DE69308852T2

DE69308852T2 - Vitamin d derivate

Info

Publication number: DE69308852T2
Application number: DE69308852T
Authority: DE
Inventors: Claus Aage Svensgaard Dk-2000 Frederiksberg Bretting
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1993-06-07
Publication date: 1997-11-27
Anticipated expiration: 2013-06-08
Also published as: JPH08504746A; EP0648207B1; FI950023A0; FI106120B; DE69308852D1; DK0648207T3; KR100285146B1; ATE150013T1; AU667378B2; AU4311193A; HU9402484D0; CA2131631A1; GR3023407T3; RU94046411A; WO1994001398A1; KR950700876A; FI950023A; US5545633A; NZ253026A; HUT68025A

Description

Die Erfindung betrifft eine bisher unbekannte Klasse von Verbindungen, die anti-inflammatorische und immunmodulierende Wirkungen sowie eine starke Aktivität bei der Induktion von Differenzierung und der Hemmung unerwunschter Proliferation bestimmter Zellen, zu denen Krebszellen und Hautzellen gehören, zeigen; pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten; Dosiseinheiten solcher Mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Hyperparathyreoidismus, besonders sekundärem mit Nierenversagen verbundenem Hyperparathyreoidismus, einer Reihe von Krankheitszuständen, zu denen Diabetes mellitus, Hypertonie, Akne, Alopezie, Hautalterung und Störungen des Immunsystems zählen, von entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma, von Erkrankungen, die durch anormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind, wie z. B. Psoriasis und Krebs, zur Prävention und/oder Behandlung von steroid-induzierter Hautatrophie und zur Förderung der osteogenese und zur Behandlung von Osteoporose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden eine neue Klasse von Vitamin-D-Analoga und werden durch die allgemeine Formel I
dargestellt, worin X für Wasserstoff oder Hydroxy steht, R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub6;-Hydrocarbylrest stehen; oder R¹ und R² zusammen mit dem die Gruppe X aufweisenden Kohlenstoffatom (in Formel I durch ein Sternchen gekennzeichnet) einen carbocyclischen C&sub3;-C&sub8;- Ring bilden, Q für eine Einfachbindung oder einen zweiwertigen C&sub1;-C&sub8;-Hydrocarbylenrest steht. R¹, R² und/oder Q können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Deuterium- oder Fluoratomen substituiert sein.
Im Kontext dieser Erfindung bezeichnet der Ausdruck Hydrocarbylrest (zweiwertiger Hydrocarbylenrest) einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, aus dem man 1 (2) Wasserstoffatom(e) entfernt hat.
Beispiele für R¹ und R², getrennt genommen, umfassen (außer Wasserstoff) Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Vinyl, n-, iso- und cyclo-Propyl und 1-Methylvinyl, ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiele für R¹ und R², zusammen genommen, umfassen Di-, Tri-, Tetra- und Penta-Methylen.
Beispiele für Q umfassen eine Einfachbindung, Methylen, Di-, Tri- und Tetra-Methylen, -CH&sub2;-CH=CH-, -CH&sub2;-C=-C-, -CH=CH-CH&sub2;-, -C C-CH&sub2;-, Phenylen (C&sub6;H&sub4;; ortho, meta, para), -CH&sub2;-(C&sub6;H&sub4;) - und -(C&sub6;H&sub4;)-CH&sub2;-.
Die Konfiguration an der 17,20-Doppelbindung kann E oder Z sein. Wie aus Formel I ersichtlich ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen je nach den Bedeutungen von R¹, R², Q und X mehrere diastereoisomere Formen umfassen (z. B. R- oder S-Konfiguration an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom). Die Erfindung umfasst all diese Diastereoisomere in reiner Form sowie Gemische der Diastereoisomere.
Insbesondere sind die beiden Diastereoisomere mit den zwei möglichen Konfigurationen an der 17,20-Doppelbindung mitumfaßt.
Zusätzlich fallen auch Prodrugs von I, in denen eine oder mehrere der Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo wieder in Hydroxygruppen umgewandelt werden können, unter die Erfindung.
Verbindungen der Formel I, in denen x für Wasserstoff steht, können auch als Prodrugs fungieren, da diese Verbindungen in vitro relativ inaktiv sind, aber durch enzymatische Hydroxylierung nach der Verabreichung an den Patienten in aktive Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
Es wurde gezeigt, das 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; (1,25(OH)&sub2;D&sub3;) die Wirkung und/oder Produktion von Interleukinen beeinflusst (Muller, K. et al., Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)), wodurch die potentielle Verwendung dieser Verbindung bei der Behandlung von Erkrankungen angezeigt wird, die durch eine Fehlfunktion des Immunsystems gekennzeichnet sind, zum Beispiel Autoimmunerkrankungen, Aids, Wirt-Transplantat- Reaktionen und Abstoßung von Transplantaten, oder anderen Zuständen, die durch eine anormale Interleukin-1-Produktion gekennzeichnet sind, zum Beispiel entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma.
Es wurde auch gezeigt, dass 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Differenzierung von Zellen stimulieren und überschießende Zellproliferation hemmen kann (Abe, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 78, 4990-4994 (1981)), und es ist vorgeschlagen worden, dass diese Verbindung bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich sein könnte, die durch eine anormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind, wie Leukämie, Myelofibrose und Psoriasis.
Auch die Verwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; oder dessen Prodrug 1α- OH-D&sub3; zur Behandlung von Hypertonie (Lind, L. et al., Acta Med. Scand. 222, 423-427 (1987)) und Diabetes mellitus (Inomata, S. et al., Bone Mineral 1, 187-192 (1986)) wurde vorgeschlagen. Eine andere Indikation für 1,25(OH)&sub2;D&sub3; wurde durch die kürzliche Beobachtung einer Verbindung zwischen erblicher Vitamin-D- Resistenz und Alopezie nahegelegt: Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; kann das Haarwachstum fördern (Editorial, Lancet, 4. März 1989, S. 478). Außerdem legt die Tatsache, dass die topische Anwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Größe von Talgdrüsen in den Ohren von männlichen, syrischen Hamstern verringert, nahe, dass diese Verbindung zur Behandlung von Akne brauchbar sein könnte (Malloy, V.L. et al., the Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).
Die therapeutischen Möglichkeiten bei solchen Indikationen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; werden jedoch durch die gut bekannte,starke Wirkung dieses Hormons auf den Calciummetabolismus stark eingeschränkt; erhöhte Blutkonzentration verursachen schnell eine Hypercalcämie. Folglich sind diese Verbindungen und ihre wirksamen, synthetischen Analoga für die Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von z. B. Psoriasis, Leukämie oder Immunerkrankungen, die eine kontinuierliche Verabreichung des Arzneimittels in relativ hohen Dosen erfordern können, nicht vollständig befriedigend.
Eine eihe von Vitamin-D-Analoga wurden kürzlich beschrieben, die einen gewissen Grad an Selektivität zugunsten der zelldifferenzierungsinduzierenden/zellproliferationshemmenden Aktivität im Vergleich mit der Wirkung auf den Calciummetabolismus zeigen.
So ist das Vitamin-D&sub3;-Analoge Calcipotriol, das eine 22,23-Doppelbindung und eine 24-Hydroxygruppe enthält und in dem die Kohlenstoffatome 25, 26 und 27 in einen dreigliedrigen Ring eingebaut sind, ein wirksamer Induktor der Zelldifferenzierung und Inhibitor der Zellproliferation, der in vivo nur eine moderate Wirksamkeit auf den Calciummetabolismus zeigt (Binderup, L. und Bramm, E., Biochem. Pharmacol. 37, 889- 895 (1988)).
Diese Selektivität findet jedoch bei in-vitro- Untersuchungen, die zeigen, dass Calcipotriol genauso gut wie 1,25(OH)&sub2;D&sub3; an den intestinalen Vitamin-D-Rezeptor bindet, keine Entsprechung. Möglicherweise beruht die niedrige in-vivo- Wirksamkeit von Calcipotriol auf den Calciummetabolismus auf einer schnellen Metabolisierung der Verbindung, so dass das Potential dieser Verbindung zur systemischen Verwendung eingeschränkt ist.
Es wurde behauptet, dass 24-homo-1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und 26-homo-1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (zusammen mit ihren 22,23- Didehydro-Analoga) dieselbe Bindungsaffinität wie 1,25(OH)&sub2;D&sub3;, sowohl an den Ratten- und den Geflügelintestinalrezeptor als auch an den Rezeptor in einer Humanmyeloidleukämiezelllinie (HL-6) haben und dennoch in vitro zehnfach wirksamer als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei der Induzierung der Differenzierung von HL-60- Zellen sind. In vivo sind diese Verbindungen "deutlich weniger wirken" bzw. "wirksamer" als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei der Beurteilung des Calciummetabolismus (Ostrem, V.K.; Tanaka, Y.; Prahl, J.; DeLuca, H.F.; und Ikekawa, N.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610-14 (1987)).
26,27-Dimethyl-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3; wurde synthetisiert, aber die veröffentlichten Informationen bezüglich seiner biologischen Wirkung sind widersprüchlich (Sai, H.; Takatsuto, S.; Hara, N.; und Ikekawa, N.; Chem. Pharm. Bull. 33, 878-881 (1985) und Ikekawa, N.; Eguchi, T.; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y.; und Otomo, S.; Chem. Pharm. Bull. 35, 4362-4365 (1987)). Das nahverwandte 26,27-Diethyl-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3; wird auch von diesen Autoren beschrieben; in diesem Fall als "fast keine Vitamin-D- Wirkung" aufweisend (d. h. Calciummetabolismuswirkung), während es zehnfach wirksamer als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei der Induktion der Zelldifferenzierung ist.
Das US-Patent 4,804,502 offenbart Verbindungen mit einer Dreifachbindung in der Seitenkette von Vitamin D, und es wird behauptet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von Krankheitszuständen brauchbar seien, die durch metabolischen Calciummangel gekennzeichnet sind.
Die Tatsache, dass nur kleine strukturelle Unterschiede zwischen den oben genannten Verbindungen des Standes der Technik bestehen, zeigt, dass der gegenwärtige Kenntnisstand nicht die Vorhersage von Strukturen von Vitamin-D-Analoga erlaubt, die einen befriedigenden Grad an Selektivität, widergespiegelt durch eine höhere Zelldifferenzierungswirkung in vitro im Vergleich zur Bindungsaffinität für den intestinalen Vitamin-D-Rezeptor in vitro, zeigen. Außerdem wird die Sachlage durch die Beobachtung kompliziert, dass die Rezeptorbindungsaffinität in vitro nicht immer bei in-vivo-Untersuchungen eine Entsprechung findet, was wahrscheinlich einen pharmakokinetischen Unterschied zwischen den Verbindungen widerspiegelt.
Es wurde auch berichtet, dass Verbindungen, die strukturell von den obigen Vitamin-D-Analoga in der Konfiguration der Methylgruppe des Kohlenstoffatoms 20 abweichen, starke Wirkungen auf die Zelldifferenzierung/proliferation haben. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass diese "unnatürliche" Konfiguration, die in mehreren jüngeren Patentanmeldungen einschließlich unserer vorausgehenden internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/DK90/00156, eingereicht 19. Juni 1990, Veröffentlichungs- Nr. WO 91/00271, internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/DK91/00200, eingereicht 11. Juli 1991, Veröffentlichungs-Nr. WO 92/03414, internationalen Patentanmeldung PCT/DK93/00105, eingereicht 23. März 1993, britischen Patentanmeldung 9220272.0, eingereicht 25. September 1992, britischen Patentanmeldung 9220439.5, eingereicht 28. September 1992, britischen Patentanmeldung 9223061.4, eingereicht 4. November 1992 und der britischen Patentanmeldung 9226877.0, eingereicht 23. Dezember 1992, vorliegt, eine tiefgreifende und vorteilhafte biologische Bedeutung hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von beiden C-20-epimeren Arten bisher bekannter Vitamin-D-Analoga durch die Gegenwart der 17,20-Doppelbindung, die zu veränderten stereochemischen Verhältnissen führt. So wird, durch Kombination der Vorteile beider Arten bisher bekannter Vitamin- D-Analoga mit der neuen, fixierteren Struktur, eine spezielle Verbindung der Formel I einen oder mehrere der folgenden Vorteile zeigen, wenn ein Vergleich mit dem Stand der Technik vorgenommen wird:
(a) stärkere Wirkung auf die Zelldifferenzierung/proliferation;
(b) eine größere Selektivität zugunsten der starken Wirkung auf die Zelldifferenzierung/-proliferation gegenüber den Wirkungen auf den Calciummetabolismus;
(c) stärkere Wirkung auf die Produktion und Wirkung der Interleukine;
(d) eine größere Selektivität zugunsten der Wirkung auf die Interleukinproduktion und -wirkung im Vergleich zu der Wirkung auf den Calciummetabolismus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher besonders geeignet, sowohl für die lokale als auch die systemische Behandlung und Prophylaxe humaner und veterinärer Erkrankungen, die durch 1) anormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung, wie bestimmte dermatologische Erkrankungen, zu denen Psoriasis und bestimmte Krebsformen gehören, 2) eine Störung des Immunsystems, zum Beispiel Autoimmunerkrankungen, einschl. Diabetes Mellitus, Wirt- Transplantat-Reaktion und Abstoßung von Transplantaten, gekennzeichnet sind; und zusätzlich für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma. Akne, Alozepie und Hypertonie sind andere Zustände, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können. Schließlich können diese Verbindungen, da eine Verdickung der Haut nach topischer Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet wird, zur Behandlung oder Prävention von Hautalterung, einschließlich Lichtalterung, brauchbar sein.
Aufgrund der geringen Neigung der Verbindungen, bei fortgesetzter Verabreichung Hypercalcämie zu verursachen, wird erwartet, dass sie zur Langzeitbehandlung von Hyperparathyreoidismus (besonders sekundärem mit Nierenversagen verbundenem Hyperparathyreoidismus) und zur Förderung der Osteogenese und Behandlung der Osteoporose wertvoll sind. Für diese Indikationen haben die vorliegend beschriebenen Verbindungen eine größere therapeutische Breite als die Verbindungen des Standes der Technik (siehe US 4,948,789 und EP 0 385 446 A2).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Pharmazeutika verwendet werden. Bei der Prävention von Transplantatabstoßung und Transplantat-Wirt-Reaktion kann eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft, zum Beispiel mit einer Cyclosporin-Behandlung kombiniert werden.
Die Verbindungen I können aus der vom Vitamin D abgeleiteten Ketonverbindung 1 (Schema 1) hergestellt werden, deren Synthese, zum Beispiel über die in Schema 1 skizzierten Wege, beschrieben ist (Hansen K., Calverley M.J. and Binderup L.: Synthesis and Biological Activity off 22-Oxa Vitamin-D- Analoga. In: Vitamin D. Proc. Eighth Workshop on Vitamin D, Paris, 5. - 10. Juli 1991, S. 161; Walter de Gruyter, Berlin 1991].
Folgende Standardabkürzungen werden innerhalb dieser Offenbarung verwendet: Me = Methyl; Et = Ethyl; Bu = n-Butyl; THP = Tetrahydro-4H-pyran-2-yl; TMS = Trimethylsilyl; DMAP = 4- Dimethylaminopyridin; Pet.ether = Petrolether; THF = Tetrahydrofuran; TBAF = Tetra-(n-butyl)-ammoniumfluorid; Sdp. = Siedepunkt; PDC = präparative Dünnschichtchromatographie; Tf = Trifluormethansulfonyl; DMF = N,N-Dimethylformamid; "HF" = 5 % Fluorwasserstoff in Acetonitril:Wasser (7:1); TBDMS = tert- Butyldimethylsilyl; HCl = Chlorwasserstoffsäure; "NaHCO&sub3;" = gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung; A¹A²A³SiZ: ein Silylierungs-Agenz, worin A¹, A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, für C&sub1;-C&sub6;-Hydrocarbyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydrocarbyloxy oder Aryl stehen, und Z für eine gute Abgangsgruppe, wie -Cl, -Br oder -OTf (Trifluormethansulfonat oder Triflat), steht; NOE = Kern-Overhauser-Verstärkung; PPTS = Pyridin-p- toluolsulfonat. Schema 1 Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen I
X¹ = H, OH, OR³
R³ = Alkohol-Schutzgruppe, z. B. A¹A²A³Si oder THP
R¹, R², Q, A¹, A² und A³ haben die obigen Bedeutungen

Erläuterungen zu Schema 1

a) (i) Verbindung 1 wird mit dem Anion R&supmin; umgesetzt, dassich mit einer geeigneten Base von dem seitenkettenaufbauenden Block, RH, der allgemeinen Formel VII ableitet.
(ii) Das Hauptprodukt, die (angenommene) R-Verbindung der beiden möglichen C-20-Epimere, wird durch Chromatographie isoliert.
b) Isomerisierung der Verbindungen II, IV oder VI zu den entsprechenden Verbindungen III, V oder I, mittels UV-Licht in Gegenwart eines Triplett-Sensibilisators, z. B. Anthracen.
c) (i) Dehydratation der Verbindungen II oder III zu den entsprechenden Verbindungen IV oder V durch Behandlung mit einer wasserfreien Säure unter geeigneten Bedingungen, z. B. mit Phosphorsäure (0,2 M, in Acetonitril bei 50 ºC für 1 bis 2 Stunden). Säureempfindliche Schutzgruppen, wie THP, können während dieser Stufe auch entfernt werden.
(ii) Wenn beide 17,20-en-Isomere gebildet werden, können sie hier getrennt werden oder alternativ kann dies zu einem späteren Zeitpunkt erfolgen. Trennung und Reinigung werden vorzugsweise durch Chromatographie erreicht.
d) Gegebenenfalls Veränderung der funktionellen Gruppe in der Seitenkette.
e) Deprotektion von Verbindung IV oder V zu Verbindung VI oder I, z. B. mittels "HF" oder TBAF.
f) Dehydratation, begleitet von Deprotektion, der Verbindungen II oder III zu den Verbindungen VI oder I, z. B. mittels "HF".
Die seitenkettenaufbauenden Blöcke RH der allgemeinen Formel VII sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach Standardverfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Dies trifft insbesondere auf die zur Herstellung der angegebenen Beispielverbindungen (101 bis 147) benötigten, seitenkettenaufbauenden Blöcke zu. In Fällen, in denen keine speziellen Angaben gemacht sind, können die Verfahren gemäß Schema 1 analog zu den speziellen Präparationen und Beispielen, die im folgenden genannt sind, durchgeführt werden.
Zur nichteinschränkenden Veranschaulichung gibt Schema 2 einen Überblick über die Präparation von einigen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Q = (CH)&sub2;)n, (n = 0-3), X¹ = OR³ und R³ = SiA¹A²A³ oder THP ist, entsprechende Verbindungen der Formel VII mit anderen Q und/oder X¹ können jedoch mittels analoger Verfahren hergestellt werden. Einige spezielle, seitenkettenaufbauende Blöcke RH sind in Tabelle 1 zusammengestellt, und ihre Synthese ist bei den Präparationen beschrieben. Schema 2 Synthese von einigen seitenkettenaufbauenden Blöcken VII

Erläuterungen zu Schema 2

a) (i) Al, (ii) R¹R²C=O; b) Grignard-Reagenz R¹MgBr oder R¹MgI; c) A¹A²A³SiZ/Base; d) Dihydropyran/Säure; e) Acetylen/Na/flüss. NH&sub3;; f) (A¹A²A³ = Me&sub3;) (i) MeOH/Säure, (II) Dihydropyran/Säure. Tabelle 1: Einige seitenkettenaufbauende Blöcke RH der allgemeinen Formel VII (Q = (CH&sub2;)n, n = 0-3, R¹ = R² = CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5;; R³ = TMS, TBDMS oder THP)
Zwischenprodukte zur Darstellung der seitenkettenaufbauenden Blöcke RH in Tabelle 1, sind entweder bekannte Verbindungen oder können z. B. aus den in Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen hergestellt werden. Die Synthese dieser Verbindungen ist bei den Präparationen beschrieben. Tabelle 2: Einige Zwischenprodukte für die Synthese von RH (VII) von Tabelle 1
Die Reaktion des Ketons, Verbindung 1, mit den seitenkettenaufbauenden Blöcken, RH = H-C C-Q-C(R) (R²)X¹, kann mittels Standardverfahren der nukleophilen Addition von Acetylenanionen (R&supmin;) an Carbonylverbindungen durchgeführt werden, d. h. durch Behandlung von RH mit einer geeigneten Base, wie n-BuLi, in einem geeigneten, wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, bei anschließender Zugabe von 1 erhält man nach der üblichen wässrigen Aufarbeitung (die normalerweise in allen Reaktionen der Schemata I und II implizit enthalten ist) die Verbindung II.
Üblicherweise ist das Reaktionsprodukt II eine Mischung der beiden möglichen C-20-Epimere. Es ist normalerweise vorzuziehen, diese Epimere zu trennen, was leicht mittels Chromatographie erreicht werden kann.
Ein Epimer wird in viel größerer Ausbeute gebildet als das andere und verhält sich üblicherweise weniger polar bei der Chromatographie. In Analogie zu ähnlichen Reaktionen wird angenommen, dass dieses Hauptepimer in der 20-R-Form vorliegt; es ist dieses Epimer, das in den in Schema 1 gezeigten Reaktionen, die zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I führen, verwendet wird. Tabelle 3 enthält nichteinschränkende Beispiele solcher Verbindungen der Formel II, und außerdem sind auch andere solche Zwischenprodukte der Typen III, IV und V von Schema 1 in Tabelle 3 aufgelistet.
Die Dehydratation von Verbindung II oder III, in der eine C-20-OH-Gruppe zusammen mit dem C-17-H eliminiert wird, wird vorzugsweise über eine ziemlich milde, saure Elimination durchgeführt, die leicht durch Behandlung mit wasserfreier Phosphorsäure in Acetonitril, wie in dem allgemeinen Verfahren 9 beschrieben, erreicht werden kann.
Alternativ ist es möglich, die 17,20-Dehydratation der Verbindung II oder III durch Behandlung mit "HF", wie in dem allgemeinen Verfahren 10 beschrieben, zugleich mit der Entfernung von ausreichend labilen Schutzgruppen durchzuführen.
Beide Verfahren sind in Schema 1 dargestellt.
Durch die zu Verbindungen mit einer 17,20-Doppelbindung führende Dehydratation ist es möglich, zwei verschiedene Isomere zu erhalten: die E- und die Z-Form. Im allgemeinen wird eine Form überwiegend gebildet und nach der Reinigung als Zwischenprodukt verwendet, was schließlich zu Verbindung I führt. Dies ist der Fall bei den Verbindungen 13, 15 und 17. Gelegentlich, wie in den Fällen der isomeren Verbindungen 13 und 14, ist es möglich, das andere, weniger gebildete 17,20-en- Isomer auch zu isolieren. Durch Vergleich der chemischen Verschiebungen der 21-Methylgruppen von Verbindung 13 (δ 1,72) und von Verbindung 14 (δ 1,84) im ¹H-NMR mit den in der Literatur für Steroide mit einer ähnlichen 17,20-en-, 22,23-in- Struktur beschriebenen Werten (Chaudhuri, N.K., et al., JACS 87, 3737 (1965)) scheint es wahrscheinlich, dass Verbindung 13 die Z-Form und Verbindung 14 die E-Form ist, so dass es vernünftig ist anzunehmen, dass die anderen (Haupt)isomere, Verbindungen 15 und 17, auch Z-Formen sind. Außerdem zeigt Verbindung 14 einen NOE-Effekt zwischen H 18 und H 21 und auch zwischen H 18 und einem äquatorialen H 12, was für die E- Konfiguration erwartet wird, und Verbindung 13 zeigt NOE zwischen H 16 und H 21 in Übereinstimmung mit der Z-Form. Die folgenden Verbindungen werden deshalb, wenn auch etwas vorsichtig, als Z-Formen angegeben: Verbindungen 13, 15, 16, 17, 101, 102 und 103. Als E-Form angegeben werden: Verbindungen 14, 22 und 112.
Beispielhafte Verbindungen I der Erfindung sind in Tabelle 4 aufgelistet, die numerierten Beispiele beziehen sich auf veranschaulichende Syntheseverfahren, zusammen mit spektroskopischen Daten für dieselben Verbindungen aus den Beispielen. Es sollte beachtet werden, dass die Präparationen und Beispiele der Schemata 1 und 2 nur veranschaulichend sind, da die spezielle Synthese jeder Stufe und die Reihenfolge, in der die Stufen durchgeführt werden, stark variieren können. Weiterhin kann der Rest R: -C C-Q-C(R¹) (R²) (X¹) gegebenenfalls der angegebe oder ein Rest sein, der in einer geeigneten, späteren Stufe (oder über mehrere Stufen) in den angegebenen Rest umgewandelt wird. Folglich hat R in den Verbindungen II, III, IV, V, VI und I während einer speziellen, synthetischen Sequenz nicht notwendigerweise dieselbe Bedeutung. Die Umwandlung von R in -C C-Q-C(R¹) (R²)X¹ kann ohne weiteres mehrere Stufen beinhalten und möglicherweise einen zeitweisen Schutz des empfindlichen Triensystems des Moleküls beinhalten. Neben eventuell erforderlichen Umwandlungen innerhalb der Seitenkette (R) beinhaltet die Umwandlung von II in I eine Photoisomerisierungsstufe und eine Deprotektionsstufe (wenn nicht schon gleichzeitig mit der 17,20-Dehydratationsstufe, wie oben erwähnt, durchgeführt) analog zu den am Ende der Synthese von anderen Vitamind-D-Analoga verwendeten Stufen (siehe Europäisches Patent Nr. 0 227 836). Tabelle 3: Zwischenprodukte der Formeln II, III, IV und V; Q = (CH&sub2;)n Tabelle 4: Beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I Tabelle 4 (Fortsetzung): Beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I Tabelle 4 (Fortsetzung): Beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I Tabelle 4 (Fortsetzung): Beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I Tabelle 4 (Fortsetzung): Beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I
1) Wenn Q = (CH&sub2;)n
2) Wenn Q ≠ (CH&sub2;)n
+ (R) Konfiguration an dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom
++ (S) Konfiguration an dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom
Die vorliegenden Verbindungen sind zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen bestimmt, die zur Behandlung von humanen und veterinären Erkrankungen, wie oben beschrieben, brauchbar sind.
Die zur therapeutischen Wirkung benötigte Menge einer Verbindung der Formel I (hierin im folgenden als Wirkstoff bezeichnet) variiert natürlich sowohl mit der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg als auch mit dem zu behandelnden Säuger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf parenteralem, intraarticulärem, enteralem oder topischem Weg verabreicht werden. Sie werden gut absorbiert, wenn sie enteral gegeben werden, dieser Weg der Verabreichung ist bei der Behandlung von systemischen Erkrankungen bevorzugt. Bei der Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, wie Psoriasis oder Augenkrankheiten, sind topische oder enterale Formen bevorzugt.
Bei der Behandlung von Atemswegserkrankungen, wie Asthma, ist ein Aerosol bevorzugt.
Obwohl es möglich ist, einen Wirkstoff alleine als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es vorzuziehen, ihn als pharmazeutische Zubereitung anzubieten. Der Wirkstoff umfasst zweckmäßig 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Zubereitung.
Mit dem Begriff "Dosiseinheit" ist eine Einheits-, d. h. eine Einzeldosis gemeint, die einem Patiententen verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch und chemisch stabile Einzeldosis bleibt, die entweder das wirksame Material als solches oder ein Gemisch davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, sowohl für die veterinärmedizinische als auch für die humanmedizinische Verwendung umfassen einen Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und gegebenenfalls (einem) anderen therapeutischen Inhaltsstoff(en). Der/die Träger muss/müssen in dem Sinn "verträglich" sein, dass er/sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Zubereitung kompatibel und für dessen/deren Empfänger nicht schädlich sind.
Zu den Zubereitungen gehören z. B. solche, die in einer zur oralen, rektalen, parenteralen (einschl. subkutanen, intramuskulären und intravenösen), intraarticulären und topischen Verabreichung, geeigneten Form vorliegen.
Die Zubereitungen können zweckmäßig in Dosiseinheitsform angeboten werden und können durch alle in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen das Zusammenbringen des Wirkstoffes mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe enthält. Im allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt, indem man den Wirkstoff mit einem flüssigen Träger oder einem feinverteilten, festen Träger oder beiden gleichmäßig und innig in Verbindung bringt und dann, erforderlichenfalls, das Produkt zu der gewünschten Zubereitung formt.
Zur oralen Verabreichung geeignete, erfindungsgemäße Zubereitungen können in Form getrennter Einheiten, wie Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten; in Form von Pulver oder Granulaten; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nichtwässrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Bolus, Elektuariums oder einer Paste verabreicht werden.
Eine Tablette kann durch Komprimieren oder Formen des Wirkstoffes gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Maschine der Wirkstoff in rieselfähiger Form, z.B. als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls im Gemisch mit Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder dispergierenden Mitteln, gepresst wird. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Maschine ein Gemisch des pulverförmigen Wirkstoffes und eines geeigneten Trägers, die mit einem inerten, flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet sind, geformt wird.
Zubereitungen für die rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien, die den Wirkstoff und einen Träger, wie Kakaobutter, enthalten, Oder in Form eines Klistiers vorliegen.
Zubereitungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen zweckmäßig eine sterile, ölige oder wässrige Zubereitung des Wirkstoffes, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
Zur intraarticulären Verabreichung geeignete Zubereitungen können in Form einer sterilen, wässrigen Zubereitung des Wirkstoffes vorliegen, der in mikrokristalliner Form vorliegen kann, z. B. in Form einer wässrigen Suspension der Mikrokristallite. Liposomale Zubereitungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können auch verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für die intraarticuläre als auch die ophthalmologische Verabreichung anzubieten.
Zur topischen Verabreichung geeignete Zubereitungen, Augenbehandlungen eingeschlossen, umfassen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, wie Linimente, Lotionen, Gele, Applikatoren, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen.
Zur Asthmabehandlung kann die Inhalation von Pulver-, selbsttreibenden oder Sprayzubereitungen verwendet werden, die mit einer Spraydose, einem Zerstäuber oder einem Atomiseur dispensiert sind. Die Zubereitungen haben, wenn sie abgegeben werden, vorzugsweise eine Partikelgröße im Bereich von 10 bis 100 µ.
Solche Zubereitungen zur pulmonalen Verabreichung aus einer Pulverinhalationsvorrichtung oder selbsttreibenden, pulverdispensierenden Zubereitungen liegen am bevorzugtesten in Form feinzerkleinerter Pulver vor. Im Falle von selbsttreibenden Lösungen und Sprayzubereitungen kann die Wirkung entweder durch Wahl eines Ventils mit den gewünschten Sprayeigenschaften (d. h. es ist in der Lage, ein Spray mit der gewünschten Partikelgröße zu erzeugen) oder durch Einbringen des Wirkstoffes als suspendiertes Pulver mit kontrollierter Partikelgröße erreicht werden. Diese selbsttreibenden Zubereitungen können entweder pulverdispensierende Zubereitungen sein oder Zubereitungen, die den Wirkstoff als Tröpfchen einer Lösung oder Suspension dispensieren.
Selbsttreibende, pulverdispensierende Zubereitungen umfassen vorzugsweise dispergierte Partikel des festen Wirkstoffes und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt unter 18 ºC bei Atmosphärendruck. Das flüssige Treibmittel kann jedes bekannterweise zur medizinischen Verabreichung geeignete Treibmittel sein und einen oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe oder halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe oder Gemische davon umfassen; chlorierte und fluorierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe sind besonders bevorzugt. Im allgemeinen macht das Treibmittel 45 bis 99,9 Gew.-% der Zubereitung aus, während der Wirkstoff 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Zubereitung ausmacht.
Zusätzlich zu den vorher genannten Inhaltsstoffen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsstoffe, z. B. Methylhydroxybenzoesäureester (einschl. Antioxidantien), Emulgatoren und ähnliche enthalten.
Die Zusammensetzungen können außerdem andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die üblicherweise bei der Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, die unter einem der obigen pathologischen Zustände leiden, wobei das genannte Verfahren darin besteht, dem behandlungsbedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I, alleine oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen, auf die üblicherweise bei der Behandlung der genannten pathologischen Zustände zurückgegriffen wird, zu verabreichen. Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder weiteren therapeutisch wirksamen Verbindungen kann simultan oder in Intervallen erfolgen.
Bei der Behandlung von systemischen Erkrankungen werden Tagesdosen von 0,1 bis 100 µg, vorzugsweise von 0,2 bis 25 µg einer Verbindung der Formel I verabreicht. Bei der topischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen werden Salben, Cremes oder Lotionen, die von 0,1 bis 500 µg/g und vorzugsweise von 0,1 bis 100 µg/g einer Verbindung der Formel I enthalten, verabreicht. Zur topischen Verwendung in der Ophthalmologie werden Salben, Tropfen oder Gele, die von 0,1 bis 500 µg/g und vorzugsweise von 0,1 bis 100 µg/g einer Verbindung der Formel I enthalten, verabreicht. Die oralen Zusammensetzungen werden mit 0,05 bis 50 µg, vorzugsweise 0,1 bis 25 µg einer Verbindung der Formel I pro Dosiseinheit, vorzugsweise als Tabletten, Kapseln oder Tropfen, zubereitet.
Die Erfindung wird nun in den folgenden, nichteinschränkenden allgemeinen Verfahren, Präparationen und Beispielen weiter beschrieben:

Allgemeine Verfahren, Präparationen und Beispiele

Allgemein

Die beispielhaften Verbindungen I sind in Tabelle 4 aufgelistet.
Werte für die chemische Verschiebung (δ) der kernmagnetischen Resonanzspektren (300 Mhz) sind für Lösungen in Deuterochloroform, relativ zu den internen Standards Tetramethylsilan (δ = 0) oder Chloroform (δ = 7,25) angegeben. Als Wert für ein Multiplet, entweder definiert (Doublett (d), Triplett (t), Quartett (q)) oder nicht (m), ist der ungefähre Mittelpunkt angegeben, wenn nicht ein Bereich angegeben ist (s = Singulett, b = breit). Kopplungskonstanten (J) sind in Hertz angegeben und gelegentlich auf die nächste Einheit gerundet.
Ether steht für Diethylether und wurde über Natrium getrocknet. THF wurde über Natrium/Benzophenon getrocknet Petrolether bezeichnet die Pentanfraktion. Die Reaktionen wurden, wenn nicht anders angegeben, bei Zimmertemperatur durchgeführt. Das angegebene Aufarbeitungsverfahren umfasst Verdünnung mit dem spezifizierten Lösungsmittel (ansonsten dem organischen Reaktionslösungsmittel), Extraktion mit Wasser und dann mit Salzlösung, Trocknung über wasserfreiem MgSO&sub4; und Konzentrierung im Vakuum unter Erhalt eines Rückstandes. Die Chromatographie wurde mit Silica-Gel durchgeführt.

Allgemeine Verfahren

Allgemeines Verfahren 1:

Reaktion von Ketonen R¹R²C=O mit metallorganischen Reagenzien, die aus Propargylbromid und Aluminium hergestellt sind, unter Erhalt der entsprechenden tertiären Alkohole VII (Schema 2, Tabelle 2) (Präparat 1)

Eine Mischung aus Aluminiumschuppen (3,6 g), Quecksilberchlorid (0,1 g) und trockenem THF (20 ml) wurde 20 Minuten unter Argon bei 20 ºC gerührt. Eine Lösung von Propagylbromid (23,8 g) in trockenem THF (20 ml) wurde 40 Minuten unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur durch zeitweises Kühlen auf 25 bis 30 ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 40 bis 45 ºC unter Erhitzen nach Bedarf gerührt. Nach Abkühlen auf etwa 25 ºC wurde eine Lösung des entsprechenden Ketons R¹R²C=O (0,2 Mol) in trockenem Ether (25 ml) innerhalb einer Stunde unter Rühren zugegeben, während leicht gekühlt wurde, um die Temperatur auf etwa 25 ºC zu halten. Man rührte noch eine weitere halbe Stunde bei 30 bis 35 ºC, wonach die Reaktionsmischung aufgearbeitet wurde (Ether). Der Rückstand wurde durch Destillation im Vakuum über eine 50 cm Podbielniak-Säule gereinigt, wobei die Titelverbindung der Präparation als Öl erhalten wurde.

Allgemeines Verfahren 2:

Schützen von tertiären Alkoholen VII oder VIII, wobei die entsprechenden 2-Tetrahydropranylverbindungen VII oder VIII erhalten werden (Schema 2, Tabelle 1) (Präparate 2, 17 und 19)

Eine Mischung aus der entsprechenden Verbindung VII oder VIII (0,01 Mol), 3,4-Dihydro-2H-pyran (1,26 g), PPTS (0,25 g) und trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde unter Argon 4 Stunden bei 20 ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 100 ml Ether und 50 ml halbgesättigte, wässrige Natriumchloridlösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie (Mischung aus Ether und Pet.ether als Eluent) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung der Präparation erhalten wurde.

Allgemeines Verfahren 3:

Reaktion von 4-Pentinsäureethylester¹ mit Grignard-Reagenzien, R¹MgX², unter Erhalt des entsprechenden tertiären Alkoholes VII (Schema 2, Tabelle 2) (Präparate 3 und 18) (X² = Cl, Br, I)

Zu 1,1 g Magnesiumspänen (Grignard-Qualität) in einem trockenen Kolben wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung des entsprechenden Alkylhalogenids R¹X² (0,045 Mol) in trockenem Ether (20 ml) gegeben. Die Reaktion fand unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluss unter Argon statt und dauerte 20 Minuten. Rühren und Erhitzen am Rückfluss wurden weitere 10 Minuten fortgeführt.
Dieses Grignard-Reagenz wurde unter Argon in einen Tropftrichter überführt und tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf etwa -20 ºC zu einer Lösung von 4-Pentinsäureethylester¹ (1,9 g) in trockenem Ether (20 ml) gegeben. Die Zugabe dauerte 15 Minuten und danach rührte man noch 20 Minuten bei -20 ºC und eine Stunde bei 30 ºC.
Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren in eine Mischung aus 100 g Eis/Wasser und 4N Salzsäure (15 ml) gegossen. Nach der Zugabe von wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, um den pH auf etwa 5 einzustellen, wurde die Mischung zweimal mit Ether (jeweils 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum unter Erhalt eines Rohprodukts eingedampft. Dieses wurde entweder durch Destillation im Vakuum oder durch Chromatographie (Mischung aus Ether und Pet.ether) gereinigt, wobei die Titelverbindung des Präparats erhalten wurde.

Allgemeines Verfahren 4:

Schützen von tertiären Alkoholen VII oder VIII, unter Erhalt der entsprechenden A¹A²A³-Silylverbindiung VII oder VIII (Schema 2, Tabelle 1) (Präparate 4 und 16)

Zu einer Lösung der entsprechenden Verbindung VII oder
¹eine äquimolare Menge eines entsprechenden anderen niederen Alkylesters, z. B. des Methyl- oder Propylesters, kann anstelle des Ethylesters verwendet werden.
VIII (14 mM) in einem geeigneten, trockenen Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan oder DMF, gab man unter Argon und unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad eine oder mehrere geeignete Basen, z. B. Triethylamin, DMAP oder Imidazolc Ein geeignetes Silylierungsagenz A¹A²A³SiZ, z. B. TMSCl, TBDMSOTf, Triethylsilyltriflat oder Diphenylmethylsilylchlorid, wurde tropfenweise unter Rühren in 20 Minuten bei 0 ºC zugegeben. Man rührte eine ausreichende Zeit (typischerweise 0,5 bis 24 Stunden) bei einer geeigneten Temperatur (typischerweise 25 ºC bis 50 ºC) weiter. Nach einer geeigneten Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung des Präparation erhalten wurde.

Allgemeines Verfahren 5:

Umsetzung des TMS-geschützten Alkohols des Typs VII oder VIII zu der entsprechenden THP-geschützten Verbindung des Types VII oder VIII (Schema 2, Tabelle 2) (Präparation 5)

Zu einer Lösung des entsprechenden TMS-geschützten, tertiären Alkohols VII oder VIII (0,02 Mol) in Methanol (25 ml) wurden 5 Tropfen 6 M Chlorwasserstoff in Methanol gegeben und die Mischung wurde 15 Minuten bei 20 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, bis das Methanol entfernt war, und der Rückstand in Dichlormethan (40 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad portionsweise 3,4-Dihydro-2-H-pyran (3,3 g) und PPTS (0,16 g) gegeben. Danach wurde die Mischung 3 Stunden bei 20 ºC gerührt und dann mit Ether (200 ml) verdünnt. Die Etherphase wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum unter Erhalt eines Rohprodukts eingedampft. Dieses wurde durch Chromatographie (Mischung aus Ether und Pet.ether als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Titelverbindung der Präparation als Öl erhalten wurde.

Allgemeines Verfahren 6:

Umsetzung der Verbindungen VIII mit einem terminalen Bromatom zu den entsprechenden Verbindungen VII mit einer terminalen Ethinylgruppe (Schema 2, Tabelle 1) (Präparation 6)

Trockenes Acetylen wurde mit einer Geschwindigkeit von etwa 200 ml pro Minute unter Rühren durch trockenes flüssiges Ammoniak (ca. 75 ml) geleitet. Gleichzeitig wurde Natrium (0,5 g) in 5 Minuten in kleinen Stücken zugegeben. Nach etwa weiteren 5 Minuten wurde der Acetylenfluss unterbrochen und die entsprechende Bromverbindung VIII (3 mMol) in 5 Minuten zugegeben; man rührte weiter bei Zimmertemperatur, bis das gesamte Ammoniak verdampft war (2 bis 4 Stunden). Pet.ether (100 ml) und Eis/Wasser-Gemisch (100 g) wurden unter Rühren zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrere Male mit Wasser gewaschen, bis sie neutral war, getrocknet und im Vakuum unter Erhalt eines Rohprodukts eingedampft. Dieses wurde durch Chromatographie (Dichlormethan oder eine Mischung aus Dichlormethan und Pet.ether als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Titelverbindung der Präparation erhalten wurde.

Allgemeines Verfahren 7:

Reaktion der Verbindung 1 mit den seitenkettenaufbauenden Blöcken VII (RH) unter Erhalt der Verbindung II (Schema 1, Tabelle 3) (Präparationen 7 bis 9)

Zu einer auf -70 ºC gekühlten und unter Argon gerührten Lösung der entsprechenden Verbindung VII (1,5 mMol) in trockenem THF (5 ml) wurde in 2 Minuten tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium (1,6 mM in Hexan; 0,65 ml) gegeben.Man rührte 10 Minuten bei -70 ºC weiter und dann eine Stunde bei 20 ºC. Die Mischung wurde wieder auf -70 ºC abgekühlt und eine Lösung des Ketons, Verbindung I (0,28 g; 0,5 mMol), in trockenem THF (5 ml), wurde in 4 Minuten tropfenweise zugegeben und danach rührte man weitere 30 Minuten bei -70 ºC. Die Reaktionsmischung wurde unter Erhalt eines Rohprodukts aufgearbeitet (Ether), das mittels Chromatographie (Mischung aus Ether und Pet.ether als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Titelverbindung der Präparation erhalten wurde.

Allgemeines Verfahren 8:

Isomerisierung der Verbindungen II, IV oder VI zu den entsprechenden Verbindungen III, V oder I (Schema 1, Tabelle 3) (Präparationen 10, 11 und 14)

Eine Lösung der entsprechenden Verbindung II, IV oder VI (0,3 "Mol), Anthracen (100 ml) und Triethylamin (0,05 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde unter Argon in einem Pyrex-Kolben 20 Minuten unter Rühren bei etwa 10 ºC mit UV-Licht einer Hochdruckultraviolettlampe, Typ TQ76OZ2 (Hanau) bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Pet.ether (2 x 5 ml) behandelt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingeent und durch Chromatographie (Mischung aus Ether und Pet.ether als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Titelverbindung der Präparation oder Beispiels erhalten wurde.

Allgemeines Verfahren 9:

Dehydratation von tertiären Alkoholen II oder III durch Phosphorsäure in Acetonitril unter Erhalt der entsprechenden 17,20-en-Verbindungen IV oer V (Schema 1, Tabelle 3) (Präparationen 12 bis 13 und 15)

Zu einer Lösung der entsprechenden Verbindung II oder III (1 mMol) in einer 1:1-Mischung aus Acetonitril und Essigsäureethylester (25 ml) wurde unter Argon und Rühren bei 50 ºC eine 0,2 M Lösung von wasserfreier Phosphorsäure in Acetonitril (10 ml) gegeben. Man rührte eine weitere Stunde bei 50 ºC. Die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet (Essigsäureethylester mit einer zusätzlichen Extraktion mit "NaHCO&sub3;"). Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit einem geeigneten Elutionsmittel gereinigt, wenn nötig, durch wiederholte Chromatographie, zweckmäßig in einer Waters Prep-500 -Vorrichtung oder durch PLC.

Allgemeines Verfahren 10:

Deprotektion der Verbindungen IV oder V oder, alternativ, Dehydratation, bei gleichzeitiger Deprotektion der Verbindungen II oder III zu den entsprechenden Verbindungen VI oder I, durch Behandlung mit "HF" (Schema 1, Tabelle 4) (Beispiele 1 und 3)

Zu einer Lösung der entsprechenden Verbindung II, III, IV oder V (0,07 mMol) in Essigsäureethylester (0,2 ml) wurde unter Argon und Rühren Acetonitril (2 ml), und anschließend eine 5%ige Lösung von Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril:Wasser, 7:1 (1,2 ml) zugegeben. Es wurde weitere 10 bis 60 Minuten bei 20 ºC bis 60 ºC gerührt. Gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung aufgearbeitet (Essigsäureethylester). Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Essigsäureethylester oder eine Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan oder Pentan als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Titelverbindung der Präparation oder des Beispiels erhalten wurde.

Allgemeines Verfahren 11:

Deprotektion der Verbindungen IV oder V zu den entsprechenden Verbindungen VI oder I durch Behandlung mit TBAF (Schema 1, Tabelle 4) (Beispiele 2, 4, 5 und 6)

Zu einer Lösung der entsprechenden Verbindung IV oder V (0,07 mMol) in THF (6 ml) wurde unter Argon und Rühren TBAF (120 mg), gelöst in THF (4 ml), gegeben. Man rührte weitere 1 bis 30 Stunden bei 60 bis 150 ºC (erforderlichenfalls in einem geschlossenen, druckdichten Gefäß). Gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet (Essigsäureethylester). Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Essigsäureethylester oder eine Mischung aus Essigsäureethylester und Hexan oder Pentan als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Titelverbindung der Präparation oder des Beispiels erhalten wurde.

Präparation 1: Verbindung 2

Methode: Allgemeines Verfahren 1
Ausgangssubstanz: Diethylketon
Sdp. von Verbindung 2: 71 bis 72 ºC/30 mbar.
NMR: δ = 0.90 (t, 6H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (s, 1H), 2.05 (t, 1H), 2.35 (m, 2H).

Präparation 2: Verbindung 3

Methode: Allgemeines Verfahren 2
Ausgangssubstanz VII: Verbindung 2
Chromatographie-Elutionsmittel: 0 % bis 5 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.90 (m, 6H), 1.45-1.92 (m, 10H), 1.96 (t, 1H), 2.46 (d, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).

Präparation 3: Verbindung 4

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangssubstanz; Ethylmagnesiumbromid
Chromatographie-Elutionsmittel: 25 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.87 (t, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.26 (m, 2H).

Präparation 4: Verbindung 5

Methode: Allgemeines Verfahren 4
Ausgangssubstanz VII: Verbindung 4
Lösungsmittel: Dichlormethan (30 ml)
Base: 2,6-Lutidin (6,8 ml)
Silylierungs-Agenz: TBDMSOTf (9,6 ml)
Reaktionstemperatur: 25 ºC
Reaktionszeit: 0,5 Stunden
Aufarbeitung: Ether, mit zusätzlicher Extraktion mit 1N HCL und anschließend mit "NaHCO&sub3;".
Chromatographie-Elutionsmittel: 0 % bis 10 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.07 (s, 6H), 0.83 (t, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.46 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.91 (t, 1H), 2.19 (m, 2H).

Präparation 5: Verbindung 6

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangssubstanz VIII: 1-Brom-4-ethyl-4-trimethylsilyloxyhexan
Chromatographie-Elutionsmittel: 10 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.83 (m, 6H), 1.45-2.05 (m, 14H), 3.43 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.68 (m, 1H).

Präparation 6: Verbindung 7

Methode: Allgemeines Verfahren 6
Ausgangssubstanz VIII: Verbindung 6
Chromatographie-Elutionsmittel: Dichlormethan
NMR: δ = 0.83 (t, 6H), 1.54 (q, 4H), 1.45-1.90 (m, 10H), 1.95 (t, 1H), 2.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.69 (m, 1H).

Präparation 7: Verbindung 8

Methode: Allgemeines Verfahren 7
Ausgangssubstanz VII: Verbindung 3
Chromatographie-Elutionsmittel: 15 % bis 25 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.81 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.83-0.90 (m, 6H), 1.46 (bs, 3H), 1.27-2.07 (m, 23H), 2.15 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.45 (bs, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Präparation 8: Verbindung 9

Methode: Allgemeines Verfahren 7
Ausgangssubstanz VII: Verbindung 5
Chromatographie-Elutionsmittel: 5 % Ether in Pet.Ether
NMR: δ = 0.05 (s, 9H), 0.06 (s, 9H), 0.80 (t, 6H), 0.81 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.25-2.10 (m, 19H), 2.10-2.25 (m, 3H), 2.33 (bd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Präparation 9: Verbindung 10

Methode: Allgemeines Verfahren 7
Ausgangssubstanz VII: Verbindung 7
Chromatographie-Elutionsmittel: 15 % bis 20 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.80 (bs, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.45 (bs, 3H), 1.10-2.07 (m, 27H), 2.15 (m, 3H), 2.37 (bd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.85 (bd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Präparation 10: Verbindung 11

Methode: Allgemeines Verfahren 8
Ausgangssubstanze II: Verbindung 8
Chromatographie-Elutionsmittel: 15 % bis 20 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.80 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.85-0.92 (m, 6H), 1.45 (bs, 3H), 1.25-2.05 (m, 23H), 2.07-2.27 (m, 2H), 2.43 (m 1H), 2.44 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Präparation 11: Verbindung 12

Methode: Allgemeines Verfahren 8
Ausgangssubstanz II: Verbindung 10
Chromatographie-Elutionsmittel: 12,5 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.79 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (bs, 3H), 1.25-2.25 (m, 31H), 2.42 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.21 (d, 1H).

Präparation 12: Verbindung 13 und 14

Methode: Allgemeines Verfahren 9
Ausgangssubstanz II: Verbindung 9
Chromatographie-Elutionsmittel: 1 % bis 10 % Ether in Pet.ether oder 10 % Dichlormethan in Hexan
NMR 13: δ = 0.06 (m, 18H), 0.76 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.72 (bs, 3H), 1.20-1.87 (m, 13H), 1.92 (m, 1H), 2.16 (dd, 1H), 2.20- 2.47 (m, 5H), 2.57 (dd, 1H), 2.75 (bd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
NMR 14: δ = 0.06 (m, 18H), 0.75 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.84 (bs, 3H), 1.35-2.65 (m, 22H), 2.84 (bd, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).

Präparation 13: Verbindung 15

Methode: Allgemeines Verfahren 9
Ausgangssubstanz III: Verbindung 11
Chromatographie-Elutionsmittel: 33 % Ether in Pet.ether (PLC)
NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.73 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.89 (t, 6H), 1.73 (bs, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.35-2.55 (m, 18H), 2.69 (bd, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Präparation 14: Verbindung 16

Methode: Allgemeines Verfahren 8
Ausgangssubstanz IV: Verbindung 13
Chromatographie-Elutionsmittel: 0 % bis 1 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.06 (m, 18H), 0.75 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.50 (m, 21H), 2.78 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

Präparation 15: Verbindung 17

Methode: Allgemeines Verfahren 9
Ausgangssubstanz III: Verbindung 12
Chromatographie-Elutionsmittel: 10 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.74 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (q, 4H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.55 (m, 20H), 2.77 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Präparation 16: Verbindung 18

Methode: Allgemeines Verfahren 4
Ausgangssubstanz VII: 3-Ethyl-1-pentin-3-ol
Lösungsmittel: Dichlormethan (20 ml)
Base: N-Ethyldiisopropylamin (2,0 g)
Silylierungs-Agenz: Chlortrimethylsilan (1,7 g)
Reaktionstemperatur: 20 ºC
Reaktionszeit: 1 Stunde
Aufarbeitung: Zusätzliche Extraktion mit Phosphatpuffer (pH 6.5, 0.07 M, 60 ml)
NMR: δ = 0.17 (s, 9H), 0.95 (t, 6H), 1.63 (q, 4H), 2.42 (s, 1H).

Präparation 17: Verbindung 19

Methode: Allgemeines Verfahren 2
Ausgangssubstanz VII: 2-Methyl-4-pentin-2-ol
Chromatographie-Elutionsmittel: 5 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.52 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (t, 21H), 2.44 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).

Präparationsmittel 18: Verbindung 20

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangssubstanz: Methylmagnesiumiodid
Reinigung durch Destillation im Vakuum
Sdp. von Verbindung 20: 58 bis 59 ºC/12 mmHg
NMR: δ = 1.24 (s, 6H), 1.69 (s, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.98 (t, 1H), 2.31 (m, 2H).

Präparation 19: Verbindung 21

Methode: Allgemeines Verfahren 2
Ausgangssubstanz VII: Verbindung 20
Chromatographie-Eluent: 0 % bis 5 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.78 (t, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.92 (t, 1H), 2.29 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.73 (m, 1H).

Präparation 20: Verbindung 22

Methode: Allgemeines Verfahren 8
Ausgangssubstanz IV: Verbindung 14
Chromatographie-Elutionsmittel: 1 % Ether in Pet.ether
NMR: δ = 0.05 (m, 18H), 0.74 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.86 (s, 18H), 0.87 (s, 9H), 1.84 (bs, 3H), 1.35-2.62 (m, 22H), 2.79 (bd, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.21 (d, 1H).

Beispiel 1:

1(S), 3(R)-Dihydroxy-20-(4-ethyl-4-hydroxy-1-hexin-1-yl)-9,10- seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20) (Z)-Tetraen (Verbindung 101)

Method: Allgemeines Verfahren 10
Ausgangssubstanz III: Verbindung 11
Reaktionstemperatur: 25 ºC
Reaktionszeit: 45 Minuten
Chromatographie-Elutionsmittel: 50 % bis 0 % Pet.ether in Essigsäureethylester
NMR: δ = 0.76 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 1.75 (bs, 3H), 1.40-2.43 (m, 19H), 2.49 (bs, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

Beispiel 2:

Methode: Allgemeines Verfahren 11
Ausgangssubstanz V: Verbindung 15
Reaktionstemperatur: 60 ºC
Reaktionszeit: 1 Stunde
Chromatographie-Elutionsmittel: 50 % bis 0 % Pet.ether in Essigsäureethylester
NMR: δ = 0.76 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 1.75 (bs, 3H), 1.40-2.43 8m, 19H), 2.49 (bs, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.24 8m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

Beispiel 3:

1(S), 3(R)-Dihydroxy-20-(5-ethyl-5-hydroxy-1-heptin-1-yl)-9,10- seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20) (Z)-tetraen (Verbindung 102)

Methode: Allgemeines Verfahren 10
Ausgangssubstanz V: Verbindung 16
Reaktionstemperatur: 50 ºC
Reaktionszeit: 10 Minuten
Chromatographie-Elutionsmittel: 50 % bis 33 % Pet.ether in Essigsäureethylester
NMR: δ = 0.75 (s, 3H), 0.87 (t, 6H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.50 (m, 23H), 2.61 (dd, 1H), 2.67-2.90 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Beispiel 4:

Methode: Allgemeines Verfahren 11
Ausgangssubstanz V: Verbindung 16
Reaktionstemperatur: 100 ºC
Reaktionszeit: 17 Stunden
Chromatographie-Elutionsmittel: 40 % Pet.ether in Essigsäureethylester
NMR: δ = 0.75 (s, 3H), 0.87 (t, 6H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.50 (m, 23H), 2.61 (dd, 1H), 2.67-2.90 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Beispiel 5:

1(S), 3(R)-Dihydroxy-20-(6-ethyl-6-hydroxy-1-octin-1-yl)-9,10- seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20) (Z)-tetraen (Verbindung 103)

Methode: Allgemeines Verfahren 11
Ausgangssubstanz V: Verbindung 17
Reaktionstemperatur: 60 ºC
Reaktionszeit: 90 Minuten
Chromatographie-Eluent: 50 % bis 0 % Pet.ether in Essigsäureethylester
NMR: δ = 0.76 (s, 3H), 0.87 (t, 6H), 1.47 (q, 4H), 1.73 (bs, 3H), 1.40-2.50 (m, 21H), 2.60 (dd, 1H), 2.78 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Beispiel 6:

1(S), 3(R)-Dihydroxy-20-(5-ethyl-5-hydroxy-1-heptin-1-yl)-9,10- seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20) (E)-tetraen (Verbindung 112)

Methode: Allgemeines Verfahren 11
Ausgangssubstanz V: Verbindung 22
Reaktionstemperatur: 100 ºC
Reaktionszeit: 20 Stunden
Chromtographie-Elutionsmittel: 50 % bis 0 % Pet.ether in Essigsäureethlester
NMR: δ = 0.74 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.49 (q, 4H), 1.83 (bs, 3H), 2.41 (t, 2H), 1.15-2.65 (m, 19H), 2.79 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.35 (m, 1H).

Beispiel 7: Kapseln, die die Verbindung 102 enthalten

Verbindung 102 wurde in Arachisöl mit einer Endkonzentration von 1 µg Verbindung 102/ml Öl gelöst. 10 Gewichtsteile Gelatine, 5 Gewichtsteile Glycerin, 0,08 Gewichtsteile Kaliumsorbat und 14 Gewichtsteile destilliertes Wasser wurden unter Erhitzen vermischt und zu Weichgelatinekapseln geformt. Diese wurden jeweils mit 100 µl der Lösung von Verbindung 102 in Öl gefüllt, so dass jede Kapsel 0,1 µg der Verbindung 102 enthielt.

Beispiel 8: Dermatologische Creme, die die Verbindung 102 enthält

In 1 g Mandelöl wurden 0,05 mg der Verbindung 102 gelöst. Zu dieser Lösung wurden 40 g Mineralöl und 20 g selbstemulgierendes Bienenwachs gegeben. Die Mischung wurde zum Schmelzen erhitzt. Nach der Zugabe von 40 ml heißem Wasser wurde die Mischung gut gemischt. Die resultierende Creme enthielt ungefähr 0,5 µg der Verbindung 102 pro Gramm Creme.

Claims

1. Verbindung der Formel I

worin X für Wasserstoff oder Hydroxy steht; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub6;-Hydrocarbylrest stehen; oder R¹ und R² zusammen mit dem die Gruppe X aufweisenden Kohlenstoffatom (in Formel I durch ein Sternchen hervorgehoben) einen carbocyclischen C&sub3;-C&sub8;-Ring bilden können; Q für eine Einfachbindung oder einen zweiwertigen C&sub1;-C&sub8;- Hydrocarbylenrest steht, wobei der Ausdruck Hydrocarbylrest (zweiwertiger Hydrocarbylenrest) für den Rest nach Entfernung von 1 (2) Wasserstoffatom(en) aus einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff steht; R¹, R² und/oder Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Deuterium- oder Fluoratom(en) substituiert sein können; und Prodrugs von I, worin eine oder mehrere der Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo wieder in Hydroxygruppen umgewandelt werden können.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin X für Hydroxy steht.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Q für -(CH&sub2;)n- und n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht.

4. Diastereomer einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in reiner Form; oder ein Gemisch derartiger Diastereomere.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich

a) 1(S), 3(R)-Dihydroxy-20-(4-ethyl-4-hydroxy-1-hexin-1- yl)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20) (Z)- tetraen,

b) 1(S), 3(R)-Dihydroxy-20-(5-ethyl-5-hydroxy-1-heptin-1- yl)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20) (Z)- tetraen oder

c) 1(S), 3(R)-Dihydroxy-20-(6-ethyl-6-hydroxy-1-octin-1- yl)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20) (Z)- tetraen.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:

worin X für Wasserstoff oder Hydroxy steht; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub6;-Hydrocarbylrest stehen; oder R¹ und R² zusammen mit dem die Gruppe X aufweisenden Kohlenstoffatom (in Formel I durch ein Sternchen hervorgehoben) einen carbocyclischen C&sub3;-C&sub8;-Ring bilden können; Q für eine Einfachbindung oder einen zweiwertigen C&sub1;-C&sub8;- Hydrocarbylenrest steht, wobei der Ausdruck Hydrocarbylrest (zweiwertiger Hydrocarbylenrest) für den Rest nach Entfernung von 1 (2) Wasserstoffatom(en) aus einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff steht; R¹, R² und/oder Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Deuterium- oder Fluoratom(en) substituiert sein können,

wobei man

a) 1(S), 3(R)-Bis-(Hydroxy-geschütztes)-9,10-seco-pregna- 5(E), 7(E), 10(19)-trien-20-on mit dem Anion R&supmin;, das von einer acetylenischen Verbindung RH abgeleitet ist, worin R für

die obigen Bedeutungen besitzen und X¹ für Wasserstoff oder Hydroxy oder eine geschützte Hydroxygruppe steht, unter Verwendung einer geeigneten Base zur Reaktion bringt unter Bildung eines Produktes der Formel II

worin R die obige Bedeutung besitzt und O-Prot. für eine geschützte Hydroxygruppe steht;

b) eine Verbindung der Formel II einer Triplettsensibilisierten Photolsomerisation und gegebenenfalls einer Modifikation der funktionellen Gruppe in der Seitenkette R unterwirft, um eine Verbindung der Formel III

zu erhalten, worin R und O-Prot. die obigen Bedeutungen besitzen;

c) eine Verbindung der Formel III einer säurekatalysierten Dehydratisierung und gegebenenfalls einer Modifikation der funktionellen Gruppe in der Seitenkette R unterzieht, um beide oder eines der beiden 17,20-en-Isomere einer Verbindung der Formel V

worin R und O-Prot. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu bilden, wobei die Isomere in diesem Stadium oder, falls zweckmäßig, zu einem späteren Zeitpunkt getrennt werden können;

d) eine Verbindung der Formel V einer Deprotektionsreaktion, z. B. mit Fluorwasserstoffsäure oder tetra-(n- Butyl)ammoniumfluorid, und gegebenenfalls einer Modifikation der funktionellen Gruppe in der Seitenkette R unterwirft, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten, die als solche oder, nach Modifikation, als Prodrug, worin die Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo wieder in Hydroxygruppen umgewandelt werden können, gewonnen werden kann.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Stufen b) und c) in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden.

8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Stufen c) und d) in einer kombinierten Prozedur, z. B. unter Verwendung von Fluorwasserstoffsäure, durchgeführt werden.

9. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

10. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 9 in Dosiseinheitsform, enthaltend 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% einer Verbindung der Formel 1 pro Dosiseinheit.

11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe einer Reihe von Krankheitszuständen, einschließlich Hyperparathyreoidismus und Autoimmunerkrankungen (einschließlich Diabetes mellitus), Hypertonie, Akne, Alopezie, Hautalterung (einschließlich Lichtalterung), Störungen des Immunsystems, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma, Erkrankungen, die durch abnormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind, wie z. B. Psoriasis, Steroid-induzierte Hautatrophie, sowie zur Förderung der Osteogenese und zur Behandlung von Osteoporose.