CN1157818A - 1α，26-二羟基-D-高维生素D3 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的1α，26-二羟基-D-高-维生素D3，含有长的药物组合物及其生产方法，式I的化合物特别适用于治疗与维生素D有关的疾病，如牛皮癣，白血病，痤疮；皮脂溢性皮炎、骨质疏松，伴随肾衰竭的甲状旁腺机能亢进等。

Description

1α，26-二羟基-D-高维生素D3
本发明涉及一种新型维生素D衍生物。更进一步地说，本发明涉及具有通式I的1α，26-二羟基-D-高维生素D3(homo-vitamin D3)
通式I的化合物的系统命名是(1R,3S)-5-((Z)-2-[(E)-(4aR，5R，8aR)-5-[(R)-5-羟基-1，5-二甲基-己基]-4a-甲基-八氢-亚萘-1-基]-亚乙基]-4-亚甲基环己基-1，3-二醇。
本发明进一步还涉及用于制备通式I的化合物的方法，涉及含有通式I的化合物的药物组合物，以及涉及通式I的化合物在治疗与维生素D有关的疾病方面和制备用于治疗与维生素D有关的疾病的药物组合物方面的用途。
术语“与维生素D有关的疾病”是指可以通过施用具有维生素D活性的化合物，如维生素D3或其衍生物，特别是其羟基化的衍生物，如calcitriol或calcipotriol，达到治疗或预防作用的疾病。这些疾病的例子为过度增长性皮肤疾病，如牛皮癣；肿瘤，如白血病；皮脂腺疾病，如痤疮和皮脂溢性皮炎；骨质疏松；和伴随肾衰竭的甲状旁腺机能亢进。
通式I的化合物可以按照下列方案1和方案2来制备：
根据方案1，将化合物(1)[合成957(1993)]还原以产生中伟醇(2)，将其通过硫代氨基甲酸酯(3)转化成(4)。化合物(4)可以氢硼化产生(5)。该醇的氧化(如用氯代铬酸吡啶鎓)并且用叔丁醇钾平衡，结果产生(6)，然后将其还原获得化合物(7)。将(7)乙酰化并且使叔-丁基醚官能团裂解，结果产生(8)，然后将其氧化并脱乙酰，结果产生酮醇(9)。为了聚结维生素D3侧链，将(9)的醇基团适当保护，例如通过保护基团Z，如甲硅烷基醚基团，从而获得(10)。
                         方案1
根据方案2，酮(10)通过维悌希反应转化成化合物(11)，由该化合物通过与仲甲醛和氯化二甲基铝的烯反应而获得(12)。将(12)催化氢化，结果产生(13)，由(13)通过采用丙烯酸乙酯的链延长而通过碘化物(14)获得(15)。由(15)，通过格利雅反应可以获得叔醇(16)。最后使保护基团Z裂解获得(17)。
                         方案2
Figure A9612288200071
将二元醇(17)氧化成酮醇(18)，在对羟基官能团进行适当保护以后，例如作为甲硅烷基醚，将酮醇(18)与(19)的内鎓盐起反应，结果产生(20)，通过将保护基团(Z)裂解可以由(20)获得1α，26-二羟基-D-高维生素D3(I)。虽然优选地，Z代表一种叔-丁基二甲基甲硅烷基，但是，也可以采用其它的保护基团，特别是甲硅烷基醚保护基团。这些保护基团的插入和裂解可以通过熟悉本领域的人员已知的方法来完成。举例来说，可以通过用一种氟盐，如氟化四丁基铵在极性有机溶液，如一种醚，如四氢呋喃中进行处理而使甲硅烷基醚保护基团裂解。
采用下面的实施例来详细的描述通式I的化合物的制备过程。
                         实施例1
在搅拌和氩气气氛下，将30.1克(0.13摩尔)(4aS，5S)-5-叔丁氧基-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-2(3H)-萘酮在600毫升四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃。在滴加140毫升(0.14摩尔)L-selectride(1摩尔，在四氢呋喃中)以后，将反应混合物在-78℃下再保持1小时，然后加热至室温并在该温度下保持4.5小时。在冷却至-15℃以后，将12毫升水、90毫升4N氢氧化钠和100毫升H2O2(30％)连续滴加进去，同时将温度保持在-10℃--15℃。在滴加完成之后，将反应混合物加热至室温倒入至室温并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在过滤后蒸发，结果获得30克粗(2S，4aS，5S)-5-叔丁氧基-4a-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢-萘-2-醇，通过薄层色谱和NMR测试，它是一种无定型产物，对于进一步转化来说它足够纯。
                      实施例2
将20克(112毫摩尔)1，1’-硫代羰基二咪唑加入到13克(54.54毫摩尔)(2S，4aS，5S)-5-叔丁氧基-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-八氢-萘-2-醇在150毫升四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物回流2小时，冷却至室温并在真空下蒸发。将残余物在二氧化硅凝胶上用己烷/乙酸乙酯4/1进行色谱，结果产生14.8克咪唑硫代羧酸(2S，4aS，5S)-O-(5-叔丁氧基-4a-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢-萘-2-基)酯，它是一种无定型材料。
                   实施例3
向保持在氩气气氛下的9.95克(28.5毫摩尔)咪唑-1-硫代羟酸(2S，4aS，5S)-O-(5-叔丁氧基-4a-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢-萘-2-基)酯在285毫升甲苯中的经过搅拌的溶液中加入75.7毫升(285毫摩尔)三丁基锡氢化物和75.7毫升1摩尔三乙基硼在四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物加热到120℃，并保持4小时，然后再加入20毫升三丁基烯氢化物和20毫升三乙基硼溶液(1摩尔，在四氢呋喃中)。将该反应混合物在120℃下保持3天，冷却至室温并在真空下蒸发。将残余物用甲苯/己烷1/1在900克二氧化硅凝胶上进行二次色谱，结果产生4.3克纯净的(4S，4aS)-4-叔丁氧基-4a-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢-萘(液体)。
                    实施例4
在氩气气氛和搅拌下，将6.15克(27.6毫摩尔)(4aS，4aS)-4-叔丁氧基-4a-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢-萘在180毫升四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，加入55.3毫升(55.3毫摩尔)1摩尔硼烷在四氢呋喃中的溶液，将该反应混合物在0℃下再保持1小时，加热至室温并搅拌过夜。在冷却至0℃以后，滴加入421毫升水，然后加入25.3克NaBO3·4H2O。将该悬浮液在室温下搅拌4小时，然后用二乙醚将反应混合物萃取三次。将合并的有机相用盐水冲洗1次，在硫酸钠上的干燥并真空蒸发，结果产生12.07克的粗产物，将其在500克二氧化硅凝胶上用己烷/乙酸乙酯4/1进行色谱，结果产生3.4克(1S，4aS，5S，8aS)和(1R，4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-醇比例为2比1的混合物，它是一种油性材料。
                  实施例5
将3.66克(17.0毫摩尔)氯代铬酸吡啶翁加入到3.4克(14.1毫摩尔)(1RS，4aS，5S，8aRS)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-醇在34毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该反应混合物在搅拌下保持过夜。然后用33毫升二乙醚将该反应稀释，保持搅拌15分钟并在硅酸镁载体上过滤。在真空下将该滤液蒸发干燥并将残余物溶解在33毫升四氢呋喃中。在搅拌和氩气气氛下加入1.65毫升1摩尔叔丁醇钾在四氢呋喃中的溶液并将该反应保持过夜。利用TLC(二氧化硅凝胶，己烷/乙酸乙酯4/1)来监测平衡过程，结果表明，两种差异构体中的一种几乎完全消失。将该反应混合物在真空下蒸发干燥，将残余物吸收在水中并用二乙醚萃取三次。用水和盐水将合并的有机相冲洗，在硫酸钠上干燥并真空蒸发。将残余物在120克二氧化硅凝胶用己烷/乙酸乙酯9/1进行色谱，结果产生2.39克(71％)纯净的(4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-八氢-萘-1-酮。
通过从己烷中结晶可以获得一种分析样品，其熔点为78-79℃。
                   实施例6
在搅拌和氩气气氛下，将2.12克(8.9毫摩尔)(4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-八氢-萘-1-酮在44.5毫升四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃并且滴加9.8毫升(9.8毫摩尔)1摩尔在四氢呋喃中的L-selectride溶液，将该反应混合物在该温度下再保持1小时，然后加热至室温并在该温度下保持过夜。在冷却至-15℃以后，将0.17毫升水滴加进去然后再将7.60毫升3N氢氧化钠和6.36毫升H2O2滴加进去，同时将温度保持在-10℃--15℃。将该反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水冲洗并真空蒸发干燥。将残余物在120克二氧化硅凝胶上用己烷/乙酸乙酯4/1进行色谱，结果获得1.03克(48％)纯(1S，4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-醇，它是一种无定型产物。
                   实施例8
在搅拌和氩气气氛下，将4.11克(17.1毫摩尔)(1S，4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-醇和313.6毫克(2.6毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶在26毫升吡啶中的溶液用13毫升乙酸酐处理2小时。将该反应混合物倒入冰水中，并用二乙醚萃取三次。将合并的有机层用水冲洗2次在硫酸钠上干燥并真空蒸发，结果产生1.26克粗产物，将其在60克二氧化硅凝胶中用己烷/乙酸乙酯9/1进行色谱，结果产生4.64克(91％)乙酸(1S，4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-基酯，它是一种无定型纯净的产物。
                   实施例9
通过保持在室温下，在搅拌和氩气氛下，用2.56毫升(18.8毫摩尔)三甲基甲硅烷基jodide滴加处理4.08克(14.45毫摩尔)乙酸(1S，4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-基酯在7.25毫升四氯化碳中的溶液。在完全加入以后，将反应混合物再搅拌30分钟，然后加入1.79毫升甲醇并将反应保持15分钟。将反应混合物真空蒸发至干燥，结果产生5.52克产物，将残余物在500克二氧化硅凝胶上用己烷/乙酸乙酯4/1进行色谱，结果产生2.88克(88％)纯净的乙酸(1S，4aS，5S，8aR)-5-羟基-4a-甲基-十氢-萘-1-基酯。
                   实施例10
在搅拌下，将3.73克(17.3毫摩尔)氯代铬酸翁加入到3.25克(14.35毫摩尔)乙酸(1S，4aS，5S，8aR)-5-羟基-4a-甲基-十氢-萘-1-基酯在32.5毫升二氯甲烷中的溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，用70毫升二乙醚烯释，搅拌15分钟并在硅酸镁载体上用二乙醚过滤以彻底洗脱。在真空下蒸发，产生3.34克残余物，在200克二氧化硅凝胶上用己烷/乙酸乙酯4/1进行色谱，结果产生3.02克(94％)纯乙酸(1S，4aS，8aR)-4a-甲基-5-氧-十氢-萘-1-基酯，它是一种油。
                        实施例11
在搅拌和氩气气氛下，用通过0.67克(29.4克原子)钠和29.4毫升乙醇获得的乙基钠处理2.99克(13.3毫摩尔)乙酸(1S，4aS，8aR)-4a-甲基-5-氧-十氢-萘-1-基酯(13)在13.3毫升乙醇中的溶液并将反应混合物保持过夜。在真空下蒸发除去溶剂至干燥，将残余物吸收在水中，在冷却至0℃以后，用1N HCl将pH值调节3-4。再用二乙醚萃取3次以后用盐水冲洗合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发除去溶剂。将残余物用己烷研制，将晶体过滤并干燥，结果产生1.07克(95％)纯净的(4aR，5S，8aS)-5-羟基-8a-甲基-八氢-萘-1-酮，熔点109.5-111℃。
                     实施例12
在搅拌和氩气气氛下，将3.74克(24.8毫摩尔)叔丁基-二甲基甲硅烷基氯和1.94克(28.5毫摩尔)咪唑加入到2.3克(12.6毫摩尔)(4aR，5S，8aS)-5-羟基-8a-甲基-八氢-萘-1-酮在63毫升二甲基甲酰胺中的溶液中。将该反应混合物加热到100℃并保持4小时，然后再加入3.74克叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.94克咪唑，将该反应混合物在100℃下保持过夜。将其倒入冰水中并用二乙醚萃取3次。用水和盐水将合并的有机萃取物冲洗1次，在硫酸钠上干燥并真空蒸发。将残余物在250克二氧化硅凝胶上用己烷/乙酸乙酯9/1进行色谱，结果产生3.17克(85％)低熔点的晶体，(4aR，5S，8aS)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-8a-甲基-八氢-萘-1-酮。
                  实施例13
在搅拌和氩气气氛下，用31.9毫升叔丁醇钾的1摩尔溶液处理11.8克(31.7毫摩尔)溴化乙基三苯基鏻在64毫升四氢呋喃中的悬浮液并且将所得到的桔黄色悬浮液用3.17克(10.7毫摩尔)(4aR，5S，8aS)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-8a-甲基-八氢-萘-1-酮在64毫升四氢呋喃中的溶液进行处理，并在室温下保持3小时。再加入11.8克(31.7毫摩尔)溴化乙基三苯基鏻和31.9毫升叔丁醇钾在四氢呋喃中的1摩尔溶液并且将该反应混合物保持过夜。加入异丁醛(5.4毫升)，将该反应搅拌10分钟，用二乙醚稀释并在硅酸镁载体上用二乙醚作洗脱剂进行过滤。在真空蒸发以后，将残余物(4.79克)在120克二氧化硅凝胶上用己烷进行色谱，结果产生3.15克(95％)纯净的(1S，4aS，8aR)-叔丁基-(5-亚乙基-4a-甲基-十氢-萘-1-基氧)-二甲基-硅烷(E/Z 4/1)，它是一种油。
                     实施例14
向3.11克(10.11毫摩尔)(1S，4aS，8aR)-叔丁基-(5-亚乙基-4a-甲基-十氢-萘-1-基氧)-二甲基-硅烷在125毫升甲苯中的经过搅拌的溶液中加入0.33克(11.1毫摩尔)细粉化的仲甲醛。将该反应混合物冷却到0℃，并将12.56毫升氯化二甲基铝在己烷中的1摩尔溶液加入，在该温度下保持1小时。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用二乙醚稀释用1N HCl和水冲洗，然后在硫酸钠上干燥并真空蒸发。将残余物在中等压力的250克二氧化硅凝胶柱上用己烷/乙酸乙酯9/1进行色谱，结果产生2.31克(67.5％)纯(S)-2-[(4aR，5S，8aS)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8a-甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基]-丙-1-醇，它是一种油。
                  实施例15
向2.27克(6.7毫摩尔)(S)-2-[(4aR，5S，8aS)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8a-甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基]-丙-1-醇在22.7毫升乙酸乙酯中的溶液中加入227毫克Pd/C 10％和227毫克碳酸氢钠。将该反应混合物在氢气气氛下搅拌过夜，在Speedex上用乙酸乙酯进行过滤，以彻底冲洗，并真空蒸发除去溶剂。将该残余物在250克L0bar柱上采用己烷/乙酸乙酯9/1进行色谱，结果产生2.18克(95.5％)(S)-2-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-丙-1-醇，它是一种油状产物。
                   实施例16
在搅拌下，向485毫克(1.35毫摩尔)(S)-2-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-丙-1-醇在10毫升CH2Cl2中的溶液中加入216.3毫克(3.17毫摩尔)咪唑和704.4毫克(2.68毫摩尔)三苯基膦。将该反应混合物冷却到-10℃并一部分一部分地加入681.6毫克(2.68毫摩尔)碘。将该反应混合物在-10℃下保持半小时，然后加热到室温并搅拌过夜。将该反应用0.3毫升乙醇急冷，搅拌半小时并用300毫克硫代硫酸钠在0.3毫升水中的溶液进行处理。在真空蒸发以后，将所获得的料浆用二乙醚萃取三次。将合并的萃取物用水冲洗，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。将残余物在25克二氧化硅凝胶上用己烷/乙酸乙酯9/1进行色谱，结果产生563毫克(93％)(1S，4aR，5R，8aR)-叔丁基-[5-[(S)-2-碘-1-甲基-乙基]-4a-甲基-十氢-萘-1-基氧]-二甲基-硅烷，它一种无定型产物。
                        实施例17
向342.5毫克(5.24毫摩尔)锌粉中加入1.57毫升四氢呋喃/吡啶2/1。将该反应产物在氩气下搅拌，将247.2毫克(1.04毫摩尔)NiCl2·6H2O，而后472.2毫克(4.72毫摩尔)丙烯酸乙酯加入。将该反应混合物在65℃下加热30分钟，冷却至室温，然后加入947毫克(2.10毫摩尔)(1S，4aR，5R，8aR)-叔丁基-[5-[(S)-2-碘-1-甲基-乙基1-4a-甲基-十氢-萘-1-基氧]-二甲基-硅烷在1.57毫升四氢呋喃/吡啶1/2中的溶液，并将该反应混合物在室温下保持过夜。通过Speedex过滤并用乙酸乙酯将滤饼冲洗，然后在真空下蒸发至1/3体积。用乙酸乙酯稀释溶液，用EDTA溶液(8克EDTA和8克碳酸氢钠，在100毫升水中)冲洗有机相4次，再用盐水冲洗2次。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并真空蒸发。将残余物在100克二氧化硅凝胶上用己烷/乙酸乙酯98/2进行色谱，结果产生269毫克原料和390毫克(44％)(R)-5-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-己酸乙酯，它是一种无定型产物。
                  实施例18
在搅拌和氩气气氛下，将360毫克(0.85毫摩尔)(R)-5-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-己酸乙酯在5毫升无水四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。加入1.6毫升(4.54毫摩尔)MeMgCl在四氢呋喃(22％)中的溶液以后，将反应混合物加入至室温并保持3小时。将冷却的反应混合物(冰浴)用饱和氯化铵水溶液急冷，用乙酸乙酯稀释并用盐水、水冲洗分开有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并真空蒸发。将其粗产物在80克二氧化硅凝胶上用己烷乙酸乙酯9/1进行色谱，结果产生202毫克(58％)(R)-6-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-2-甲基-庚-2-醇，它一种无定型产物。
                       实施例19
将7.5毫升乙腈和2.5毫升HF水溶液(40％)加入到267毫克(0.65毫摩尔)(R)-6-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-2-甲基-庚-2-醇在2.5毫升四氢呋喃中的经过搅拌的溶液中。将该反应混合物保持72小时，倒入水中并用二乙醚萃取3次，用饱和碳酸氢钠水溶液将合并的有机萃取物冲洗，然后用水冲洗，在硫酸钠上的干燥，过滤并真空蒸发。将残余物在40克二氧化硅凝胶上用甲苯/二乙醚4/1进行色谱，结果产生107毫克结晶的纯(1S，4aR，5R，8aR)-5-[(R)-5-羟基-1，5-二甲基-己基]-4a-甲基-十氢-萘-1-醇。用二异丙醚进行结晶后的物质具有85.1-86.9℃的熔点。
                    实施例20在搅拌下，向104毫克(0.35毫摩尔)(1S，4aR，5R，8aR)-5-[(R)-5-羟基-1，5-二甲基-己基]-4a-甲基-十氢-萘-1-醇在2毫升二氯甲烷中的溶液中加入91.5毫克(0.42毫摩尔)氯代铬酸吡啶翁。将该反应混合物保持搅拌4小时，加入二乙醚并通过硅酸镁载体采用二乙醚作为洗脱剂将料浆过滤。真空蒸发后，将所获得的残余物在5克二氧化硅凝胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯9/1进行色谱，结果产生88毫克(85.5％)油状纯(4aR，5R，8aR)-5-[(R)-5-羟基-1，5-二甲基-己基]-4a-甲基-八氢-萘-1-酮。
                     实施例21
在搅拌和氩气气氛下，将24毫克(0.08毫摩尔)(4aR，5R，8aR)-5-[(R)-5-羟基-1，5-二甲基-己基]-4a-甲基-八氢-萘-1-酮在0.5毫升四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。将该反应混合物在加入12微升(0.08毫摩尔)三甲基甲硅烷基咪唑，5.1微升(0.04毫摩尔)三甲基甲硅烷基氯和2.8毫克(0.04毫摩尔)咪唑之后再搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰水中，用二乙醚萃取三次，用盐水将合并的有机萃取物冲洗两次并在硫酸钠上干燥，将该有机溶剂真空蒸发除去，将残余物在5克二氧化硅凝胶上用己烷/二乙醚9/1进行色谱，结果产生25毫克纯油状(4aR，5R，8aR)-5-[(R)-1，5-二甲基-5-三甲基硅烷氧基-己基]-4a-甲基-八氢-萘-1-酮。
                    实施例22
向134毫克(0.23毫摩尔)[3S-(3α，5β，Z)]-2-{2-[2-亚甲基-3，5-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]亚环己基]乙基}二苯基膦氧化物在0.9毫升四氢呋喃中的经过在氩气下搅拌的溶液(冷却至-78℃)中缓慢加入143微升(0.23毫摩尔)BuLi在己烷(1.6M)中的溶液。将该反应混合物在该温度下保持30分钟，然后用注射器加入40.2毫克(0.11毫摩尔)(4aR，5R，8aR)-5-[(R)-1，5-二甲基-5-三甲基硅烷氧基-己基]-4a-甲基-八氢-萘-1-酮(24)在0.9毫升四氢呋喃中的溶液。在-78℃下保持30分钟以后，加反应混合物在2小时以内加热至室温。用2毫升碳酸氢钠水溶液(5％)将该反应在0℃下急冷，然后倒入盐水中并用二乙醚萃取3次。用盐水将合并的有机萃取物冲洗2次，在硫酸钠上干燥，过滤并真空蒸发。将残余物在20克二氧化硅凝胶上用己烷/二异丙醚19.5/0.5进行色谱，结果产生21毫克含有杂质的甲硅烷基化产物(TLC二氧化硅凝胶，二氯甲烷/乙酸乙酯9/1，Rf=0.74)。将这种物质在氩气下溶解于0.2毫升四氢呋喃中，并且加入0.1毫升氟化四丁基铵在四氢呋喃(1M)中的溶液。将该反应在室温下保持过夜，真空干燥并将残余物在5克二氧化硅凝胶上用乙酸乙酯/己烷4/1进行色谱，结果产生11.5毫克结晶物质，将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，结果产生5毫克纯净的结晶(1R，3S)-5-[(Z)-2-[(E)-(4aR，5R，8aR)-5-[(R)-5-羟基-1，5-二甲基-己基]-4a-甲基-八氢-亚萘-1-基]-亚乙基]-4-亚甲基环己-1，3-二醇(1α，26-二羟基-D-高维生素D3，I)，熔点为124-127℃。
通过下列的试验过程可以确定通式I的化合物的药理性能：1.VDR活化
为了测定维生素D受体(VDR)在细胞中由于维生素D类似物而引起活化过程，采用一种转录活化测定方法。用人体VDR(表达在pSG5中)和含有三种来自鼠成骨钙基因、胸苷激酶基础促进剂和荧光素酶信息基因的反应成分(VDRE3)的信息基因共同转染COS细胞或CV-1细胞。
在该系统中，试验化合物的活性用导致荧光素酶活性半最大诱导(EC50)的浓度来表达(最大诱导为8-10倍)。2.HL-60分化
通过根据E.Pick等人在J.Reticul.Soc.30，581(1981)中所说的经过改进的方法利用NBT(氮蓝四唑)的还原来测定氧化破裂电位，从而测定HL-60分化的诱导。
将HL60细胞培养在RPMI 1640介质中，该介质中供以10％FCS，2mML-谷氨酰胺，1mM丙酮酸钠，1％非必需的氨基酸，50U/毫升青霉素和50微克/毫升链霉素(＝RPMI/FCS)。将30000细胞/90微升RPMI/FCS种入平底微滴定井中。在接种后，立刻加入10微升稀释在完整的介质(RPMI/FCS)中的维生素D衍生物，从而产生在10-11-106M之间的最终浓度(从在乙醇中的1mM存放溶液开始，该溶液储存在-20℃下并避光)。3天以后，用多通道吸移管将介质除去并代之以100微升NBT溶液(1毫克/毫升，在Dulbecco的PBS中，含有200nM乙酸肉豆蔻酸佛波醇酯(PMA))。在37℃下培养1小时以后，将NBT溶液除去并加入100微升10％SDS在0.01N HCl中的溶液。在37℃下再培养6小时或更长以后，利用自动板读数仪在540nm下光学测定还原的MBT的量。计算出3个井的平均值。采用在相同的试验中用100-1000nMcalcitriol所达到的最大分化的百分比来表示数据。从图上确定导致该最大值的50％的浓度(nM)并以EC50表示。3.钙倾向(鼠的忍耐试验)：
该常规试验给出了钙倾向的完整图。钙稳衡的深刻变化严重影响了动物的体重发展。该参数可以用作为主要的忍耐试验。鼠(25-30克体重)连续4天每天皮下给药维生素D衍生物。将开始前和5天结束时的体重记录下来。鼠的“最高忍受剂量”(HTD)是在该处理过程中导致零体重增加的剂量。
下面表示了在这些试验过程中用通式I的化合物和用calcitriol获得的结果：化合物            VDR活化             HL-60    最高忍受剂量
              EC50[nM]            分化        (鼠)
          COS细胞/CV-1/细胞       EC50[nM] [微克/公斤]Calcitriol       2.8/0.14               5         0.5通式I的化合物     1.2/0.04              0.37       0.6
通式I的化合物可以口服向需要这种治疗的温血动物给药，用于治疗肿瘤疾病，如白血病和用于治疗骨质疏松和甲状旁腺机能亢进，例如成人的剂量为每天约为0.1-10微克。通式I的化合物还可以局部或口服向需要这种治疗的温血动物给药，用于治疗过度增生性皮肤疾病，如牛皮癣，基础细胞肿瘤，角质化疾病，和角化病，例如成人的剂量为每天约5-50微克/克局部配方。
下列药物组合物可以以已知的方式制备：
              实施例A形成软明胶胶囊                    毫克/胶囊化合物I                           0.0001-0.010丁基化的羟基甲苯(BHT)             0.016丁基化的羟基苯甲醚(BHA)           0.016分馏过的可可油(Neobee M-5)        160.0
              实施例B局部霜剂                          毫克/克化合物I                                         0.005-0.050十六醇                                          1.5十八醇                                          2.5Span 60(单硬脂酸脱水山梨糖酯)                   2.0Arlacel 165(单硬脂酸甘油酯和
硬脂酸聚氧乙二酯混合物)                     4.0Tween 60(聚山梨酸酯60)                          1.0矿物油                                          4.0丙二醇                                          5.0对羟苯甲酸丙酯                                  0.05BHA                                             0.05山梨醇溶液                                      2.0依地酸二钠                                      0.01对羟苯甲酸甲酯                                  0.18蒸馏水                                          适量
                 实施例C局部油膏                                        毫克/克化合物I                                         0.005-0.050丙二醇                                          加至1克

Claims (7)

1.具有通式I的化合物1α，26-二羟基-D-高维生素D3
Figure A9612288200021
2.下列通式的化合物
Figure A9612288200022
式中Z是一种保护基团。
3.一种药物组合物，特别适用于治疗与维生素D有关的疾病，如牛皮癣；白血病；痤疮；皮脂溢性皮炎；骨质疏松；伴随肾衰竭的甲状旁腺机能亢进，它包括有效量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
4.用于制备权利要求1的通式I的化合物的方法，它包括将下列通式的化合物中的保护基因Z裂解
Figure A9612288200031
式中Z为保护基团。
5.权利要求1的化合物，其用作治疗活性药剂，特别是用于治疗与维生素D有关的疾病，如牛皮癣；白血病；痤疮；皮脂溢性皮炎；骨质疏松；伴随肾衰竭的甲状旁腺机能亢进。
6.权利要求1的化合物的用途，用于制备治疗与维生素D有关的疾病，如牛皮癣；白血病；痤疮；皮脂溢性皮炎；骨质疏松；伴随肾病的甲状旁腺机能亢进的药物。
7.上面所述的本发明，特别是参见其实施例。
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