JP2008520706A - 2α−メチル−19−ノル−1α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロール及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
を特徴とする。好ましい類似体は、次の式Ia:
炭素2(C−2)にメチル置換基及び炭素17(C−17)にイソプロピル置換基の存在を特徴とする19−ノル−ビタミンD類似体である2α−メチル−19−ノル−1α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロール(本明細書中2α−メチルPという)を合成して試験した。本ビタミンD類似体は、C−2位の比較的小さいメチル基により、ビタミンD受容体への結合が妨げられることはないため、興味深い標的と考えられた。構造的に、この19−ノル類似体は、本明細書中上記一般式Iaを特徴とし、その(保護されたヒドロキシの形の)プロドラッグは一般式Iで示される。
紫外(UV)吸収スペクトルは、示した溶媒中で日立モデル60−100UV−vis分光計で記録した。1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、ジュウテリオクロロホルム中500MHzで、Bruker AM−500FT分光計で記録した。化学シフト(δ)は、内部Me4Si(δ0.00)から低磁場に報告している。質量スペクトルは、Kratos MS−55データシステムを装備したKratos DS−50TC計測器で70eVで記録した。試料は、120〜250℃に維持したイオン源中に直接挿入プローブにより導入した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Model 6000A溶媒デリバリーシステム、Model 6UK Universalインジェクター、Model 486波長可変吸光度検出器及び示差R401屈折計を装備した Waters Associates液体クロマトグラフで行った。
2−メチレン−19−ノル−1α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロール(1)の水素化
トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(32.0mg,34.6μmol)を予め水素で飽和した(20分間)乾燥ベンゼン(35mL)に加えた。本混合物を室温で均一溶液が形成されるまで(約70分)撹拌した。次に、乾燥ベンゼン(6mL)中のビタミン1(11mg,33.3μmol)の溶液を加え、反応を連続水素流下で3.5時間続けた。ベンゼンを真空下で除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(7:3)に再溶解し、WatersシリカSep−Pak(Vac 12cc)上に適用した。粗2−メチルビタミン(約11mg)を同一溶媒系(35mL)で溶出した。画分を合わせて蒸発させ、HPLC(10mm×25cm Zorbax−Silカラム、4mL/分)で、ヘキサン/2−プロパノール(90:10)溶媒系を用いてさらに精製した。2α−及び2β−メチル−19−ノルービタミン2及び3の混合物(約1:1)(53:47の比率;6.37mg,58%)はRv29mLで単一ピークを生じた。双方のエピマーの分離は逆相HPLC(6.2mm×25cm Zorbax−ODSカラム、2mL/分)で、メタノール/水(90:10)溶媒系を用いて行った。2β−メチルビタミン3をRv17mLで回収し、2α−エピマー2はRv19mLで回収した。
メチル基の2位への導入、及び1α−ヒドロキシ−19−ノルービタミンD3の側鎖中の炭素23、24、25、26及び27の脱離は、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較したところ、完全長組換えラットビタミンD受容体への結合にほとんど又は全く影響しなかった。化合物2α−メチルPは、標準の1,25(OH)2D3と比較して、同等に十分に受容体に結合した(図1)。本結果から、化合物2α−メチルPは同等の生物学的活性を有するであろうと考えられる。しかしながら、驚くべきことに、化合物2α−メチルPは、固有の生物学的活性を有する極めて選択的な類似体である。
ビタミンD受容体結合
試験材料
タンパク質源
完全長組換えラット受容体は、大腸菌BL21(DE3)Codon Plus RIL細胞中で発現させて二つの異なるカラムクロマトグラフィー系を用いて精製して均一にした。最初の系は本タンパク質上のC末端ヒスチジン標識を利用するニッケル親和性樹脂であった。この樹脂から溶出したタンパク質を、イオン交換クロマトグラフィー(S−Sepharose Fast Flow)を用いてさらに精製した。精製したタンパク質のアリコートを、液体窒素中で急速冷凍して−80℃で使用まで貯蔵した。結合アッセイで用いるために、本タンパク質を、0.1% Chaps洗浄剤を含有するTEDK50(50mM Tris, 1.5mM EDTA, pH7.4, 5mM DTT, 150mM KCl)で希釈した。受容体タンパク質及びリガンド濃度を最適化して、加えた放射性標識リガンドのうち受容体に結合するものが20%以下になるようにした。
未標識リガンドをエタノールに溶解し、UV分光測光を用いて濃度を決定した(1,25(OH)2D3:モル吸光係数=18,200及びλmax=265nm;類似体:モル吸光係数=42,000及びλmax=252nm)。放射性標識リガンド(3H−1,25(OH)2D3,約159Ci/ミリモル)を、エタノール中に最終濃度が1nMになるように加えた。
放射性標識リガンド及び未標識リガンドを最終エタノール濃度が10%以下になるように希釈した100mclのタンパク質に加えて混合し、氷上で一晩インキュベートして結合平衡に到達させた。翌日、100mclのヒドロキシルアパタイトスラリー(50%)を各試験管に加え、10分間隔で30分間混合した。ヒドロキシルアパタイトを遠心分離で回収後、0.5% Triton X−100を含有するTris−EDTA緩衝液(50mM Tris, 1.5mM EDTA, pH7.4)で3回洗浄した。最終洗浄後、ペレットを4mlのBiosafeIIシンチレーション混合物が入っているシンチレーションバイアルに移して混合し、シンチレーション計数計に入れた。放射性標識リガンドのみが入っている試験管から総結合を決定した。
試験材料
研究用試薬
研究用試薬をエタノールに溶解し、UV分光測光を用いて濃度を決定した。連続希釈液を調製して、一定範囲の薬物濃度を細胞培養物中に存在するエタノールの最終濃度(0.2%以下)を変更せずに調べられるようにした。
ヒト前骨髄球性白血病(HL60)細胞を、10%ウシ胎児血清含有RPMI−1640培地で増殖した。本細胞を5%CO2の存在下で37℃でインキュベートした。
HL60細胞を1.2×105個/mlで播種した。播種から8時間後、二重反復試験で細胞を試薬で処理した。4日後、上記細胞を収集してニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイを行った(Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149:969-974)。全200個の細胞を計数し、細胞内に黒〜青色ホルマザン沈着物を含有した数を記録して分化細胞の百分率を決定した。単球細胞への分化のアッセイは食細胞活性を測定して決定した(データ示さず)。
転写活性は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に24−ヒドロキシラーゼ(24Ohase)遺伝子プロモーターで安定にトランスフェクションさせたROS17/2.8(骨)細胞で測定した(Arbour et al., 1998)。一定範囲の用量で細胞を与えた。投与16時間後、細胞を回収し、ルミノメーターを用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
RLU=相対ルシフェラーゼ単位
離乳Sprague-Dawley雄ラットを、Diet11(0.47%Ca)飼料+AEKで1週間、次に、Diet11(0.02%Ca)飼料+AEKで3週間給餌した。次に、上記ラットを、0.47%Ca含有飼料を1週間、次に0.02%Ca含有飼料を2週間へと切り換えた。用量投与は0.02%カルシウム飼料での最終週で開始した。ip用量を4回連続して約24時間隔で与えた。最終投与から24時間後、首を切断して血液を回収して、血清カルシウム濃度を骨カルシウム動員の指標として決定した。腸管カルシウム輸送分析のため、腸管の最初の10cmを外転腸嚢法(everted gut sac method)を用いて収集した。
種
成熟Sprague-Dawley雌ラットを、Harlan(Madison, WI)より入手した。
受取時に、被験動物を個々の尾のマークで識別した。被験動物を、吊り下げステンレス鋼製ワイヤ底ケージに収容した。各ケージに1匹の動物を収容した。動物室は、温度68〜72°F及び相対湿度25〜75%で維持した。待機室は1日に12時間明るくなるように設定した。
被験動物を、無作為に振り分けて処置群とした(5匹/群)。用量は全て100マイクロリットルのプロピレングリコールで腹腔内投与した。用量を4〜7回連続して約24時間隔で与えた。投薬は、被験動物を少なくとも1週間順応させた後に開始した。
対照物質
負対照物質
負対照物質は、エタノール(<5%)及びプロピレングリコールを容量測定し、混合後、2〜8℃で貯蔵して調製した。
1,25(OH)2D3は、エタノールストック溶液の濃度をUV分光測光を用いて決定して調製した(吸光係数=18,200及びλmax=265nm)。1,25(OH)2D3の必要量をプロピレングリコールで容量測定して、最終溶液中のエタノールが5%未満になるようにした。本溶液を混合後、2〜8℃で貯蔵した。
類似体は、エタノールストック溶液の濃度をUV分光測光を用いて最初に決定して調製した(吸光係数=42,000及びλmax=252nm)。次に、類似体溶液をプロピレングリコールに容量的に加えて、最終溶液中のエタノールが5%未満になるようにした。本溶液を混合し、2〜8℃で貯蔵した。
対照品も試験品も、100マイクロリットルを腹腔内注射で、約24時間間隔で連続4〜7日間投与した。1,25(OH)2D3は、連続4日間与えたが、試験薬物は連続7日間与えた。
最終投与から24時間後、尾動脈から血液を回収して、生物活性血清PTH濃度を、Immutopics, Inc.(San Clemente, CA)製のラットBioActive Intact PTH ELISA Kit を用いて測定した。
最終投与から24時間後、各実験動物の尾動脈から約1mlの血液を回収した。上記血液を室温で凝固させた後、3000×gで15分間遠心分離した。本血清をポリプロピレン管に移して−20℃で冷凍した。カルシウムレベルは、本血清を0.1%塩化ランタン(lanthum)で希釈し、原子吸光分光光度計(Perkin Elmer Model 3110,Shelton, CT)で吸光度を測定して決定した。
VDR結合、HL60細胞分化及び転写活性
2α−メチルP(Ki=9.4×10−10M)は、完全長組換えラットビタミンD受容体への結合について[3H]−1,25−(OH)2−D3との競合能が天然ホルモン1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(Ki=1.3×10−10M)より僅かに低い(図1)。さらに、HL60分化促進能(効力又は力価)は、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(EC50=3.6×10−9M)と比較すると、2α−メチルP(EC50=3.8×10−8M)とほとんど差異がない(図2を参照)。さらに、化合物2α−メチルP(EC50=3.3×10−9M)は、骨細胞で1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(EC50=2.9×10−10M)と同様の転写活性である(図3を参照)。上記結果は、2α−メチルPが、細胞分化、遺伝子転写を引き起こす場合及び細胞増殖を抑制する場合に直接的な細胞活性を有するため、乾癬に極めて有効であることを示唆する。本データは、さらに、2α−メチルPが、特に、白血病、結腸癌、乳癌、皮膚癌及び前立腺癌に対する抗癌剤として、さらに、乾燥皮膚(皮膚水和の欠如)、過度の皮膚たるみ(不十分な皮膚引き締め)、不十分な皮脂分泌及びしわ等の皮膚状態に対する活性が有意であることを示す。それは、さらに、続発性副甲状腺機能亢進を抑制する活性が極めて高いと考えられる。
低カルシウム飼料(0.02%)のビタミンD欠乏ラットを用いて腸管及び骨における2α−メチルP及び1,25(OH)2D3の活性を試験した。予想されたように、天然ホルモン(1,25(OH)2D3)では、全ての用量で血清カルシウムレベルが増加した(図4)。図4は、2α−メチルPが骨からカルシウムを動員する活性が、あったとしてもほとんどないことを示す。2α−メチルPを87pmol/日で連続4日間投与しても骨カルシウムの動員は起こらなかったし、2α−メチルPの量を260pmol/日、その後、780pmol/日、最後に、2340pmol/日と増やしても、実質的な影響は全くなかった。
PTH抑制における2α−メチルP及び1,25(OH)2D3の活性も調べた。予想されたように、1,25(OH)2D3を100pmol/日で投与した場合、100%のPTHを抑制した。図6は、さらに、2α−メチルPは、1,25(OH)2D3程有効ではないものの、PTHを抑制することを示す。2α−メチルPを500pmol/日及び1500pmol/日で投与すると、約20%のPTHが抑制され、4500pmol/日で投与すると、約60%のPTHが抑制された。本結果は、図4及び図5のデータと相俟って、2α−メチルPは、血中カルシウムレベルを上昇させずにPTHを抑制する機能があるため、腎性骨ジストロフィの続発性副甲状腺機能亢進を治療する場合に極めて有効であろうことを示唆している。
Claims (79)
- X2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- X1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- X1及びX2が共にt−ブチルジメチルシリルである、請求項1に記載の化合物。
- 有効量の、少なくとも一つの請求項1に記載の化合物を、医薬的に許容しうる賦形剤と共に含有する、医薬組成物。
- 有効量が、組成物1グラムにつき約0.01μg〜約1000μgを含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 有効量が、組成物1グラムにつき約0.1μg〜約500μgを含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 有効量の、2α−メチル−19−ノル−1α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロールを、医薬的に許容しうる賦形剤と共に含有する医薬組成物。
- 有効量が、組成物1グラムにつき約0.01μg〜約1000μgを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 有効量が、組成物1グラムにつき約0.1μg〜約500μgを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物を経口投与する、請求項12に記載の方法。
- 化合物を非経口投与する、請求項12に記載の方法。
- 化合物を経皮投与する、請求項12に記載の方法。
- 化合物を局所投与する、請求項12に記載の方法。
- 化合物を直腸投与する、請求項12に記載の方法。
- 化合物を鼻腔内投与する、請求項12に記載の方法。
- 化合物を舌下投与する、請求項12に記載の方法。
- 化合物を、約0.01μg/日〜約1000μg/日の用量で投与する、請求項12に記載の方法。
- 化合物を経口投与する、請求項22に記載の方法。
- 化合物を非経口投与する、請求項22に記載の方法。
- 化合物を経皮投与する、請求項22に記載の方法。
- 化合物を直腸投与する、請求項22に記載の方法。
- 化合物を鼻腔内投与する、請求項22に記載の方法。
- 化合物を舌下投与する、請求項22に記載の方法。
- 化合物を、約0.01μg/日〜約1000μg/日の用量で投与する、請求項22に記載の方法。
- 化合物を経口投与する、請求項31に記載の方法。
- 化合物を非経口投与する、請求項31に記載の方法。
- 化合物を経皮投与する、請求項31に記載の方法。
- 化合物を直腸投与する、請求項31に記載の方法。
- 化合物を鼻腔内投与する、請求項31に記載の方法。
- 化合物を舌下投与する、請求項31に記載の方法。
- 化合物を、約0.01μg/日〜約1000μg/日の用量で投与する、請求項31に記載の方法。
- 化合物を経口投与する、請求項40に記載の方法。
- 化合物を非経口投与する、請求項40に記載の方法。
- 化合物を経皮投与する、請求項40に記載の方法。
- 化合物を直腸投与する、請求項40に記載の方法。
- 化合物を鼻腔内投与する、請求項40に記載の方法。
- 化合物を舌下投与する、請求項40に記載の方法。
- 化合物を、約0.01μg/日〜約1000μg/日の用量で投与する、請求項40に記載の方法。
- 化合物を経口投与する、請求項49に記載の方法。
- 化合物を非経口投与する、請求項49に記載の方法。
- 化合物を経皮投与する、請求項49に記載の方法。
- 化合物を局所投与する、請求項49に記載の方法。
- 化合物を直腸投与する、請求項49に記載の方法。
- 化合物を鼻腔内投与する、請求項49に記載の方法。
- 化合物を舌下投与する、請求項49に記載の方法。
- 化合物を、約0.01μg/日〜約1000μg/日の用量で投与する、請求項49に記載の方法。
- 化合物を経口投与する、請求項59に記載の方法。
- 化合物を非経口投与する、請求項59に記載の方法。
- 化合物を経皮投与する、請求項59に記載の方法。
- 化合物を直腸投与する、請求項59に記載の方法。
- 化合物を鼻腔内投与する、請求項59に記載の方法。
- 化合物を舌下投与する、請求項59に記載の方法。
- 化合物を、約0.01μg/日〜約1000μg/日の用量で投与する、請求項59に記載の方法。
- 化合物を経口投与する、請求項68に記載の方法。
- 化合物を非経口投与する、請求項68に記載の方法。
- 化合物を経皮投与する、請求項68に記載の方法。
- 化合物を直腸投与する、請求項68に記載の方法。
- 化合物を鼻腔内投与する、請求項68に記載の方法。
- 化合物を舌下投与する、請求項68に記載の方法。
- 化合物を、約0.01μg/日〜約1000μg/日の用量で投与する、請求項68に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項68に記載の方法。
- 動物が家畜である、請求項68に記載の方法。
- 動物が農業用動物である、請求項68に記載の方法。
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