1.83±0.16
QR02502+厄贝沙坦 ##1.52±0.18 ##1.79±0.19
QR02503+厄贝沙坦 ##1.53±0.19 ##1.67±0.24*
QR02504+厄贝沙坦 ##1.60±0.11 ##1.73±0.18
QR02505+厄贝沙坦 ##1.69±0.25 ##1.92±0.22
QR02506+厄贝沙坦 ##1.67±0.13 ##1.75±0.21
QR02507+厄贝沙坦 ##1.45±0.20 ##1.65±0.23*
QR02508+厄贝沙坦 ##1.55±0.12 ##1.71±0.22
QR02509+厄贝沙坦 ##1.53±0.11 ##1.60±0.23*
QR02510+厄贝沙坦 ##1.59±0.15 ##1.72±0.19
QR02511+厄贝沙坦 ##1.67±0.21 ##1.68±0.15
QR02512+厄贝沙坦 ##1.64±0.19 ##1.73±0.21
QR02513+厄贝沙坦 ##1.59±0.27 ##1.85±0.24
QR02514+厄贝沙坦 ##1.62±0.32 ##1.87±0.25
QR02515+厄贝沙坦 ##1.53±0.21 ##1.79±0.29
QR02516+厄贝沙坦 ##1.65±0.13 ##1.75±0.25
与空白组比较：*P<0.05，**P<0.01；与帕立骨化醇+厄贝沙坦比较:#P<0.05，##P<0.01
实施例48
本发明中所述的16个化合物的药代动力学(PK)研究
给药剂量：2μg/kg
给药体积：1mL/kg
药物浓度：2μg/mL(溶于体积比40％PEG400：60％生理盐水中)
给药途径：静脉注射
实验动物：136只雄性SD大鼠，分为17组，每组8只。动物体重为180-220g。
实验方案：自尾静脉给药后，分不同时间点收集血样，检测原形药物。
原形药物的PK参数
根据上述药动学数据可知，和对照帕立骨化醇相比，化合物QR02501-QR02516在体内的吸收利用程度较好。

Claims (14)

1.通式I所示的维生素D类似物：
R代表
其中，Ar代表双取代的苯环、吡啶环、噻唑环、噻吩环、噁唑环、吡嗪环或哒嗪环基团，两取代位点不限，所述两取代位点为Ar在R中的结合位点；
R’代表氢或羟基；
R1代表氢或甲基；
R2代表环丙甲基、苯基或吡啶基；
R3代表氢或氨基；
R4代表单取代的直链烷烃、环状烷烃、芳烃或者芳香杂环基团，所述单取代位点即为R4在R中的结合位点，其中，直链烷烃的C数为1—6，环状烷烃为三元环到七元环，芳烃为苯或其取代物，芳香杂环为吡啶、吡嗪、吡唑或者噁唑类化合物。
2.根据权利要求1所述的维生素D类似物，其特征在于：所述R代表所述Ar为双取代的苯环、吡啶环、噻唑环或噁唑环。
3.根据权利要求1所述的维生素D类似物，其特征在于：所述Ar为
4.根据权利要求1所述的维生素D类似物，其特征在于：所述R代表所述R1代表氢或甲基，所述R2代表环丙甲基、苯基或吡啶基。
5.根据权利要求1所述的维生素D类似物，其特征在于：所述R代表所述R3代表氢或氨基，所述R4为苯基或环丙基或甲基。
6.一种权利要求3所述的通式I所示的维生素D类似物的合成方法，采用与成醚后脱保护得到产物，合成路线如下：
7.一种权利要求1所述的维生素D类似物的合成方法，采用通过氧化成酮，与丙炔酸乙酯反应，再与进行WITTIG反应，后与反应，脱保护得到产物，合成路线如下：
其中R1为甲基或氢，R2为苯基或
8.一种权利要求1所述的维生素D类似物的合成方法，采用为原料与进行WITTIG反应，再与反应后，脱保护得到产物，合成路线如下：
其中R1为甲基或氢，R2为苯基或
9.一种权利要求1所述的维生素D类似物的合成方法，采用与乙腈反应后将保护基换成三氟乙酰基，再与进行WITTIG反应，然后将氨基游离出来与不同取代基的酰氯或羧酸反应后脱保护得到产物，合成路线如下：
其中，R3为氢或氨基，R4为环丙基、苯基或甲基，R5为保护的氨基。
10.权利要求1-5中任一所述的维生素D类似物在药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
11.权利要求1-5中任一所述的维生素D类似物及根据权利要求6-9中任一所述的合成方法合成的维生素D类似物在制备预防或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
12.权利要求1-5中任一所述的维生素D类似物及根据权利要求6-9中任一所述的合成方法合成的维生素D类似物在制备预防或治疗高血压肾病的药物中的应用。
13.权利要求1-5中任一所述的维生素D类似物及根据权利要求6-9中任一所述的合成方法合成的维生素D类似物在联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI,普利类)等其他抗高血压药物，以及联合降血糖药物包括双胍类降糖药、磺脲类降糖药(SU)、噻唑烷二酮类药物(TZDs)、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂、胰高糖素样多肽-1(GLP-1)受体激动剂、中药降糖主要药物、胰岛素及其类似药制备预防或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
14.权利要求1-5中任一所述的维生素D类似物及根据权利要求6-9中任一所述的合成方法合成的维生素D类似物在联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI,普利类)，等其他抗高血压药物，以及联合降血糖药物包括双胍类降糖药、磺脲类降糖药(SU)、噻唑烷二酮类药物(TZDs)、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂、胰高糖素样多肽-1(GLP-1)受体激动剂、中药降糖主要药物、胰岛素及其类似药制备预防或治疗高血压肾病的药物中的应用。
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