JP2781073B2

JP2781073B2 - 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤

Info

Publication number: JP2781073B2
Application number: JP3042446A
Authority: JP
Inventors: 信幸深澤; 鈴木　　常司; 健悟大塚; 理矢野; 若生佐藤; 鶴尾　　隆
Original assignee: Japanese Foundation for Cancer Research; Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Japanese Foundation for Cancer Research; Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1991-02-16
Filing date: 1991-02-16
Publication date: 1998-07-30
Anticipated expiration: 2013-07-30
Also published as: JPH0543550A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物およびそれ
を有効成分として含有する制癌剤効果増強剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】癌患者は年々増加し、わが国においては
癌による死亡率が第一位を占め、社会的に癌の治療に対
する関心は高い。

【０００３】癌の治療に対する制癌剤の研究開発は従来
から活発に行われており、臨床的にも種々の制癌剤が癌
の治療に用いられている。その効果は年々着実に改善さ
れつつあるが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制し、
癌患者の生存を長期にわたり維持せしめるには必ずしも
満足出来る効果は得られていない。また、複数の制癌剤
の組み合わせ（多剤併用治療）による制癌剤効果増強の
試みも、現在臨床的に多く行われている。しかし、この
場合も癌の化学治療法としては不満足なものであり、新
しい視点からの新しい癌治療剤の開発が切望されている
ところである。

【０００４】このような事情において、一つの方法とし
ては、一層強力な制癌剤の開発や、より選択的な目的臓
器への制癌剤の輸送方法の開発等が考えられる。現在、
これらの研究が世界各地においてなされているが、ます
ますその困難度を増しているのが現状である。一方、重
要な他の方法として、既存制癌剤の効果増強を試みる方
法がある。特に、臨床上、癌化学治療法における重大な
問題である薬剤耐性癌に対する既存制癌剤の効果増強剤
の開発は非常に重要な新しい癌治療方法と考えられる。
この臨床での制癌剤に対する耐性化の背景は、必ずしも
単純ではない。臨床における耐性には大きく分けて２つ
の局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその原因が
求められる場合であり、第二は癌細胞そのものに原因が
もとめられる場合である。近年この第二の場合における
耐性の機作が分子レベルで解明されつつあり、これに対
する治療方法も検討されて来つつある。すなわち、最
近、多剤耐性を担う遺伝子が分離され、この遺伝子は多
剤耐性細胞に発現する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（ｐ−glyc
oprotein）の遺伝子であることが明らかとなった。Ｐ糖
蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能をもった蛋白質であ
る事が推定され、多剤耐性機構において中心的役割を担
う蛋白質であると考えられる。また、固形癌などのもと
もと制癌剤の効きにくい癌にも一部共通の機作が示唆さ
れている。

【０００５】すなわち、多くの制癌剤の細胞膜を通過
し、細胞内でその効果を発現するが、耐性癌細胞におい
ては、このＰ糖蛋白質の働きにより流入した制癌剤が細
胞外へ排出され、癌細胞内の薬物濃度が低く保たれてい
る。その結果、制癌剤の効果が発現されにくいと考えら
れる。

【０００６】よって、本発明者等は、例えばＰ糖蛋白質
の働きを抑え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害する物
質は、制癌剤効果増強作用を有し、特に耐性の克服に効
果的であり、新しい癌化学療法剤として有効であると考
える。

【０００７】事実、鶴尾等はベラパミール等のカルシウ
ム拮抗剤が制癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よって
耐性癌に対し併用によって in vitroおよび in vitro
でアドリアマイシン、ビンクリスチン等の制癌剤の効果
を増強させる作用を有する事を見出している。しかし、
これらカルシウム拮抗剤を臨床的に癌患者に使用する場
合、血圧の低下、不整脈の誘発等の副作用が出現し、癌
治療剤としては大きな問題となっている。よって耐性癌
に対しより強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用
の少ない薬剤が望まれていた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は耐性癌
に対しより強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用
の少ない薬剤を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の観
点に鑑み鋭意検討した結果、特定の化合物が耐性癌に対
し、強い制癌剤効果増強作用を示し、かつ低毒性・低副
作用を有する事を見出し、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は、一般式（Ｉ）

【００１０】

【化４】（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは、それぞれ互いに独立して炭
素原子または窒素原子を表し、これらの少なくとも１つ
以上が窒素原子である複素芳香環をなす。）で表される
化合物又はその塩（以下「本発明化合物」という。）、
及びそれらを有効成分として成る制癌剤効果増強剤に関
する。

【００１１】また本発明は、一般式（II）

【化５】（式中、Ｅは-ＣＨ₂ＣＨ₂-、-ＮＨＣＯ-、又は-ＮＨＣ
Ｈ₂-を表し、Ｒは水素原子または塩素原子を表す。ただ
し、Ｅが-ＣＨ₂ＣＨ₂-であり且つＲが水素原子である場
合を除く。）で表される化合物又はその塩（以下「本発
明化合物」という。）、及びそれらを有効成分として成
る制癌剤効果増強剤に関する。

【００１２】また本発明は、下記式（III）

【化６】で表される化合物又はその塩（以下「本発明化合物」と
いう。）、及びそれらを有効成分として成る制癌剤効果
増強剤に関する。

【００１３】一般式（Ｉ）で表わされる化合物として
は、 5-[3-{4-(1- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン、 5-[3-{4-(2- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン、 5-[3-{4-(3- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン、 5-[3-{4-(4- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン、 5-[3-{4-(1,2- ジアザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン、 5-[3-{4-(1,3- ジアザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン、 5-[3-{4-(2,4- ジアザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン等が挙げられる。一般式（II）で表わされる化合物としては、 5-[3-{4-(1- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン、 5-[3-{4-(2- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン、 5-[3-{4-(3- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン、 5-[3-{4-(4- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン等が挙げられる。化学式（III）で表される化合物としては、 5-[3-{4-（フェニル（2-チオフェニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン、 5-[3-{4-（フェニル（3-チオフェニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン等が
挙げられる。

【００１４】

【００１５】本発明化合物のうち塩としては、塩酸、硫
酸等の無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸等
の有機酸による塩が挙げられる。また、本発明化合物は
その構造の中に不斉炭素を有している為、光学異性体が
存在するが、本発明化合物はこれらすべてを含有するも
のとする。

【００１６】次に、本発明の化合物の合成法は、次式に
表わされるように、5-(2,3-エポキシプロポキシ）キノ
リンと相当するアミン誘導体とを熱的に、あるいは塩基
存在下で反応させることにより、本発明の一般式（Ｉ）
で表される化合物を得ることができる。式（II）及び式
（III）で表される本発明の化合物も同様である。

【化７】ここに熱的とは室温から溶媒の沸点までを意味し、溶媒
としてはアルコール、アセトン、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が使用され
る。また、塩基としては、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基
が用いられる。

【００１７】本発明化合物の耐性癌に対する制癌剤効果
増強作用は、ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性株
２７８０ＡＤまたは、ヒト骨髄性白血病細胞のアドリア
マイシン耐性株Ｋ５６２／ＡＤＭを用い、その細胞内へ
の制癌剤取り込み増強効果および制癌剤の作用増強効果
によって証明される。すなわち、本発明化合物は、実施
例で詳しく述べるが、いずれも顕著な制癌剤取り込み増
強効果および制癌剤作用増強効果を示した。

【００１８】また、本発明化合物又はその塩と併用する
制癌剤としては、特に制限はないが好ましいものとして
は非代謝拮抗剤である、アンスラサイクリン系抗生物
質、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、アクラ
シノマイシンＡ；アクチノマイシン系抗生物質、例えば
アクチノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ；クロモマイ
シン系抗生物質、例えばミスラマイシン、トヨマイシ
ン；ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビン
プラスチン；メイタンシン類；ポドフィロトキシン誘導
体、例えばＶＰ１６−２１３；ホモハリントニン；アン
グウィデイン；ブルセアンチン；ネオカルチノスタチ
ン；アンスラマイシン；マイトマイシンＣ；シスプラチ
ン誘導体等である。

【００１９】本発明化合物およびその塩の投与方法とし
ては、制癌剤の投与に際して同時及びその前後に、制癌
剤と配合または別々に投与する事が出来る。すなわち、
本発明化合物およびその塩は、単独で各種の投与法に準
じた製剤とし、各種の制癌剤とそれぞれ別個に投与する
ことも出来るが、両者を予め配合しておき、これ等を各
種の投与法に準じた製剤とした後に投与することもでき
る。投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の性状等
により当然異なるが、成人１日当たり１〜1000mgを１回
または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カ
プセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射剤、
座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与でき
る。

【００２０】例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結
晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤とし
てはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム等が用いられる。また、注射剤
とする場合、化合物の水溶液または、綿実油、トウモロ
コシ油、ラッカセイ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水
溶液、さらにはＨＣＯ−６０等の界面活性化剤等を用い
た乳濁液として使用される。なお、制癌剤の投与法は、
各々の制癌剤で選択されている各種の投与法をそのまま
用いる事が出来る。

【００２１】

【発明の効果】本発明化合物は、制癌剤の癌細胞からの
流出を強く阻害し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副
作用が非常に少ない特性を有する。

【００２２】したがって、本発明化合物は制癌剤に低感
受性の癌細胞や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対し
て有効であり、現在、行き詰まっている癌化学療法に新
しい治療法を提供しうるものである。

【００２３】

【実施例】以下に本発明を実施例にて示すが、本発明は
これに限定されるものではない。実施例１ 5-[3-{4-(4- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリンａ）4-アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロ
ヘプタン-5- オール 1.6ｇを塩化メチレン 20ml に溶解
し、塩化チオニル 1.1ｇを滴下した。ついで、10分間加
熱還流後、溶媒を減圧濃縮し油状物を残渣として得た。
次に、塩化メチレン 20ml と無水ピペラジン 6.0ｇを加
え２時間加熱還流した。冷却後、水 100mlを加え塩化メ
チレン 150mlで抽出した。抽出液を乾燥濃縮し、シリカ
ゲルカラム（CHCl₃ : MeOH＝10：１）で精製し、 N-(4-
アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタ
ン-5- イル）ピペラジンを1.68ｇ得た。 NMR δppm (CDCl₃): 2.2 〜2.5(m,8H), 2.7〜2.9(m,2
H), 3.91 〜3.98(m,1H),4.1 〜4.17(m,1H), 4.369(s,1
H), 7.0〜7.4(m,6H), 8.31(d,1H) ｂ）上記によって合成されたアミン体 0.3ｇと 5-(2,3-
エポキシプロポキシ）キノリン0.15ｇをイソプロパノー
ル５mlに溶解し、3.5 時間加熱還流させた。次に、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム（CHCl₃ : MeOH
＝20：１）で精製し、表記化合物を0.38ｇ得た。 NMR δppm (CDCl₃): 2.2 〜2.9(m,12H), 3.86〜3.93
(m,1H), 4.07〜4.26(m,4H), 4.59(s,1H), 6.85(d,1H),
7.09〜7.42(m,7H), 7.59(t,1H), 7.68(d,1H), 8.32(d,1
H), 8.55(d,1H), 8.88(dd,1H) IR νcm^-1(KBr): 3423, 2930, 1618, 1590, 1450, 12
68, 1143, 1098, 1004,800

【００２４】実施例２ 5-[3-{4-(3- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1-イル}-2-ヒ
ドロキシプロポキシ］キノリンａ）実施例１−（ａ）に従って3-クロロ-10,11- ジヒド
ロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン-5- オール 208mg
を塩化チオニルと無水ピペラジンと反応させ、N-(3- ク
ロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタ
ン-5- イル）ピペラジンを 219mg得た。 NMR δppm (CDCl₃): 2.13〜2.35(m,4H), 2.70〜3.10
(m,6H), 3.80〜4.20(m,3H), 6.97〜7.16(m,7H) ｂ）上記によって得られたアミン体 219mgを用いて実施
例１−（ｂ）に従って反応を行ない、表記化合物を 284
mg得た。 NMR δppm (CDCl₃): 2.31〜2.80(m,12H), 3.90 〜4.02
(m,3H), 4.15(m,3H), 6.86〜7.71(m,11H), 8.56(d,1H),
8.90(q,1H) IR νcm^-1(CHCl₃): 3423, 2934, 2809, 1589, 1407,
1267, 1097, 798

【００２５】

【００２６】実施例３ 5-[3-{4-( フェニル-(2-チオフェニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリンN-
{フェニル-(2-チオフェニル）メチル｝ピペラジン2.40
ｇを用いて実施例１−（ｂ）に従って反応を行ない、表
記化合物を2.48ｇ得た。NMR δppm (CDCl₃): 2.52〜2.
94(m,10H), 3.45 〜3.51(m,1H), 4.10〜4.25(m,3H), 4.
63(s,1H), 6.85〜6.92(m,3H), 7.20〜7.73(m,8H), 8.56
(d,1H), 8.90(q,1H)IR νcm^-1(KBr): 3246, 2806, 16
18, 1590, 1452, 1412, 1269

【００２７】試験例１薬剤耐性癌細胞内への抗癌剤取
り込み増強効果ヒト卵巣癌細胞Ａ２７８０のアドリアマイシン耐性株２
７８０ＡＤ(A.M.Roganら，Science, 224巻，994-996
頁，1984年）を５％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４
０培養液中に１×10⁶ 個/ml 懸濁し、直径16cm、24穴の
マルチウエル培養プレートに１穴あたり１mlの癌細胞懸
濁液を播種し、５％CO₂、37℃で培養した。24時間後に
培養液を20nM ³Ｈ−ビンクリスチン（１×10⁴ dpm/pmo
l）、５％牛胎児血清、 10mM へペス緩衝液を含むＲＰ
ＭＩ−１６４０培養液 0.5mlと交換した。ＤＭＳＯに溶
解した後、生理リン酸緩衝液で希釈した被験化合物を５
μｌ加え（反応液中濃度は1.0 または10.0μg/ml）、５
％ CO₂、37℃で２時間培養を続けた後、細胞を冷却した
生理リン酸緩衝液で洗浄した。これを 0.5mlの0.2N NaO
Hを加え、バイアルに移し、56℃で30〜60分間温浴し、
細胞を溶解させた。アシッド・アクアゾール２を４ml加
え、液体シンチレーションカウンターで細胞内に取り込
まれた ³Ｈ−ビンクリスチンの量を測定した。

【００２８】効果は薬物無処理の対照群に取り込まれた
ビンクリスチンの量を100 として、薬物処理群に取り込
まれたビンクリスチンの量を百分率（％）で表わした。
結果を表１に示す。

【００２９】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 409/12 409/12 //(Ａ６１Ｋ 31/71 31:495） (Ａ６１Ｋ 31/71 31:55） (Ａ６１Ｋ 31/71 31:50） (Ｃ０７Ｄ 401/12 215:00 223:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 215:00 221:00） (72)発明者鈴木常司千葉県茂原市東郷1144番地三井東圧化学株式会社内 (72)発明者大塚健悟千葉県茂原市東郷1144番地三井東圧化学株式会社内 (72)発明者矢野理千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内 (72)発明者佐藤若生千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内 (72)発明者鶴尾隆神奈川県南足柄市塚原4828−15 (56)参考文献特開平３−101662（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 215/20 C07D 401/12 C07D 409/12 A61K 31/47

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表される化合物又はその
塩。【化１】（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは、それぞれ互いに独立して炭
素原子または窒素原子を表し、これらの少なくとも１つ
以上が窒素原子である複素芳香環をなす。）
【請求項２】一般式（II）で表される化合物又はその
塩。【化２】（式中、Ｅは-ＣＨ₂ＣＨ₂-、-ＮＨＣＯ-、又は-ＮＨＣ
Ｈ₂-を表し、Ｒは水素原子または塩素原子を表す。ただ
し、Ｅが-ＣＨ₂ＣＨ₂-であり且つＲが水素原子である場
合を除く。）
【請求項３】下記式（III）で表される化合物又はそ
の塩。【化３】
【請求項４】請求項１、２又は３記載の化合物又はそ
の塩を有効成分として成る制癌剤効果増強剤。