DE69606680T2 - 1-Alpha, 26-dihydroxy-D-homo-vitamin D3 - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Vitamin D-Derivat. Insbesondere betrifft die Erfindung 1α,26-Dihydroxy-D-homovitamin D&sub3; der Formel I
- Die systematische Nomenklatur der Verbindung der Formel I ist (1R,3S)-5-[(Z)-2- ((E)-(4aR,5R,8aR)-5-[(R)-S-Hydroxy-1,5-dimethylhexyl]-4a-methyloctahydronaphthalin-1- yliden]ethyliden]-4-methylencyclohexan-1,3-diol.
- Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, die Verbindung der Formel I enthaltende Arzneimittel und die Verwendung der Verbindung der Formel I zur Behandlung Vitamin D-abhängiger Erkrankungen und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung Vitamin D-abhängiger Erkrankungen.
- Vitamin D&sub3; und seine Derivate können zur Behandlung Vitamin D-abhängiger Erkrankungen verwendet werden; Beispiele von Vitamin D&sub3;-Derivaten sind in WO 95 01960 beschrieben.
- Der Begriff "Vitamin D-abhängige Erkrankungen" betrifft Erkrankungen, die durch die Verabreichung von Verbindungen mit Vitamin D-Wirkung, wie Vitamin D&sub3; oder Derivaten, insbesondere hydroxylierten Derivaten davon, z. B. Calcitriol oder Calcipotriol, behandelt oder verhindert werden können. Beispiele solcher Erkrankungen sind hyperproliferative Hautkrankheiten, wie Psoriasis, neoplastische Krankheiten, wie Leukämie, Erkrankungen der Talgdrüsen, wie Akne und seborrhoische Dermatitis, Osteoporose und die ein Nierenversagen begleitende Nebenschilddrüsenüberfunktion.
- Die Verbindung der Formel I kann hergestellt werden, wie es in den nachstehenden Formelschemata 1 und 2 dargestellt ist.
- Gemäß Schema 1 wird Verbindung (1) [Synthesis 957 (1993)] reduziert, wobei der äquatoriale Alkohol (2) erhalten wird, der über das Thiocarbamat (3) zu (4) umgewandelt wird. Verbindung (4) kann hydroboriert werden, wobei (5) erhalten wird. Oxidation des Alkohols, z. B. mit Pyridiniumchlorochromat, und Äquilibrierung mit Kalium-tert.-butoxid liefert Verbindung (6), die reduziert werden kann, wobei Verbindung (7) erhalten wird. Acetylierung von (7) und Abspaltung der tert.-Butyletherfunktion liefert Verbindung (8), die oxidiert und entacyliert wird, wobei der Ketoalkohol (9) erhalten wird. Zum Aufbau der Vitamin D&sub3;- Seitenkette wird die Alkoholgruppe von (9) angemessen geschützt, z. B. durch eine Silyletherschutzgruppe Z, wobei (10) erhalten wird. Schema I
- Gemäß Schema 2 wird das Keton (10) durch eine Wittig-Reaktion in Verbindung (11) umgewandelt, aus der durch eine En-Reaktion mit Paraformaldehyd und Dimethylaluminiumchlorid (12) erhalten wird. Katalytische Hydrierung von (12) ergibt Verbindung (13), aus der über das Jodid (14) durch Kettenverlängerung mit Acrylsäureethylester (15) erhalten wird. Aus (15) kann durch eine Grignard-Reaktion der tert. Alkohol (16) erhalten werden. Abspaltung der Schutzgruppe Z liefert schließlich (17).
- Das Diol (17) wird zum Ketoalkohol (18) oxidiert, der nach entsprechendem Schutz der Hydroxytbnktion, z. B. als Silylether, mit dem Ylid von (19) umgesetzt wird, wobei Verbindung (20) erhalten wird, aus der durch die Abspaltung der Schutzgruppen Z 1α,26-Dihydroxy-D-homovitamin D&sub3; (I) erhalten wird. Zwar bedeutet Z vorzugsweise eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe, doch können andere Silyletherschutzgruppen verwendet werden. Der Einbau und die Abspaltung dieser Schutzgruppen kann durch Fachleuten bekannte Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel können diese Schutzgruppen durch Behandlung mit einem Fluorsalz, wie Tetrabutylammoniumfluorid, in einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem Ether, wie Tetrahydrofuran, abgespalten werden. Schema 2
- Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Verbindung der Formel I ausführlicher:
- Eine Lösung aus 30,1 g (0,13 mol) (4aS,5S)-5-tert.-Butoxy-4a-methyl-4,4a,5,6,7,8- hexahydro-2(3H)-naphthalinon in 600 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Argonatmosphäre auf -78ºC abgekühlt. Nach tropfenweiser Zugabe von 140 ml (0,14 mol) von L-Selectrid (1 molar in Tetrahydrofuran) wurde das Umsetzungsgemisch eine weitere Stunde bei -78ºC gehalten, dann auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 4, 5 Stunden gehalten. Nach Abkühlen auf -15ºC wurden 12 ml H&sub2;O, 90 ml 4 N NaOH und 100 ml H&sub2;O&sub2; (30%) der Reihe nach und tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -10ºC und -15ºC gehalten wurde. Nach abgeschlossener Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration eingedampft, wobei 30 g rohes (25,4aS,5S)-5-tert.-Butoxy-4a-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydronaphthalin-2-ol als amorphes Produkt erhalten wurden, von dem durch Dünnschlchtchromatographie und NMR gezeigt wurde, daß es für weitere Umwandlungen rein genug ist.
- Einer Lösung aus 13 g (54,54 mmol) (2S,4aS,5S)-5-tert.-Butoxy-4a-methyl- 4,4a,5,6,7,8-octahydronaphthalin-2-ol in 150 ml Tetrahydrofuran wurden 20 g (112 mmol) 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Hexan/Essigester 4/l chromatographiert und lieferte 14,8 g Imidazol-1-carbothlosäure-(2S,4aS,5S)-O-(5-tert.-butoxy-4a-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydronaphthalin-2-yl)ester als amorphes Material.
- Unter Rühren wurden einer unter Argonatmosphäre gehaltenen Lösung aus 9,95 g (28,5 mmol) Imidazol-1-carbothlosäure-(2S,4aS,5S)-O-(5-tert.-butoxy-4a-methyl- 2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydronaphthalin-2-yl)ester in 285 ml Toluol 75,7 ml (285 mmol) Tributylzinnhydrid und 75,7 ml einer einmolaren Lösung aus Triethylboran in Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 4 Stunden auf 120ºC erhitzt und weitere 20 ml Tributylzinnhydrid sowie 20 ml Triethylboranlösung (einmolar in Tetrahydrofuran) wurden zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 3 Tage bei 120ºC gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal über 900 g Kieselgel mit Toluol/Hexan 1/1 chromatographiert, wobei 4,3 g reines (4S,4aS)-5-tert.-Butoxy-4a-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalin (flüssig) erhalten wurden.
- Eine Lösung aus 6,15 g (27,6 mmol) (4S,4aS)-5-tert.-Butoxy-4a-methyl- 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalin in 180 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argonatmosphäre und Rühren auf 0ºC abgekühlt. 55,3 ml (55,3 mmol) einer einmolaren Lösung aus Boran in Tetrahydrofuran wurden zugesetzt, das Umsetzungsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 0ºC gehalten, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf 0ºC wurden 421 ml Wasser tropfenweise zugesetzt, worauf Zugabe von 25,3 g NaBO&sub3; ·4H&sub2;O folgte. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann wurde das Umsetzungsgemisch dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 12,07 g Rohprodukt erhalten wurden, das über 500 g Kieselgel mit Hexan/Essigester 4/1 chromatographiert wurde, wobei 3,4 g eines 2 : 1-Gemisches aus (1S,4aS,5S,8aS)- und (1R,4aS,5S,8aR)-5-tert.-Butoxy-4a-methyldecahydronaphthalin-1-ol als öliges Material erhalten wurden.
- Einer Lösung aus 3,4 g (14,1 mmol) (1RS,4aS,5S,8aRS)-5-tert.-Butoxy-4a-methyldecahydronaphthalin-1-ol in 34 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren 3,66 g (17,0 mmol) Pyridiniumchlorochromat zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Umsetzungsgemisch mit 33 ml Diethylether verdünnt, 15 Minuten gerührt und über Florisil filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 33 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren und Argonatmosphäre wurden 1,65 ml einer einmolaren Lösung aus Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofliran zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gehalten. Diese Äquilibrierung wird durch DC (Kieselgel, Hexan/Essigester 4/l) überwacht, die das fast vollständige Verschwinden eines der zwei Epimere zeigt. Das Umsetzungsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinte organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über 120 g Kieselgel mit Hexan/Essigester 9/l chromatographiert, wobei 2,39 g (71%) reines (4aS,5S,8aR)-5-tert.- Butoxy-4a-methyloctahydronaphthalin-1-on erhalten werden.
- Eine Analysenprobe wurde durch Kristallisation aus Hexan mit einem Schmp. von 78-79ºC erhalten.
- Eine Lösung aus 2,12 g (8,9 mmol) (4aS,5S,8aR)-5-tert.-Butoxy-4a-methyloetahydronaphthalin-1-on in 44,5 ml Tetrahydrofuran wurde auf -78ºC abgekühlt und 9,8 ml (9,8 mmol) einer einmolaren Lösung aus L-Selectride in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Rühren und Argonatmosphäre zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei dieser Temperatur eine weitere Stunde gehalten, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gehalten. Die Temperatur wurde dann auf -15ºC gesenkt und 0,17 ml H&sub2;O wurden tropfenweise zugesetzt. Diesem folgte tropfenweise Zugabe von 7,60 ml 3 N NaOH und 6,36 ml H&sub2;O&sub2;. Die Umsetzungstemperatur wird zwischen -10ºC und -15ºC gehalten. Das Umsetzungsgemisch wird dann in Wasser gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über 120 g Kieselgel mit Hexan/Essigester 4/1 chromatographiert, wobei 1,03 g (48%) reines (1S,4aS,5S,8aR)-5-tert.-Butoxy-4a-methyldecahydronaphthalin-1-ol als amorphes Produkt erhalten werden.
- Eine Lösung aus 4,11 g (17,1 mmol) (1S,4aS,5S,8aR)-5-tert.-Butoxy-4a-methyldecahydronaphthalin-1-ol und 313,6 mg (2,6 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 26 ml Pyridin wird mit 13 ml Acetanhydrid unter Rühren und Argonatmosphäre zwei Stunden behandelt. Das Umsetzungsgemisch wird auf Eis-Wasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinte organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,26 g Rohprodukt erhalten werden, das über 60 g Kieselgel mit Hexan/Essigester 9/1 chromatographiert wird, wobei 4,64 g (91%) Essigsäure-(1S,4aS,5S,8aR)-5-tert.-butoxy-4a-methyldecahydronaphthalin-1-ylester als amorphes reines Produkt erhalten werden.
- Eine Lösung aus 4,08 g (14,45 mmol) Essigsäure-(1S,4aS,5S,8aR)-5-tert.-butoxy- 4a-methyldecahydronaphthalin-1-ylester in 7,25 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise unter Rühren und Argonatmosphäre mit 2,56 ml (18,8 mmol) Trimethylsilyljodid behandelt, wobei Raumtemperatur gehalten wird. Nach abgeschlossener Zugabe wird das Umsetzungsgemisch weitere 30 Minuten gerührt, dann werden 1,79 ml Methanol zugesetzt und das Umsetzungsgemisch 15 Minuten gehalten. Das Umsetzungsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 5,52 g erhalten wurden. Der Rückstand wird über 500 g Kieselgel mit Hexan/Essigester 4/l chromatographiert, wobei 2,88 g (88%) reiner Essigsäure- (1S,4aS,5S,8aR)-5-hydroxy-4a-methyldecahydronaphthalin-1-ylester erhalten werden.
- 3,73 g (17,3 mmol) Pyridiniumchlorochromat werden unter Rühren einer Lösung aus 3,25 g (14,35 mmol) Essigsäure-(1S,4aS,5S,8aR)-5-hydroxy-4a-methyldecahydronaphthalin- 1-ylester in 32,5 ml Dichlormethan zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird über Nacht gerührt, mit 70 ml Diethylether verdünnt, 15 Minuten gerührt und unter Verwendung von Diethylether zur gründlichen Elution über Florisil filtriert. Eindampfen im Vakuum liefert 3,34 g eines Rückstandes, der über 200 g Kieselgel mit Hexan/Essigester 4/l chromatographiert wird, wobei 3,02 g (94%) reiner Essigsäure-(1S,4aS,8aR)-4a-methyl-5-oxodecahydronaphthalin-1-ylester als Öl erhalten wurden.
- Eine Lösung aus 2,99 g (13,3 mmol) Essigsäure-(1S,4aS,8R)-4a-methyl-5-oxodecahydronaphthalin-1-ylester (13) in 13,3 ml Ethanol wird unter Rühren und Argonatmosphäre mit Natriumethylat, das aus 0,67 g (29,4 Gramm-Atom) Natrium und 29,4 ml Ethanol hergestellt wird, behandelt und das Umsetzungsgemisch wird über Nacht gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und nach Abkühlen auf 0ºC wird der pH-Wert mit 1 N HCl auf 3-4 eingestellt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Diethylether wird der vereinte organische Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet: 1,07 g (95%) reines (4aR,5S,8aS)-5-Hydroxy-8a-methyl-octahydronaphthalin-1-on, Schmp.: 109,5-111ºC.
- Einer Lösung aus 2,3 g (12,6 mmol) (4aR,5S,8aS)-5-Hydroxy-8a-methyloctahydronaphthalin-1-on in 63 ml Dimethylformamid werden unter Rühren und Argonatmosphäre 3,74 g (24,8 mmol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 1,94 g (28,5 mmol) Imidazol zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird 4 Stunden auf 100ºC erhitzt, dann werden weitere 3,74 g tert.- Butyldimethylsilylchlorid und 1,94 g Imidazol zugesetzt und das Umsetzungsgemisch wird über Nacht bei 100ºC gehalten. Das Umsetzungsgemisch wird auf Eis-Wasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Der vereinte organische Extrakt wird einmal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über 250 g Kieselgel mit Hexan/Essigester 9/l chromatographiert, wobei 3,17 g (85%) niedrigschmeizendes kristallines (4aR,5S,8aS)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)- 8a-methyloctahydronaphthalin-1-on erhalten werden.
- Eine Suspension aus 11,8 g (31,7 mmol) Ethyltriphenylphosphoniumbromid in 64 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Argonatmosphäre mit 31,9 ml einer einmolaren Lösung aus Kalium-tert.-butylat behandelt und die erhaltene orangefarbene Suspension mit einer Lösung aus 3,17 g (10,7 mmol) (4aR,5S,8aS)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-8a-methyloctahydronaphthalin-1-on in 64 ml Tetrahydrofuran behandelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Weitere 11,8 g (31,7 mmol) Ethyltriphenylphosphoniumbromid und 31,9 ml einer einmolaren Lösung aus Kallum-tert.-butylat in Tetrahydrofuran werden zugesetzt und das Umsetzungsgemisch über Nacht gehalten. Isobutyraldehyd (5,4 ml) wird zugesetzt, das Umsetzungsgemisch wird 10 Minuten gerührt, mit Diethylether verdünnt und unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel über Florisil filtriert. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand (4,79 g) über 120 g Kieselgel mit Hexan chromatographiert, wobei 3,15 g (95%) reines (1S,4aS,8aR)-tert.-Butyl-(5-ethyliden-4a-methyldecahydronaphthalin-1-yloxy)dimethylsilan (E/Z 4/1) als Öl erhalten wurden.
- Unter Rühren werden einer Lösung aus 3,11 g (10,1 mmol) (1S,4aS,8aR)-tert.-Butyl-(5-ethyliden-4a-methyldecahydronaphthalin-1-yloxy)dimethylsilan in 125 ml Toluol 0,33 g (11,1 mmol) fein pulverisierter Paraformaldehyd zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf 0ºC abgekühlt und 12,56 ml einer einmolaren Lösung aus Dimethylaluminiumchlorid in Hexan werden zugesetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Das Umsetzungsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Diethylether verdünnt, mit 1 N HCl und mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über eine Mitteldrucksäule mit 250 g Kieselgel mit Hexan/Essigester 9/1 chromatographiert, wobei 2,31 g (67,5%) reines (S)-2-[(4aR,5S,8aS)-S-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-8a-methyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalin-1-yl]-propan-1-ol als Öl erhalten werden.
- Einer Lösung aus 2,27 g (6,7 mmol) (S)-2-[(4aR,5S,8aS)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-8a-methyl-3, 4,4a,5, 6,7,8,8a-octahydronaphthalin-1-yl]propan-1-ol in 22,7 ml Essigester wurden 227 mg Pd/C 10% und 227 mg Natriumbicarbonat zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt, unter Verwendung von Essigester zum gründlichen Waschen über Speedex filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über eine 250 g Lobar-Säule mit Hexan/Essigester 9/1 chromatographiert, wobei 2,18 g (95,5%) (S)-2-[(1R,4aR,5S,8aR)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-8a-methyldecahydronaphthalin-1-yl]propan-1-ol als öliges Produkt erhalten wurden.
- Einer Lösung aus 485 mg (1,35 mmol) (S)-2-[(1R,4aR,5S,8aR)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-8a-methyldecahydronaphthalin-1-yl]propan-1-ol in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden unter Rühren 216,3 mg (3,17 mmol) Imidazol und 704,4 mg (2,68 mmol) Triphenylphosphin zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf -10ºC abgekühlt und 681,6 mg (2,68 mmol) Jod werden portionsweise zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird eine halbe Stunde bei -10ºC gehalten, dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird mit 0,3 ml Ethanol gequencht, eine halbe Stunde gerührt und mit einer Lösung aus 300 mg Natriumthiosulfat in 0,3 ml Wasser behandelt. Der nach Eindampfen im Vakuum erhaltene Brei wird dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (25 g) mit Hexan/Essigester 9/l chromatographiert, wobei 563 mg (93%) (1S,4aR,5R,8aR)-tert.-Butyl-[5-[(S)-2-jodo-1-methylethyl]-4a-methyldecahydronaphthalin-1- yloxy]dimethylsilan als amorphes Produkt erhalten werden.
- Zu 342,5 mg (5,24 mmol) Zinkpulver werden 1,57 ml Tetrahydrofuran/Pyridin 2/1 zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird unter Argon gerührt, 247,2 mg (1,04 mmol) NiCl&sub2;·6H&sub2;O und dann 472,2 mg (4,72 mmol) Acrylsäureethylester werden zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird 30 Minuten bei 65ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und 947 mg (2,10 mmol) (1S,4aR,5R,8aR)-tert.-Butyl-[5-[(S)-2-jodo-1-methylethyl]-4a-methyldecahydronaphthalin-1-yloxy]dimethylsilan, gelöst in 1,57 ml Tetrahydroftiran/Pyridin 1/2, werden zugesetzt und das Umsetzungsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Filtration durch Speedex und Waschen des Filterkuchens mit Essigester wird von Eindampfen im Vakuum auf 1/3 des Volumens gefolgt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt und die organische Phase wird viermal mit einer EDTA-Lösung (8 g EDTA und 8 g NaHCO&sub3; in 100 ml Wasser) und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über 100 g Kieselgel mit Hexan/Essigester 98/2 chromatographiert, wobei 269 mg Ausgangsmaterial und 390 mg (44%) (R)-5-[(1R,4aR,5S,8aR)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-8a-methyldecahydronaphthalin-1-yl]hexansäureethylester als amorphes Produkt erhalten werden.
- Eine Lösung aus 360 mg (0,85 mmol) (R)-5-[(1R,4aR,5S,8aR)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-8a-methyldecahydronaphthalin-1-yl]hexansäureethylester in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Argonatmosphäre auf 0ºC abgekühlt. Nach Zugabe von 1,6 ml (4,54 mmol) einer Lösung aus MeMgCl in Tetrahydrofuran (22%) wird das Um setzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gehalten. Das abgekühlte Umsetzungsgemisch (Eisbad) wird mit gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl-Lösung gequencht, mit Essigester verdünnt und die abgetrennte organische Phase wird mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über Kieselgel (80 g) mit Hexan/Essigester 9/l chromatographiert, wobei 202 mg (58%) (R)-6-[(1R,4aR,5S,8aR)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-8a-methyldecahydronaphthalin-1- yl]-2-methylheptan-2-ol als amorphes Produkt erhalten werden.
- Unter Rühren werden einer Lösung aus 267 mg (0,65 mmol) (R)-6- [(1R,4aR,5S,8aR)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-8a-methyldecahydronaphthalin-1-yl]-2- methylheptan-2-ol in 2,5 ml Tetrahydrofuran 7,5 ml Acetonitril und 2,5 ml einer wäßrigen HF- Lösung (40%) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird 72 Stunden gehalten, in Wasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über 40 g Kieselgel mit Toluol/Diethylether 4/1 chromatographiert, wobei 107 mg (56%) kristallines reines (1S,4aR,5R,8aR)-5-[(R)-5-Hydroxy-1,5-dimethylhexyl]-4a-methyldecahydronaphthalin-1-ol erhalten werden. Das mit Diisopropylether kristallisierte Material besaß den Schmp.: 85,1 - 86,9ºC.
- Einer Lösung aus 104 mg (0,35 mmol) (1S,4aR,5R,8aR)-5-[(R)-5-Hydroxy-1,5-dimethylhexyl]-4a-methyldecahydronaphthalin-1-ol in 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden unter Rühren 91,5 mg (0,42 mmol) Pyridiniumchlorochromat zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird 4 Stunden gerührt, Diethylether wird zugesetzt und der Brei wird unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel durch Florisil filtriert. Der nach Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wird über 5 g Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;/Essigester 9/l chromatographiert, wobei 88 mg (85,5%) öliges reines (4aR,5R,8aR)-5-[(R)-5-Hydroxy-1,5-dimethylhexyl]-4a-methyloctahydronaphthalin-1-on erhalten werden.
- Eine Lösung aus 24 mg (0,08 mmol) (4aR,5W8aR)-5-[(R)-5-Hydroxy-1,5-dimethylhexyl]-4a-methyloctahydronaphthalin-1-on in 0,5 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Argonatmosphäre auf 0ºC abgekühlt. Das Umsetzungsgemisch wird nach Zugabe von 12 ul (0,08 mmol) Trimethylsilylimidazol, 5,1 ul (0,04 mmol) Trimethylsilylchlorid und 2,8 mg (0,04 mmol) Imidazol eine weitere Stunde gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in Eiswas ser gegossen, dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Extrakte werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird über 5 g Kieselgel mit Hexan/Diethylether 9/1 chromatographiert, wobei 25 mg reines, öliges (4aR,5R,8aR)-5-[(R)-1,5- Dimethyl-5-trimethylsilanyloxyhexyl]-4a-methyloctahydronaphthalin-1-on erhalten werden.
- Unter Argon und Rühren werden einer Lösung aus 134 mg (0,23 mmol) [3S- (3α,5β,Z)]-2-[2-[2-Methylen-3,5-bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]- ethyl]diphenylphosphinoxid in 0,9 ml Tetrahydrofuran, abgekühlt auf -78ºC, langsam 143 ul (0,23 mmol) BuLi-Lösung in Hexan (1,6 M) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, dann wird eine Lösung aus 40,2 mg (0,11 mmol) (4aR,5R,8aR)-5-[(R)-1,5-Dimethyl-5-trimethylsilanyloxyhexyl)-4a-methyl-octahydronaphthalin-1-on (24) in 0,9 ml Tetrahydrofuran mit einer Spritze zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei -78ºC wird das Umsetzungsgemisch innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Umsetzungsgemisch wird bei 0ºC mit 2 ml einer wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung (5%) gequencht, in Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über 20 g Kieselgel mit Hexan/Diisopropylether 19,5/0,5 chromatographiert, wobei 21 mg unreines silyliertes Produkt (DC Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;/Essigester 9/1, Rf = 0,74) erhalten werden. Dieses Material wird in 0,2 ml Tetrahydrofuran unter Argon gelöst und 0,1 ml Tetrabutylammoniumfluoridlösung in Tetrahydrofuran (1 M) werden zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird über 5 g Kieselgel mit Essigester/Hexan 4/1 chromatographiert, wobei 11,5 mg kristallines Material erhalten werden, das aus Essigester/Hexan umkristallisiert wird, wobei 5 mg reines, kristallines (1R,3S)-5-[(Z)-2-[(E)-(4aR,5R,8aR)-5-[(R)-5-Hydroxy-1,5-dimethylhexyl]-4a-methyloctahydronaphthalin-1-yliden]ethyliden]-4-methylencyclohexan-1,3-diol (1α,26-Dihydroxy-D-homovitamin D&sub3;, I), Schmp.: 124-127ºC, erhalten werden.
- Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können durch die folgenden Testverfahren bestimmt werden:
- Um die Aktivierung des Vitamin D-Rezeptors (VDR) durch Vitamin D-Analoga in Zellen zu messen, wurde ein Transkriptionsaktivierungsassay verwendet. COS-Zellen oder CV-1-Zellen wurden mit dem menschlichen VDR (exprimiert in pSG5) und einem Reportergen, das drei Reaktionselemente (VDRE3) aus dem Rattenosteocalcingen enthielt, dem Thymidin-Kinase-Basalpromotor und dem Luciferase-Reportergen cotransfiziert.
- In diesem System wird die Wirkung der Testverbindung als die Konzentration ausgedrückt, die zur Hälfte der maximalen Induktion (EC&sub5;&sub0;) der Luciferase-Wirkung führt (die maximale Induktion ist 8-10-fach).
- Die Induktion der Differenzierung von HL-60-Zellen wurde durch Messung von deren oxidativem Berstpotential über die Reduktion von NBT (Nitroblautetrazoliumchlorid) nach einem modifizierten Verfahren von E. Pick et al. in J. Reticul. Soc. 30, 581 (1981) untersucht.
- HL-60-Zellen wurden in RPMI 1640-Medium gehalten, das mit 10% FCS, 2mM L- Glutamin, 1 mM Natriumpyruvat, 1% nichtessentiellen Aminosäuren, 50 U/ml Penicillin und 50 ug/ml Streptomycin ( = RPMI/FCS) ergänzt war. 30000 Zellen/90 ul RPMI/FCS wurden in Mikrotitermulden mit flachem Boden gesetzt. Gleich nach dem Setzen wurden 10 ul Vitamin D-Derivate, verdünnt in vollständigem Medium (RPMI/FCS), zugesetzt, wobei Endkonzentrationen zwischen 10&supmin;¹¹ und 10&supmin;&sup6; M erhalten wurden (ausgehend von 1 mM Stammlösungen in Ethanol, die bei -20ºC und lichtgeschützt gelagert wurden). Nach 3 Tagen wurde das Medium mit einer Mehrkanalpipette entfernt und mit 100 ul NBT-Lösung (1 mg/ml in Dulbecco's PBS mit 200 nM Phorbolmyristatacetat (PMA)) ersetzt. Einer einstündigen Inkubation bei 37ºC folgend wurde die NBT-Lösung entfernt und 100 ul 10%iges SDS in 0,01 N HCl wurden zugesetzt. Nach weiterer Inkubation bei 37ºC für 6 Stunden (oder mehr) wurde die Menge an reduziertem NBT photometrisch bei 540 nm unter Verwendung eines automatisierten Plattenlesegeräts quantitativ bestimmt. Der Mittelwert aus 3 Mulden wurde berechnet.
- Die Werte wurden als Prozent der maximalen Differenzierung ausgedrückt, die mit 100-1000 nM Calcitriol in demselben Versuch erreicht wurde. Die Konzentration (nM), die zu 50% dieses Maximalwertes führt, wird graphisch bestimmt und als EC&sub5;&sub0; angegeben.
- Dieser Routmetest liefert ein globales Bild der calcämischen Belastung. Grundlegende Änderungen in der Calciumhomöostase beeinflussen die Gewichtsentwicklung der Tiere stark. Dieser Parameter wurde als Haupttest für die Toleranz verwendet. Mäuse (25-30 g Körpergewicht) erhielten täglich subkutane Verabreichungen des Vitamin D-Derivates an 4 aufeinanderfolgenden Tagen. Das Körpergewicht wurde genau vor und am Ende eines 5-tägigen Behandlungszeitraums aufgezeichnet. Die "höchste tolerierte Dosis" (HTD) bei Mäusen ist die Dosis, die zu keiner Gewichtszunahme während dieses Behandlungszeitraums führt.
- Die mit der Verbindung der Formel I und mit Calcitriol bei diesen Testverfahren erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend gezeigt:
- Die Verbindung der Formel I kann zur Behandlung neoplastischer Krankheiten, wie Leukämie, und zur Behandlung von Osteoporose und Nebenschilddrüsenüberfunktion an Warmblüter, die einer solchen Behandlung bedürfen, z. B. an einen erwachsenen Menschen, in Dosierungen, die im Bereich von etwa 0,1 bis 10 ug pro Tag liegen, oral verabreicht werden. Die Verbindung der Formel I kann auch zur Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Basalzellkarzinomen, Störungen der Keratinisation und Keratose, an Warmblüter, die einer solchen Behandlung bedürfen, z. B. an einen erwachsenen Menschen, in Dosierungen, die im Bereich von etwa 5-50 ug pro Gramm der topischen Formulierung pro Tag liegen, topisch oder oral verabreicht werden.
- Die folgenden Arzneimittel können in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden:
- Verbindung I 0,0001 - 0,010
- Butyliertes Hydroxytoluol (BHT) 0,016
- Butyliertes Hydroxyanisol (BHA) 0,016
- Fraktioniertes Kokosöl (Neobee M-5) 160,0
- Verbindung I 0,005 - 0,050
- Cetylalkohol 1,5
- Stearylalkohol 2,5
- Span 60 (Sorbitanmonostearat) 2,0
- Arlacel 165 (Glycerylmonostearat- und Polyoxyethylenglycolstearat-Gemisch 4,0
- Tween 60 (Polysorbat 60) 1,0
- Mineralöl 4,0
- Propylenglycol 5,0
- Propylparaben 0,05
- BHA 0,05
- Sorbitollösung 2,0
- Dinatriumedetat 0,01
- Methylparaben 0,18
- Destilliertes Wasser Q. s.
- Verbindung I 0,005 - 0,050
- Propylenglycol exc. ad ung. pro 1 g
Claims (6)
1. Verbindung 1α,26-Dihydroxy-D-homovitamin D&sub3; der Formel I
2. Verbindung der Formel
in der Z eine Schutzgruppe bedeutet.
3. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung Vitamin D-abhängiger
Erkrankungen, wie Psoriasis, Leukämie, Akne und seborrhoischer Dermatitis, Osteoporose
und der ein Nierenversagen begleitenden Nebenschilddrüsenüberfunktion, umfassend eine
wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1,
umfassend die Abspaltung der Schutzgruppe Z, in einer Verbindung der Formel
in der Z eine Schutzgruppe bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff,
insbesondere zur Behandlung Vitamin D-abhängiger Erkrankungen, wie Psoriasis,
Leukämie, Akne und seborrhoischer Dermatitis, Osteoporose und der ein Nierenversagen
begleitenden Nebenschilddrüsenüberfunktion.
6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung Vitamin D-abhängiger Erkrankungen, wie Psoriasis,
Leukämie, Akne und seborrhoischer Dermatitis, Osteoporose und der ein Nierenversagen
begleitenden Nebenschilddrüsenüberfunktion.
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