DE69105267T2

DE69105267T2 - Vitamin-d-derivate.

Info

Publication number: DE69105267T2
Application number: DE69105267T
Authority: DE
Inventors: Ernst Torndal Dk-2630 Tastrup Binderup; Martin John Dk-2730 Herlev Calverley; Gunnar Dk-3650 Lstykke Grue-Soerensen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1991-03-22
Publication date: 1995-04-27
Anticipated expiration: 2011-03-23
Also published as: IE65283B1; KR920703527A; IE910970A1; WO1991015475A1; AU630804B2; NZ237607A; DE69105267D1; EP0522013A1; EP0522013B1; KR100209179B1; ES2066434T3; AU7589291A; CA2073983A1; US5374629A; JPH05505613A; DK0522013T3; JP3246913B2; GB9007236D0; GR3015127T3; ATE114302T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine bisher unbekannte Verbindungsklasse, die entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkungen sowie starke Aktivität bei der Induktion der Differenzierung und Inhibierung einer unerwünschen Proliferation bestimmter Zellen, einschließlich Krebszellen und Hautzellen, zeigt, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, Dosiseinheiten solcher Präparate und deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperparathyroidismus und mehrerer Krankheitszustände, einschließlich Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Akne, Alopecie, Hautalterung, Störung des Immunsystems, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma, sowie Krankheiten, die durch eine abnorme Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind, wie z.B. Psoriasis und Krebs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel (I) dargestellt
worin X für Wasserstoff oder Hydroxy steht; Y für Sauerstoff oder Schwefel oder oxidierten Schwefel (S(O) oder S(O&sub2;)) steht; R¹ und R³, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Hydrocarbyl stehen; oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom (in Formel (I) mit einem Stern gekennzeichnet), das die Gruppe X trägt, einen carbocyclischen C&sub3;-C&sub8;- Ring bilden können; Q für einen zweiwertigen C&sub1;-C&sub8;-Hydrocarbylenrest steht. R³ steht für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;- Hydrocarbyl. R¹, R² und/oder Q können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Deuterium- oder Fluoratomen substituiert sein, n steht für 0 oder 1.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck Hydrocarbylrest (zweiwertiger Hydrocarbylenrest) den Rest nach Entfernung von einem (zwei) Wasserstoffatom(en) von einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff.
Beispiele für R¹ und R² sind (neben Wasserstoff), ohne darauf beschränkt zu sein, wenn sie getrennt vorliegen, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Vinyl, normal-, iso- und Cyclopropyl und 1-Methylvinyl.
Beispiele für R¹ und R², wenn sie zusammengenommen werden, sind Di-, Tri-, Tetra- und Pentamethylen.
Zu Beispielen für Q zählen Di-, Tri- und Tetramethylen, -CH&sub2;CH=CH-, -CH&sub2;-C C-, Phenylen (C&sub6;H&sub4;; ortho, meta, para), -CH&sub2;-(C&sub6;H&sub4;)-(orto, meta, para) und -(C&sub6;H&sub4;)-CH&sub2; (orto, meta, para).
Zu Beispielen für R³ zählen (neben Wasserstoff) Methyl, n-Butyl und Phenyl.
Wie der Formel (I) zu entnehmen ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen je nach Bedeutung von R¹, R², R³ und X mehrere diastereomere Formen umfassen (z.B. R- oder S- Konfiguration an dem mit dem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom). Die Erfindung umfaßt alle diese Diastereomere in reiner Form und Gemische von Diastereomeren. Weiter zählen auch Derivate von (I), bei denen eine oder mehrere Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo in Hydroxygruppen umgewandelt werden können, ebenfalls zur Erfindung ("bioreversible Derivate oder Prodrugs von I").
Der Ausdruck "bioreversible Derivate oder Prodrugs von I" umfaßt, ohne darauf beschränkt zu sein, Derivate der Verbindungen der Formel (I), bei denen eine oder mehrere Hydroxygruppen in -O-Acyl- oder -O-Glykosylgruppen oder einen Phosphatester überführt worden sind, wobei diese maskierten Gruppen in vivo hydrolysierbar sind.
Die Verbindungen (I), bei denen X für Wasserstoff steht, sind ein weiterer Prodrug-Typ. Diese Verbindungen sind in vitro relativ inaktiv, sie werden aber durch enzymatische Hydroxylierung nach der Verabreichung an den Patienten in aktive Verbindungen der Formel (I) überführt.
Kürzlich wurde gezeigt, daß 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;(1,25(OH)&sub2;D&sub3;) die Wirkungen und/oder die Produktion von Interleukinen beeinflußt, was die potentielle Anwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten indiziert, die durch eine Fehlfunktion des Immunsystems gekennzeichnet sind, z.B. Autoimmunerkrankungen und Transplantatabstoßung. Weiter können andere Zustände, die durch eine abnormale Interleukinproduktion gekennzeichnet sind, z.B. entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; behandelt werden.
Es wurde auch gezeigt, daß 1,25(OH)&sub2;D&sub3; in der Lage ist, die Differenzierung von Zellen zu stimulieren und eine übermässige Zellproliferation zu inhibieren und es wurde vorgeschlagen, daß diese Verbindung zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar sein könnte, die durch abnormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind, wie Krebs und Psoriasis.
Weiter wurde auch die Verwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; zur Behandlung von Bluthochdruck und Diabetis mellitus vorgeschlagen.
Die therapeutischen Möglichkeiten bei solchen Indikationen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; sind jedoch ernsthaft durch den bekannten starken Effekt dieses Hormons auf den Calciummetabolismus begrenzt; erhöhte Blutkonzentrationen führen schnell zu Hyperkalzämie. Somit ist diese Verbindung und deren wirksame synthetische Analoga nicht völlig zufriedenstellend zur Anwendung als Arzneistoff bei der Behandlung von z.B. Psoriasis, Krebs und Immunerkrankungen, welche eine kontinuierliche Administration des Arzneistoffes in relativ hohen Dosen erfordern kann.
Eine Reihe von Oxa- und Thia-Analoga von Vitamin D&sub3; sind bekannt. 1α,25-Dihydroxy-20-oxa-21-norvitamin D&sub3; und 1α- Hydroxy-20-oxa-21-norvitamin D&sub3; sind in N. Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull., 34, 2286 (1986) beschrieben, 1α,25-Dihydroxy-22-oxavitamin D&sub3; und 25-Hydroxy-22-Oxavitamin D&sub3; sind in E. Hurayama et al., Chem. Pharm. Bull., 34, 4410 (1986), J. Ae et al, FEBS LETTERS, 226, 58 (1987) und der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 0 184 112 beschrieben, und 1α,25-Dihydroxy-23-oxavitamin D&sub3; und 1α,25-Dihydroxy-23- thiayitamin D&sub3; sind in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 78 704, beschrieben.
Einige dieser Verbindungen können Vorteile gegenüber 1,25(OH)&sub2;D&sub3; aufweisen. So wird beschrieben, daß 1α,25-Dihydroxy-22-oxavitamin D&sub3; hohe Aktivität hinsichtlich der Induktion der Differenzierung in einer Krebszellinie, aber einen im Vergleich zu 1,25(OH)&sub2;D&sub3; verringerten Effekt auf den Calciummetabolismus besitzt.
Obwohl keine Daten für die bekannten 23-Oxa- und 23-Thia-Analoga publiziert sind, haben wir gefunden, daß diese Verbindungen andererseits eine nur geringe Aktivität im Zelldifferenzierungstest zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich strukturell von allen oben erwähnten Oxa- und Thia-Verbindungen dadurch, daß sie R-Konfiguration in 20-Position besitzen.
Die Brauchbarkeit eines Vitamin-D-Analogons bei den oben erwähnten Indikationen hängt nicht nur von einer hohen Aktivität, die in einem in vitro Zelldifferenzierungstest demonstriert wurde, sondern auch vom Schicksal der Verbindung im Organismus ab.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhafte Selektivität hinsichtlich ihrer Effekte auf die Zelldifferenzierung in vitro und ihrer kalzämischen Effekte in vivo und gleichzeitig hohe Bioverfügbarkeit sowie chemische und metabolitische Stabilität zeigen.
Die Selektivität der Verbindungen wird durch die Tatsache erläutert, daß die für die Induktion der Zelldifferenzierung bei einer Human-Monocyten-Tumorzellinie erforderliche Konzentration die gleiche oder beträchtlich niedriger ist, als die für 1,25(OH)&sub2;D&sub3; erforderliche, um den gleichen Effekt zu ergeben, die Verbindungen in vivo bei Ratten aber hinsichtlich der Induktion von Hypercalciurie und Hyperkalzämie weniger aktiv sind, als 1,25(OH)&sub2;D&sub3;.
Dies macht die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet sowohl zur lokalen als auch zur systemischen Behandlung und prophylaxe von Erkrankungen bei Mensch und Tier, die durch eine abnormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung charakterisiert sind, wie bestimmte dermatologische Störungen, einschließlich Psoriasis und bestimmte Krebsformen, z.B. Leukämie und Myelofibrose. Die Verbindungen können auch die Methastase dieser Krebsformen verhindern. Die Verbindungen sind auch zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine Störung im Immunsystem charakterisiert sind, z.B. Autoimmunerkrankungen oder AIDS und zur Erzielung der gewünschten Immunsuppression, wie bei Transplantationsverfahren sowie zur Behandlung von Akne, Diabetes mellitus und Bluthochdruck und entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma brauchbar. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen die Differenzierung der Haarfollikelzellen fördern können, kann man diese Verbindungen auch zur Behandlung von Alopecie verwenden. Im Hinblick auf die relativ geringen kalzämischen Effekte können diese Verbindungen auch zur Behandlung von Hyperparathyroidismus eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in der Y = O oder S, können einfach aus dem Vitamin D-Derivat¹ (Tetrahedron, 43, 4609 (1987)) hergestellt werden, beispielsweise auf den im Schema 1 gezeigten Wegen. Die O-Alkylierung von I oder die S- Alkylierung von III zu IV erfolgt durch Behandlung unter basischen Bedingungen mit einem Seitenketten-bildenden Block der allgemeinen Formel Z-R, worin Z für eine Abgangsgruppe steht, wie ein Halogen (Cl, Br oder I) oder p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy und R für -(Q)-[C(R¹)(R²)]nX oder gegebenenfalls einen Rest steht, der in einer zweckmäßigen späteren Stufe (oder über mehrere Stufen) in jenen umgewandelt werden kann. R hat somit in den Verbindungen IV, V, VI und VII in einer bestimmten Synthese folge nicht notwendigerweise die gleiche Bedeutung. Die Umwandlung von R in -(Q)-[C(R¹)(R²)]nX kann mehrere Stufen und möglicherweise den zeitweiligen Schutz des empfindlichen Triensystems des Moleküls umfassen. Eine Alternative zu diesem Weg beinhaltet die Behandlung des Zwischenproduktes II (Z ist eine Abgangsgruppe wie oben beschrieben) unter basischen Bedingungen mit einem Seitenkettenbildenden Block HY-R, worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei das Zwischenprodukt IV erhalten wird. Abgesehen von einer notwendigen Modifizierung in der Seitenkette (R) umfaßt die Umwandlung von IV in I eine Photoisomerisierungsstufe und eine Desilylierungsstufe, die analog den Stufen sind, die in den letzten Syntheseschritten anderer Vitamin-D-Analoga zur Anwendung gekommen sind (siehe europäische Patentanmeldung Nr. 0 227 826).
Es kann zweckmäßig sein, die Reihenfolge der Alkyierung (d oder e) und der Photoisomerisierung (g) zu vertauschen, wobei das (5Z)-Isomer) von I, II oder III ein Schlüsselzwischenprodukt ist.
Die Seitenketten-bildenden Blöcke RZ sind entweder bekannte Verbindungen (einige sind in der internationalen Patentanmeldung PCT/DK 89/00079 beschrieben) oder können analog zu denjenigen hergestellt werden, die in PCT/DK 89/00079 beschrieben sind. R steht typischerweise für -(Q)-[C(R¹)(R²)]nX¹, worin X¹ eine geschützte OH-Gruppe bedeutet, z.B. Tetrahydropyranyloxy oder Trialkylsilyloxy. (Solche THP-Ether-RZ, die nicht in PCT/DK 89/00079 beschrieben sind, lassen sich leicht aus dem entsprechenden Alkohol herstellen).
Der Seitenketten-bildende Block HY-R ist ebenfalls eine bekannte Verbindung oder kann nach Methoden hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, welche zur Herstellung derartiger bekannter Verbindungen verwendet werden.
Wie oben schematisch erläutert, schließt der Reaktionsweg zumindest für die 23-Thia-Verbindungen nicht aus, die Alkylierung eines 23-Thiols zu verschieben, sogar bis zur letzten Stufe (z.B. VII, R = H I).
Die Verbindungen der Formel (I), worin Q = S(O) oder S(O&sub2;), können einfach durch Oxidation einer entsprechenden Verbindungen IV, V, VI, VII oder I, worin Q = S, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid und Natriumwolframat in wäßrigem Ethanol, hergestellt werden. (Die diastereomeren Sulfoxide (Q = S(O)) können chromatographisch aufgetrennt werden.
Die folgenden Standardabkürzungen werden im vorliegenden Text verwendet: Me = Methyl; Et = Ethyl; Prn = n- propyl; Pri = Isopropyl; But = tert.-Butyl; THP = Tetrahydro-4H- pyran-2-yl; THF = Tetrahydrofuran; Ts = p-Toluolsulfonyl; TBA = Tetra-(n-butyl)-ammonium; DMF = Dimethylformamid. SCHEMA 1

Anmerkungen zum Schema 1

a) Reaktion mit einer formalen Quelle für R³(-) (z.B. Reduktion mit NaBH&sub4; für R³ = H oder Reaktion mit R³Li für R³ = Hydrocarbyl); gegebenenfalls Auftrennung der Diastereomeren für R³ = Hydrocarbyl (z.B. durch Chromatographie).
b) Umwandlung von OH in eine Abgangsgruppe (z.B. durch Tosylierung für Z = OTs).
c) (i) Nukleophile Substitution mit Thioacetat, (ii) basische Hydrolyse.
d) Alkylierung mit dem Seitenketten-bildenden Block R-Z in Anwesenheit einer Base (z.B. KOH, KOBut oder KH), mit oder ohne Katalysator (z.B. 18-Krone-6) in einem Lösungsmittel (z.B. THF).
e) Reaktion mit dem Seitenketten-bildenden Block R-YH in Anwesenheit einer Base (z.B. NaH) in einem Lösungsmittel, beispielsweise DMF.
f) Gegebenenfalls Modifikation der funktionellen Gruppe in der Seitenkette.
g) Isomerisierung mit einem hν -Triplett-Sensibilisierungsmittel, z.B. Anthracen.
h) Deprotektion mit TBA&spplus;F&supmin; oder HF.
Es ist zu bemerken, daß die vorliegende Erfindung, auch wenn die dargestellten Zwischenprodukte Hydroxylgruppen aufweisen, die als t-Butyldimethylsilylether geschützt sind, die Anwendung alternativer, im Stand der Technik bekannter Hydroxyschutzgruppen (wie diejenigen, die beschrieben sind in T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", Wiley, New York, 1981) zusammen mit alternativen Reakionen für die Deprotektion nicht ausschließen.
Die vorliegenden Verbindungen sind zur Anwendung in pharmazeutischen Mitteln vorgesehen, die zur Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren wie oben beschrieben brauchbar sind.
Die für einen therapeutischen Effekt erforderlichen Mengen einer Verbindung der Formel (I) (im folgenden als aktiver Bestandteil bezeichnet) variiert natürlich mit der bestimmten Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Säuger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf parenteralem, intraartikularem, enteralem oder topischem Weg verabreicht werden. Sie werden bei enteraler Verabreichung gut resorbiert und dies ist der bevorzugte Verabreichungsweg bei der Behandlung von systemischen Störungen.
Bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie Asthma, ist ein Aerosol bevorzugt.
Es ist zwar möglich, einen aktiven Bestandteil alleine als chemischen Rohstoff zu verabreichen, vorzugsweise wird er aber als pharmazeutische Formulierung angeboten. Zweckmäßigerweise macht der aktive Bestandteil ein ppm bis 0,1 Gew.-% der Formulierung aus.
Der Ausdruck "Dosiseinheit" bedeutet eine Einheitsdosis, d.h. eine Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und abgepackt werden kann, die als physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis verbleibt, welche entweder das aktive Material als solches oder ein Gemisch davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen sowohl zur tier- als auch zur humanmedizinischen Verwendung, umfassen einen aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls einen weiteren therapeutischen Bestandteil (weitere therapeutische Bestandteile). Der Träger (die Träger) muß (müssen) "akzeptabel" sein, in dem Sinne, daß er (sie) mit anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und für deren Empfänger nicht schädlich ist (sind).
Zu Formulierungen zählen z.B. diejenigen, die in einer zur oralen, rektalen, parenteralen (einschließlich subkutaner, intramuskulärer und intravenöser), intraartikularen und topischen Verabreichung geeigneten Form vorliegen.
Die Formulierungen können geeigneterweise in Dosiseinheitsform vorliegen und nach irgendeinem Verfahren des Standes der Technik auf dem Gebiet der Pharmazie hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten den Schritt, daß der aktive Bestandteil mit dem Träger zusammengebracht wird, der einen oder mehrere akzessorische Bestandteile bildet. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den aktiven Bestandteil gleichmäßig und innig in Assoziation mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beiden bringt, und danach, falls erforderlich, das Produkt zur gewünschten Formulierung gestaltet.
Erfindungsgemäße Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in Form von einzelnen Einheiten als Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; in Form eines Pulvers oder in Form von Granulaten; in Form einer Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder in einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl- in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der aktive Bestandteil kann auch in Form eines Bolus, Medizintranks oder einer Paste verabreicht werden.
Eine Tablette kann hergestellt werden, indem man den aktiven Bestandteil, gegebenenfalls mit einem oder mehreren akzessorischen Bestandteilen, preßt oder formt. Gepreßte Tabletten können hergestellt werden, indem man den aktiven Bestandteil in einer geeigneten Vorrichtung in freifließender Form, beispielsweise als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder dispergierenden Agens, verpreßt. Geformte Tabletten kann man herstellen, indem man in einer geeigneten Vorrichtung ein Gemisch aus dem pulverförmigen aktiven Bestandteil und einem geeigneten Träger, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet sind, formt.
Formulierungen zur rektalen Verabreichung können in Form eines Suppositoriums, in das der aktive Bestandteil und ein Träger, wie Kakaobutter, aufgenommen ist, oder in Form eines Klistiers vorliegen.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen geeigneterweise ein steriles öliges oder wäßriges Präparat des aktiven Bestandteils, das vorzugsweise isotonisch zum Blut des Empfängers ist.
Zur intraartikulären Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form einer sterilen wäßrigen Zubereitung des aktiven Bestandteils vorliegen, der in mikrokristalliner Form, beispielsweise in Form einer wäßrigen mikrokristallinen Suspension, vorliegen kann. Liposomenformulierungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um den aktiven Bestandteil sowohl zur intraartikulären als auch zur ophthalmischen Verabreichung darzubieten.
Zu Formulierungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, zählen flüssige oder halbflüssige Präparate, wie Linimente, Lotionen, Applikantien, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in- Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen.
Zur Behandlung von Asthma kann die Inhalation von Pulver-, selbsttreibenden oder Sprayformulierungen, die mit einer Sprühdose, einem Zerstäuber oder einem Feinstzerstäuber abgegeben werden, verwendet werden. Die Formulierungen besitzen im verteilten Zustand vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von 10 bis 100 u.
Derartige Formulierungen liegen am bevorzugtesten in Form eines fein zerteilten Pulvers zur pulmonalen Verabreichung aus einer Pulverinhalationsvorrichtung oder in Form von selbsttreibenden, pulverabgebenden Formulierungen vor. Im Falle einer selbsttreibenden Lösung oder von Sprayformulierungen, kann der Effekt entweder durch die Wahl eines Ventils mit der gewünschten Spraycharakteristik (d.h., daß es zur Bildung eines Sprays mit der gewünschten Teilchengröße in der Lage ist) oder durch Aufnahme des aktiven Bestandteils als suspendiertes Pulver mit kontrollierter Teilchengröße erreicht werden. Diese selbsttreibenden Formulierungen können entweder pulverabgebende Formulierungen oder Formulierungen sein, die den aktiven Bestandteil als Tröpfchen einer Lösung oder Suspension abgeben.
Selbsttreibende, pulverabgebende Formulierungen umfassen vorzugsweise dispergierte Teilchen von festen aktiven Bestandteilen und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt unterhalb von 18ºC bei Atmosphärendruck. Das flüssige Treibmittel kann irgendein Treibmittel sein, von dem bekannt ist, daß es zur medizinischen Verabreichung geeignet ist, und es kann einen oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe oder halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe oder Gemische davon umfassen, wobei chlorierte und fluorierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe besonders bevorzugt sind. Im allgemeinen macht das Treibmittel 45 bis 99,9 % G/G der Formulierung aus, während der aktive Bestandteil 1 ppm bis 0,1 % G/G der Formulierung ausmacht.
Zusätzlich zu den oben erwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmackstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, z.B. Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidanzien), Emulgatoren und dergleichen.
Die Zusammensetzungen können ferner weitere therapeutische wirksame Verbindungen enthalten, die üblicherweise bei der Behandlung der oben erwähnten pathologischen Zustände angewendet werden.
Weiter betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperparathyroidismus und Autoimmunerkrankungen (einschließlich Diabetes mellitus), Bluthochdruck, Akne, Alopezie, Hautalterung (einschließlich photo-Hautalterung), inflammatorischen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma sowie Erkrankungen, die durch eine abnormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation und/oder eine Störung des Immunsystems gekennzeichnet sind.
Zur Behandlung von systemischen Erkrankungen werden Tagesdosen von 0,1 bis 100 ug, vorzugsweise 0,2 bis 25 ug einer Verbindung der Formel (I) verabreicht. Zur topischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen werden Salben, Cremes oder Lotionen, die 0,1 bis 500 ug/g und vorzugsweise 1 bis 100 ug/g, einer Verbindung der Formel (I) enthalten, verabreicht. Die oralen Zusammensetzungen werden so formuliert, daß sie, vorzugsweise als Tabletten, Kapseln oder Tropfen, 0,05 bis 50 ug, vorzugsweise 0,1 bis 25 ug, einer Verbindung der Formel (I) pro Dosiseinheit enthalten.
Die Erfindung wird nun in den folgenden nicht-beschränkenden Präparationen und Beispielen weiter beschrieben:

PRAPARATIONEN UND BEISPIELE

Allgemeines

Die beispielhaft erläuterten Verbindungen I sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Zwischenprodukte des Schemas I, auf die in den Präparationen bezug genommen wird, sind durch Zahlen mit den entsprechenden Formeln in Tabelle 2 zu identifizieren. Diese werden zur Erläuterung typischer Synthesen der beispielhaft aufgeführten Verbindungen I verwendet.
Bei den Kernresonanzspektren (300 MHz) sind die Werte der chemischen Verschiebung (δ) in ppm für Deuterochloroformlösungen (wenn nicht anders angegeben) relativ zu internem Tetrametylsilan (δ = O) oder Chloroform (δ = 7,25) angegeben. Der Wert für ein Multiplett, das an dem näherungsweisen Mittelpunkt entweder definiert (Doublett (d), Triplett (t), Quartett (q) oder nicht definiert (m) ist, ist angegeben, wenn nicht ein Bereich angegeben ist (s = Singulett, b = breit). Die Kopplungskonstanten (J) sind in Hertz angegeben und manchmal auf die nächstliegende Einheit gerundet.
Ether ist Diethylether und wurde über Nacht getrocknet. THF wurde über Natriumbenzophenon getrocknet. Petrolether bezieht sich auf die Pentanfraktion. Wenn nicht angegeben, steht % für V/V-%. Die Reaktionen wurden, wenn nicht anders angegeben, bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Aufarbeitung, auf die bezug genommen wird, umfaßt Verdünnung mit dem abgegebenen Lösungsmittel (ansonsten mit dem organischen Reaktionslösungsmittel) Extraktion mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung, Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4; und Einengen im Vakuum zu einem Rückstand, Chromatographien wurden an Silikagel durchgeführt. TABELLE 1: Beispiele für Erfindung der Formel (I) (n = 1, außer für Verbindungen 140, 141, 147, 148, 149, 152) (Einzelheiten werden für diejenigen Verbindungen angegeben, für die eine Beispielnummer angegeben ist; die anderen Verbindungen können unter Anwendung analoger Reaktionsfolgen ausgehend von bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden Verbindung Nr. Beispiel Nr. meta-C&sub6;H&sub4; Cyclo-Pr Fortsetzung Tabelle 1 Verbindung Nr. Beispiel Nr. ortho-C&sub6;H&sub4; meta-C&sub6;H&sub4; para-C&sub6;H&sub4; Fortsetzung - Tabelle 1 Verbindung Nr. Beispiel Nr. para-C&sub6;H&sub4; θ (E)-Konfiguration der Doppelbindung in Q θθ (Z)-Konfiguration der Doppelbindung in Q * 22(S)-Form + 22(R)-Form ** (S)-Konfiguration an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom ++ (R)-Konfiguration an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom o (S)-Konfiguration des Sulfoxids oo (R)-Konfiguration des Sulfoxids § n = O §§ Isomer mit Verbindung 134 §§§ Isomer mit Verbindung 133 TABELLE 2: Formel Verbindung Nr. Präparation Nr. Typ (siehe Schema 1) Tabelle 2 -Fortsetzung Formel Verbindung Nr. Präparation Nr. Typ (siehe Schema 1) O-ortho-C&sub6;H&sub4;-C(OH)Me&sub2; O-ortho-C&sub6;H&sub4;-C(OH)Et&sub2; O-meta-C&sub6;H&sub4;-C(OH)Me&sub2; O-meta-C&sub6;H&sub4;-C(OH)Et&sub2; O-para-C&sub6;H&sub4;-C(OH)Me&sub2; O-para-C&sub6;H&sub4;-C(OH)Et&sub2; O-meta-C&sub6;H&sub4;CH&sub2;OH O-meta-C&sub6;H&sub4;COOH Tabelle 2 - Fortsetzung Formel Verbindung Nr. Präparation Nr. Typ (siehe Schema 1) S-meta-C&sub6;H&sub4;-COOMe S-meta-C&sub6;H&sub4;-COOCH&sub3; S-meta-C&sub6;H&sub4;-C(OH(Me&sub2; S-meta-C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;OH O-ortho-C&sub6;H&sub4;-OH O-meta-C&sub6;H&sub4;-OH θ, *, + ; siehe Tabelle 1 ** Isomer mit Verbindung 44 *** Isomer mit Verbindung 43 +++ Isomer mit Verbindung 51 ++++ Isomer mit Verbindung 50

Präparation 1: 1(S),3(R)-Bis-tert-butyldimethyl-silyloxy-20(R)- hydroxymethyl-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 2)

Eine gerührte, eisgekühlte Lösung des Aldehyds 1 (5 g) in THF (20 ml) und Ethanol (70 ml) wurde mit Natriumborhydrid (0,35 g) behandelt. Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Einengen im Vakuum ergab die Titelverbindung.
NMR: δ = 0,05 (bs, 12H), 0,56 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,96 (d, 3H, J=7), 1,1-2,1 (m, 15H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H, J=14 und 5), 2,86 (bd, 1H), 3,48 (dd, 1H, J=10 und 7), 3,71 (dd, 1H, J=11 und 4), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,82 (d, 1H, J=11,5) und 6,44 (d, 1H, J=11,5).

Präparation 2: Verbindungen 3 und 4

Zu einer Lösung der Verbindung 1 (0,8 g) in trockenem THF (7 ml), die auf -40ºC gekühlt war, und unter N&sub2; gerührt wurde, wurde eine Methyllithiumlösung (1,5 M in Ether, 1,2 ml) getropft. Nach 15 min wurde Ether (50 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (10% Ethylacetat in Petrolether als Eluierungsmittel) gereinigt, wobei das weniger polare Isomer
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,13 (d, 3H, J=6,4), 1,00-2,10 (m, 1,5H), 2,31(bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,88 (bd, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J=11,4), 6,44 (d, 1H, J=11,4) und das polarere Isomer erhalten wurde; NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,56 (s, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H, J=6,3), 1,00-2,10 (m, 15H), 2,31 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,88 (bd, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J=11,4), 6,44 (d, 1H, J=11,4).

Präparation 3: 1(S),3(R)-Bis-tert-butyldimethyl-silyloxy-20(R)- p-toluolsulfonyloxymethyl-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 5)

Verbindung 2 (5 g) wurde in Dichlormethan (25 ml) und Pyridin (3 ml) gelöst und die Lösung wurde während der Zugabe von p-Toluolsulfonylchlorid (2,5 g) gerührt und mit Eis gekühlt. Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei 5ºC stehen und verteilte sie anschließend zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische Lösung wurde nacheinander mit gesättigter Kupfersulfatlösung (2 x), Wasser, 5%-iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (200 g Silikagel, 5 % Ether in Petrolether als Eluierungsmittel), wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Schmp. 98-100ºC aus MeOH),
NMR: δ = 0,035 (s, 3H), 0,044 (s, 3H), 0,051 (s, 3H), 0,056 (s, 3H), 0,45 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (d, 3H, J=6), 1,15-2,05 (m, 14H), 2,28 (bd, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,52 (dd, 1H, J=14 und 5), 2,84 (bd, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,97 (bs, 1H), 5,79 (d, 1H, J=11), 6,42 (d, 1H, J=11), 7,33 (bd, 2H), 7,78 (bd, 2H).

Allgemeines Verfahren 1: O-Alkylierung der Verbindung I; (Präparationen 4-6 und 20-21)

Zu einer unter Stickstoff gerührten Lösung der Verbindung I (ca. 1 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurden aufeinanderfolgend Kalium-t-butoxid (0,4 g), 18-Crown-6 (80 mg) und das jeweilige Alkylierungsmittel gegeben. Die Mischung wurde 1h gerührt und anschließend aufgearbeitet (Ether), wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in geeigneter Weise gereinigt wurde.

Präparation 4: Verbindung 6

Verbindung I: Verbindung 2
Alkylierungsmittel: 3,3-Dimethylallylbromid (0,3 g).
Reinigungsmethode: Direkte Kristallisation aus Ether-Methanol
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,95 (d, 3H, J=6,6), 1,66 (bs, 3H), 1,73 (bs, 3H), 1,20-2,10 (m, 14H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J=11,4), 6,45 (d, 1H, J=11,4).

Präparation 5: Verbindung 8

Verbindung I: Verbindung 2
Alkylierungsmittel: 5-Brom-2-methyl-2-trimethylsilyloxy-pentan (0,6 g).
Reinigungsmethode: Chromatographie unter Verwendung von 2 bis 5 % Ether in Petrolether als Eluierungsmittel und anschließende Kristallisation aus Methanol.
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,09 (s, 9H), 0,55 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,94 (d, 3H, J=6,6), 1,20 (s, 6H), 1,20-2,10 (m, 18H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,48 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J=11,4), 6,45 (d, 1H, J=11,4).

Präparation 6: Verbindung 9

Verbindung I: Verbindung 2
Alkylierungsmittel: Propargylbromid (0,4 g)
Reinigungsmethode: Chromatographie unter Verwendung von 2% in Petrolether als Eluierungsmittel und anschließende Kristallisation aus Ether-Methanol.
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (d, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,95 (d, 3H, J=6,6), 1,20-2,10 (m, 14H), 2,31 (bd, 1H), 2,39 (t, 1H, J=2,3), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 4,11 (d, 2H, J=2,3), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J=11,4), 6,45 (d, 1H, J=11,4).

Präparation 7: 1(S),3(R)-Bis-[tert-butyl(dimethyl-silyl)oxy]- 20(R)-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxymethyl-9,10-seco-pregna- 5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 7)

NB: Diese Präparation erläutert den Schutz des Trien-Systems von IV als SO&sub2;-Addukt, um eine effiziente Modifikation der funktionellen Gruppe der Seitenkette zu ermöglichen.
Eine Lösung der Verbindung 6 (100 mg) in einigen Tropfen Ether wurde bei -10ºC mit flüssigem Schwefeldioxid (3 ml) behandelt. Man ließ die gerührte Mischung spontan unter einem schwachen Stickstoffstrom erwärmen und entfernte nach 30 min das restliche flüchtige Material am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde in THF (2 ml) gelöst und mit einem Gemisch behandelt, das durch Zugabe von THF (1 ml) zu einer Lösung von Quecksilber-II-acetat (100 mg) in Wasser (1 ml) hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei 5ºC gerührt und anschließend mit 3N NaOH (3 ml ) und dann mit einer Lösung von NaBH&sub4; (0,05 g) in 3N NaOH 82 ml) behandelt. Ethylacetat wurde hinzugegeben und die Mischung wurde durch Celit filtriert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein Gummimaterial erhalten wurde. Dieses wurde in 96%-igem Ethanol (4 ml) zusammen mit Natriumbicarbonat (0,2 g) gelöst/suspendiert und die gerührte Mischung wurde 80 min unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Reinigung durch Chromatographie (Silikagel, 5 % bis 30 % Ether in Petrolether als Eluierungsmittel) ergab 7.
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H). 0,94 (d, 3H, J=6,6), 1,24 (s, 6H), 1,20-2,10 (m, 16H), 2,30 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J=11,4), 6,44 (d, 1H, J=11,4).

Präparation 8: Verbindung 10

Eine Lösung der Verbindung 9 (0,30 g) in trockenem THF (5 ml), die auf -70ºC gekühlt und unter Stickstoff gerührt wurde, wurde mit einer Butyllithiumlösung (1,6 M in Hexan, 0,35 ml) behandelt. Nach 50-minütigem Rühren wurde Aceton (0,1 ml) zugegeben. Nach weiteren 15 min ließ man die Reaktionsmischung auf 0ºC erwärmen und arbeitete anschließend auf (Ether). Reinigung durch Chromatographie (5% bis 30% Ether in Petrolether als Eluierungsmittel) ergab die Titelverbindung.
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,56 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,95 (d, 3H, J=6,6), 1,50 (s, 6H), 1,10-2,10 (m, 15H), 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J=11,4), 6,44 (d, 1H, J=11,4).

Präparationen 9 und 10: Verbindungen 11 und 12

Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Präparation 8, wobei jedoch das entsprechende Keton eingesetzt wurde, wurde die folgende Verbindung IV hergestellt:
aus Cylcohexanon: Verbindung 11.
aus Hexafluoraceton (als Gas zugegeben, das 1 min in die Reaktionsmischung eingeleitet wurde): Verbindung 12.

Allgemeines Verfahren 2: Reaktion der Verbindung II mit dem Seitenketten-bildenden Block R-YH (Y=S) (Schema 1) (Präparationen 11-13)

Eine Natriumhydriddispersion (55 % in Öl, 60 mg) wurde mit Petrolether (3 x 2 ml) unter Argonatmosphäre gewaschen. Eine Lösung von R-SH (0,82 mmol) in DMF (getrocknet über Molekularsieb (2 ml) und anschließend Verbindung II (ca. 0,5 mmol) in DMF (1 ml) wurden zugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung mit Ether (60 ml) aufgearbeitet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Silikagel; Ether/Petrolether 1:3 als Eluierungsmittel), wobei IV erhalten wurde.

Präparation 11: Verbindung 13

Verbindung II: Verbindung 5 (365 mg)
R-SH: 2-Hydroxy-2-methylpropan-1-thiol
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,01 (d, 3H, J=6,6), 1,26 (s, 6H), 1,15-2,10 (m, 14H), 2,30 (bd, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,46 (dd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,64 (ABq, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J=11,4), 6,44 (d, 1H, J=11,4).

Präparation 12: Verbindung 14

Verbindung 11: Verbindung 5 (365 mg)
R-SH: 3-Hydroxy-3-methyl-butan-1-thiol
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,99 (d, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,25-2,05 (m, 17H), 2,30 (bd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,83 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).

Präparation 13: Verbindung 15

Verbindung II: Verbindung 5 (365 mg)
R-SH: 3-Ethyl-3-hydroxy-pentan-1-thiol
NMR: δ = 0,55 (m, 12H), 0,83 (t, 6H), 0,84 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,99 (d, 3H), 1,3-2,1 (m, 21H), 1,47 (q, 4H), 2,30 (bd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).

Allgemeines Verfahren 3: Isomerisierung der Verbindungen IV zu den entsprechenden Verbindungen V

Eine Lösung der Verbindung IV (ca. 0,2 g), Anthracen (200 mg) und Triethylamin (0,3 ml) in Dichlormethan (15 ml) wurde in einem Pyrex-Kolben unter Stickstoff mit Licht einer Hochdruck-Ultraviolettlampe, Typ TQ718Z2 (Hanau) 30 min bei etwa 10ºC bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie gereinigt, wobei die Verbindung V erhalten wurde.

Präparation 14: Verbindung 16

Ausgangsmaterial: Verbindung 7
Chromatographie-Eluens: 5 % bis 30 % Ether in Petrolether.
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,53 (s, 3H), 0,86 (s, 18H), 0,93 (d, 3H, J=6,7), 1,23 (s, 6H), 1,75 (t, 2H), 1,10-2,05 (m, 14H), 2,20 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,63 (t, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=11,2), 6,22 (d, 1H, J=11,2).

Präparation 15: Verbindung 17

Ausgangsmaterial: Verbindung 7;
Chromatographie-Eluens: 2 % bis 5 % Ether in Petrolether
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,09 (s, 3H), 0,54 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,93 (d, 3H, J=6,6), 1,20 (s, 6H), 1,10-2,10 (m, 18H), 2,20 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,48 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,01 (d, 1H, J=11,2), 6,22 (d, 1H, J=11,2).

Präparation 16: Verbindung 18

Ausgangsmaterial: Verbindung 13
Chromatographie-Eluens: 25 % Ether in Petrolether
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,53 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,99 (d, 3H, J=6,6), 1,25 (s, 6H), 1,10-2,05 (m, 14H), 10 2,20 (dd, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,63 (ABq, 2H), 2,82 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,01 (d, 1H, J=11,2), 6,22 (d, 1H, J=11,2).

Präparation 17: Verbindung 19

Ausgangsmaterial: Verbindung 14
Chromatographie-Eluens: 25 % Ether in Petrolether
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,86 (s, 18H), 0,98 (d, 3H), 1,23 (s, 6H), 1,2-2,1 (m, 17H), 2,20 (dd, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,82 (dd, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,17 (bd, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).

Präparation 18: Verbindung 20

Ausgangsmaterial: Verbindung 15
Chromatographie-Eluens: 25 % Ether in Petrolether
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,86 (t, 6H), 0,98 (d, 3H), 1,1-2,05 (m, 17H), 1,47 (q, 4H), 2,20 (dd, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,52 (dd, 2H), 2,81 (dd, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,84 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,21 (d, 1H).

Präparation 19: Verbindung 21

Ausgangsmaterial: Verbindung 10
Chromatographie-Eluens: 25 % Ether in Petrolether
NMR: δ = 0,05 (m, 6H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 18H), 0,94 (d, 3H) 1,20-2,1 (m, 21H), 1,49 (s, 6H), 2,20 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,22 (t, 1H), 3,62 (dd, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,21 (d, 1H).

Präparation 20: Verbindung 22

Verbindung I: Verbindung 2
Alkylierungsmittel: 1-Brom-3-ethyl-pent-3-en (0,3 g)
Reinigungsmethode: Chromatographie unter Verwendung von 2% Ether in Petrolether als Eluierungsmittel
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,95 (d, 3H, J=6,6), 0,97 (t, 3H), 1,02 (t, 3H), 1,20-2,10 (m, 14H), 2,07 (m, 4H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J=11,4), 6,45 (d, 1H, J=11,4).

Präparation 21: Verbindung 23

Verbindung I: Verbindung 2
Alkylierungsmittel: 5-Brom-2-methyl-2-trimethylsilyloxy-pent- 3(E)-en (0,4 g)
Reinigungsmethode: Chromatographie unter Verwendung von 2% Ether in petrolether als Eluierungsmittel und anschließende Kristallisation aus Ether-Methanol.
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,09 (s, 9H), 0,55 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,95 (d, 3H, J=6,6), 1,31 (s, 6H), 1,20-2,10 (m, 16H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,92 (d, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,63 (dt, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,82 (d, 1H, J=11,4), 6,45 (d, 1H, J=11,4).

Allgemeines Verfahren 6: Reaktion der Verbindung II mit dem Seitenketten-bildenden Block R-YH (Y=O) (Schema 1)

Eine Natriumhydriddispersion (55 % in Öl, 1 mmol) wurde zu einer Lösung von R-OH (1 mmol) in DMF (5 ml) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde die Verbindung II (0,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und mit Wasser und Ethylacetat aufgearbeitet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Silikagel; Ether/Petrolether 1:3 als Eluierungsmittel), wobei IV erhalten wurde.
Die bei den Präparationen 23 bis 28 verwendeten Seitenketten-bildenden Blöcke R-OH wurden wie folgt hergestellt:
Eine Lösung des entsprechenden Methylhydroxybenzoats (50 mmol) in trockenem THF (60 ml) wurde unter Rühren zu einer siedenden Lösung eines Grignard-Reagenz (CH&sub3;MgI oder C&sub2;H&sub5;MgBr, frisch hergestellt aus Magnesium (300 mmol)) in trockenem Ether (90 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 min unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Wasser hydrolysiert und mit Salzsäure neutralisiert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und durch Kristallisation gereinigt.

Präparation 22: Verbindung 24

Methode: Allgemeines Verfahren 1
Verbindung I: Verbindung 2
Alkylierungsmittel: 6-Brom-2-methyl-2-trimethylsilyloxy-hexan (1,0 g)
Reinigungsverfahren: Chromatographie unter Verwendung von 2 % Ether in Petrolether als Eluierungsmittel.
NMR: = δ 0,05 (m, 12H), 0,09 (s, 9H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,94 (d, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,05- 2,10 (m, 20H), 2,30 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,15 (t, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,47 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).

Präparation 23: Verbindung 25

Methode: Allgemeines Verfahren 6
Verbindung II. Verbindung 5
R-OH: 2-(2-Hydroxy-2-propyl)-phenol, Schmp.: 42-43ºC (aus Petrolether)
NMR: δ = 0,05 (s, 12H), 0,60 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,13 (d, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,25- 2,10 (m, 15H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,85 (bd, 1H), 4,03 (d, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,97 (bs, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,31 (m, 1H).

Präparation 24: Verbindung 26

Methode: Allgemeines Verfahren 6
Verbindung II: Verbindung 5
R-OH: 2-(3-Hydroxy-3-pentyl)-phenol, Schmp. 55-56ºC (aus Petrolether).
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,59 (s, 3H), 0,80 (bt, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,11 (d, 3H), 1,15-2,15 (m, 18H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,93 (dt, 1H), 7,19 (dt, 1H), 7,25 (dd, 1H).

Präparation 25: Verbindung 27

Methode: Allgemeines Verfahren 6
Verbindung II: Verbindung 5
R-OH: 3-(2-Hydroxy-2-propyl)-phenol, Schmp.: 103-104ºC (aus Toluol)
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,59 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,06 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,20-2,15 (m, 15H), 2,32 (bd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,24 (t, 1H).

Präparation 26: Verbindung 28

Methode: Allgemeines Verfahren 6
Verbindung II: Verbindung 5
R-OH: 3-(3-Hydroxy-3-pentyl)-phenol, Schmp. 78-79ºC (aus Toluol)
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,59 (s, 3H), 0,76 (t, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,06 (d, 3H), 1,20-2,03 (m, 18H), 2,06 (bt, 1H), 2,32 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,89 (bd, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,22 (t, 1H).

Präparation 27: Verbindung 29

Methode: Allgemeines Verfahren 6
Verbindung II: Verbindung 5
R-OH: 4-(2-Hydroxy-2-propyl)-phenol, Schmp. 98,5-103ºC (aus Ethylacetat).
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,59 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 1,05 (d, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,25-2,10 (m, 15H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,38 (m, 2H).

Präparation 28: Verbindung 30

Methode: Allgemeines Verfahren 6
Verbindung II: Verbindung 5
R-OH: 4-(3-Hydroxy-3-pentyl)-phenol, Schmp. 140-142ºC (aus Toluol).
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,59 (s, 3H), 0,75 (t, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 1,06 (d, 3H), 1,25-2,00 (m, 18H), 2,07 (t, 1H), 2,31 (bd,1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,27 (m, 2H).

Präparation 29: Verbindung 31

Methode: Allgemeines Verfahren 6
Verbindung II: Verbindung 5
R-OH: 3-(Hydroxymethyl)-phenol
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,59 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,06 (d, 3H), 1,15-2,15 (m, 15H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (bs, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,25 (t, 1H).

Präparation 30: Verbindung 32

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmateiral: Verbindung 24
Chromatographie-Eluens: 2 % Ether in Petrolether
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,09 (s, 9H), 0,54 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,93 (d, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,2-2,0 (m, 20H), 2,21 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,48 (dd, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).

Präparation 31: Verbindung 33

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 25
Chromatographie-Eluens: 5 bis 20 % Ether in Hexan
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,59 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,12 (d, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,15- 2,10 (m, 14H), 2,20 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,80 (bd, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,88 (bd, 1H), 6,93 (dt, 1H), 7,21 (dt, 1H), 7,31 (dd, 1H).

Präparation 32: Verbindung 34

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 26
Chromatographie-Eluens: 1 bis 15 % Ether in Hexan
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,58 (s, 3H), 0,79 (t, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,10 (d, 3H), 1,17-2,12 (m, 18H), 2,21 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,80 (bd, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,93 (dt, 1H), 7,19 (dt, 1H), 7,25 (dd, 1H).

Präparation 33: Verbindung 35

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 27
Chromatographie-Eluens: 10-35 % Ether in Hexan
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,58 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,05 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,17-2,12 (m, 15H), 2,21 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,24 (t, 1H).

Präparation 34: Verbindung 36

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 28
Chromatographie-Eluens: 10-35 % Ether in Hexan
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,58 (s, 3H), 0,76 (t, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,06 (d, 3H), 1,15-2,15 (m, 19H), 2,21 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,89 (bd, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,22 (t, 1H).

Präparation 35: Verbindung 37

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 29
Chromatographie-Eluens: 10-35 % Ether in Hexan
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,57 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 1,04 (d, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,20-2,05 (m, 15H), 2,20 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,39 (m, 2H).

Präparation 36: Verbindung 38

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 31
Chromatographie-Eluens: 10-35% Ether in Hexan
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,58 (s, 3H), 0,75 (t, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,05 (d, 3H), 1,20-2,10 (m, 19H), 2,20 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,86 (bd, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,26 (m, 2H).

Präparation 37: Verbindung 39

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 31
Chromatographie-Eluens: 1-30 % Ether in Hexan
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,58 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,05 (d, 3H), 1,15-2,10 (m, 15H), 2,21 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,66 (d, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (bs, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,25 (t, 1H).

Präparation 38: Verbindung 40

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Verbindung IV: Verbindung 23
Chromatographie-Eluens: 2 % Ether in Petrolether
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,10 (s, 9H), 0,53 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,94 (d, 3H), 1,31 (bs, 6H), 1,15-2,10 (m, 14H), 2,22 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,63 (dt, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).

Präparation 39: Verbindung 41

Diese Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens gemäß Präparation 7 hergestellt, außer daß Verbindung 22 anstelle der Verbindung 6 als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,86 (t, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,94 (d, 3H), 1,20-2,10 (m, 20H), 2,30 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,59 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).

Präparation 40: Verbindung 42

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Verbindung IV: Verbindung 41
Chromatographie-Eluens: 30% Ether in Petrolether
Diese Verbindung wurde als Ausgangsmaterial im Beispiel 16 verwendet.

Präparation 41: Oxidation der Verbindung 15 zu den entsprechenden isomeren Sulfoxiden (Verbindungen 43 und 44)

Zu einem Gemisch aus Verbindung 15 (73 mg), Natriumhydrogencarbonat (10 mg), einer 2%-igen (G/V) Lösung von Natriumwolframat-dihydrat (10 ul) und Methanol (0,5 ml) wurde 30%-iges Wasserstoffperoxid (24 ul) und Chloroform (0,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei 22ºC gerührt. Es wurde Wasser (10 ml) zugegeben und die Mischung wurde aufgearbeitet (Methylenchlorid), wobei ein Rückstand erhalten wurde, der chromatographiert wurde (9 g Silikagel; Ethylacetat als Eluierungsmittel), was Verbindung 43 ergab.
Rf 0,4, NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,61 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,88 (t, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,11 (d, 3H), 1,5-2,22 (m, 21H), 2,28 (t, 6H), 2,29 (bd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,88 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,43 (d, 1H); und Verbindung 44, Rf 0,3, NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,57 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,87 (t, 6H), 1,08 (d, 3H), 1,00-2,20 (m, 21H), 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,43 (d, 1H).

Präparation 42: Oxidation der Verbindung 43 und/oder das entsprechende Sulfon (Verbindung 45)

Verbindung 43 oder Verbindung 44 oder ein Gemisch von Verbindung 43 und Verbindung 44 (24 mg) wurde mit Methanol (0,2 ml), Natriumhydrogencarbonat (10 mg), 2%-igem (G/V) Natriumwolframat-dihydrat (10 ul) und 30%-igem Wasserstoffperoxid (12 ul) 2h bei 50ºC gerührt. Es wurde Wasser (15 ml) zugegeben und die Mischung wurde aufgearbeitet (Methylenchlorid), wobei ein Rückstand erhalten wurde, der chromatographiert wurde (5 g Silikagel, Ethylacetat als Eluierungsmittel), was Verbindung 45 ergab.
Rf 0,75, NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,59 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,87 (t, 6H) 0,89 (s, 9H), 1,18 (d, 3H), 1,10-2,10 (m, 21H), 2,28 (bd, ), 2,55 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,32 (dd, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,42 (d, 1H).

Präparation 43: Verbindung 46

Methode: Allgemeines Verfahren 2
Verbindung II: Verbindung 5 (365 mg)
R-SH: Methyl-4-mercaptobutyrat
Reinigung durch Chromatographie (Silikagel, Ether/Petrolether 1:5 als Eluierungsmittel)
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,99 (d, 3H), 1,15-2,15 (m, 16H), 2,31 (bd, 1H), 2,36 (dd, 1H), 2,44 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).

Präparation 44: Reaktion der Verbindung II mit 3-Mercaptobenzoesäure (Verbindung 47)

Eine Natriumhydriddispersion (55 % in Öl, 514 mg) wurde mit Petrolether (3 x 5 ml) unter Argonatmosphäre gewaschen. Man gab DMF (getrocknet über Molekularsieb) (5 ml ) und 3-Mercaptobenzoesäure (462 mg) und anschließend Verbindung II (2 mmol) in DMF (3 ml) zu. Nach 40 min wurde die Reaktionsmischung 10 min auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gab man vorsichtig Wasser (60 ml) und anschließend Salzsäure (1 M) bis pH 5 zu. Aufarbeiten mit Ether und Reinigung durch Chromatographie (15 g Silikagel, Ether als Eluierungsmittel) ergab Verbindung 47.
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,53 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,04 (d, 3H), 1,15-1,98 (m, 13H), 2,05 (bt, 1H), 2,31 (bd, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,83 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, ), 5,82 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,33 (bt, 1H), 7,51 (bd, 1H), 7,84 (bd, 1H), 8,01 (bs, 1H).

Präparation 45: Verbindung 48

Verbindung 47 (590 mg) wurde in Ether (50 ml) gelöst und eine etherische Diazomethanlösung wurde zugegeben, bis eine gelbe Farbe bestehen blieb. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand chromatographiert (25 g Silikagel, Ether/Petrolether 3:1 als Eluierungsmittel), wobei Verbindung 48 erhalten wurde.
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,04 (d, 3H), 1,15-2,00 (m, 13H), 2,05 (bt, 1H), 2,31 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,32 (bt, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,97 (t, 1H).

Präparation 46: Verbindung 49

Gemäß dem in Präparation 8 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Aceton durch 3-Pentanon ersetzt wurde, ergab die Titelverbindung.
NMR: δ = 0,05 (s, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,94 (d, 3H), 1,02 (t, 6H), 1,20-2,10 (m, 19H), 2,29 (d, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,22 (t, 1H), 3,64 (dd, 1H), 4,16 (ABq, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,97 (bs, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).

Präparation 47: Verbindung 50

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 43
Chromatographie-Eluens: Ethylacetat
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,59 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (t, 6H), 1,09 (d, 3H), 1,00-2,35 (m, 23H), 2,43 (dd, 1H), 2,74 (t, 2H), 2,82 (bd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,21 (d, 1H).

Präparation 48: Verbindung 51

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 44
Chromatographie-Eluens: Ethylacetat
NMR: δ = 0,04 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,86 (s, 18H), 0,87 (t, 6H), 1,06 (d, 3H), 1,15-2,50 (m, 23H), 2,67 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,20 (d, 1H).

Präparation 49: Verbindung 52

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial 45
Chromatographie-Eluens: 25% Ethylacetat in Petrolether
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,58 (s, 3H), 0,86 (s, 18H), 0,87, (t, 6H), 1,17 (d, 3H), 1,05-2,10 (m, 20H), 2,20 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,83 (bd, 1H), 3,05 (dd, 2H), 3,32 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,21 (d, 1H).

Präparation 50: Verbindung 53

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 46
Chromatographie-Eluens: 12,5% Ether in Petrolether
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,98 (d, 3H), 1,15-2,10 (m, 16H), 2,22 (dd, 2H), 2,36 (dd, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,44 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).

Präparation 51: Verbindung 54

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 48
Chromatographie-Eluens: 5%Ether in Petrolether:
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,52 (s, 3H), 0,86 (s, 18H), 1,03 (d, 3H), 1,15-2,07 (m, 14H), 2,20 (dd, 2H), 2,43 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,97 (m, 1H).

Präparation 52: Verbindung 55

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 49
Chromatographie-Eluens: 25 % Ether in Petrolether
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,81 (s, 18H), 0,94 (d, 3H), 1,03 (t, 6H), 1,20-2,0 (m, 19H), 2,20 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,22 (t, 1H), 3,64 (dd, 1H), 4,16 (ABq, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (bs, 1H), 5,17 (bs, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).

Allgemeines Verfahren 7: Reaktion der Seitenketten-Carbonsäureester mit Methyllithium (Präparationen 53 - 54)

Zu einer Lösung von Verbindung V (0,13 mmol) in trockenem THF (1,5 ml) wurde Argonatmosphäre bei 0ºC eine Lösung von Methyllithium in Ether (1,6 M, 0,24 ml) gegeben. Nach 30- minütigem Rühren wurde Wasser (15 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit Ether aufgearbeitet, Reinigung durch Chromatographie (10 g Silikagel, 25% Ether in Petrolether) ergab die tertiären Alkohole V.

Präparation 53: Verbindung 56

Methode: Allgemeines Verfahren 7
Ausgangsmaterial: Verbindung 53
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,53 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,98 (d, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,07-2,07 (m, 19H), 2,20 (dd, 2H), 2,34 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,77 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).

Präparation 54: Verbindung 57

Methode: Allgemeines Verfahren 7
Ausgangsmaterial: Verbindung 54
NMR: δ = 0,07 (m, 12H), 0,52 (s, 3H), 0,89 (s, 18H), 1,05 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,18-2,12 (m, 15H), 2,23 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,28 (dd, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,50 (m, 1H).

Präparation 55: Verbindung 58

Zu einer Lösung der Verbindung 54 (100 mg) in Toluol (0,4 ml) wurde eine Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in Toluol (3,4 M, 41 ul) gegeben und die Mischung wurde 15 min auf 50ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat aufgearbeitet. Reinigung durch Chromatographie (12 g Silikagel, 20 % Ether in Petrolether als Eluierungsmittel) ergab Verbindung 58.
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,51 (s, 3H), 0,86 (s, 18H), 1,03 (d, 3H), 1,18-2,10 (m, 15H), 2,20 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,32 (s, 1H).

Präparation 56: Verbindung 59

Eine Natriumhydriddispersion (55%-ig in Öl, 7,5 mmol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Catechol (7,5 mmol) in DMF (50 ml) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde Verbindung 5 (0,75 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und mit Wasser und Ethylacetat aufgearbeitet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Silikagel; Ether/Hexan 1:9).
NMR: δ = 0,06 (m, 12H), 0,60 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,09 (d, 3H), 1,25-2,15 (m, 14H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,88 (bd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,75-7,0 (m, 4H).

Präparation 57: Verbindung 60

Diese Verbindung wurde wie in Präparation 56 beschrieben hergestellt, wobei Resorcin anstelle von Catechol verwendet wurde. Reinigung durch Chromatographie (Silikagel; Ether/Hexan 3:7).
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,58 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (d, 3H), 1,20-2,10 (m, 14H), 2,31 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,42 (m, 4H), 7,10 (m, 1H).

Präparation 58: Verbindung 61

Methode: Allgemeines Verfahren 59
Ausgangsmaterial: Verbindung 59
Chromatographie-Eluens: Ether/Hexan 1:9)
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,58 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,25-2,05 (m, 14H), 2,21 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,75-7,00 (m, 4H).

Präparation 59: Verbindung 62

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 60
Chromatographie-Eluens: Ether/Hexan 3:7
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,57 (s, 3H), 0,88 (s, 18H), 1,04 (d, 3H), 1,20-2,05 (m, 14H), 2,21 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,46 (m, 1H), 7,10 (m, 1H).

Präparation 60: Verbindung 63

Thioessigsäure (57 mg) und Cäsiumcarbonat (90 mg) wurden 15 min mit Methanol (2 ml) gerührt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Eine Lösung der Verbindung 5 (366 mg) in trockenem DMF (2,5 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde 5h gerührt. Aufarbeiten mit Ether und Chromatographie mit Ether/p- Ether 2:98 als Eluierungsmittel ergab 1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(acetylthiomethyl)-9,10-seco-pregna- 5(E),7(E),10(10)-trien.
NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,60 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (d, 3H), 1,20-2,10 (m, 14H), 2,27 (d, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
Diese Verbindung wurde mit 1 ml 2M Ammoniumhydroxid und 1 ml Methanol 5 h unter Argonatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Ether aufgearbeitet. Chromatographie mit Ether/p-Ether 1:10 ergab Verbindung 63.

Präparation 61: Verbindung 64

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Ausgangsmaterial: Verbindung 12

Präparation 62: Verbindung 6

Methode: Allgemeines Verfahren 2 (Reaktion der Verbindung II mit dem Seitenketten-bildenden Block R-YH (Y=O) (Schema 1).
Ausgangsmaterial: Verbindung 5
R-OH: 3-Methylbut-2-en-1-ol
Das NMR ist identisch mit dem in Präparation 4 angegebenen Spektrum.

Präparation 63: Verbindung 65

Methode: Allgemeines Verfahren 1
Verbindung I: Verbindung 2
Alkylierungsmittel: 4-(1-Ethoxyethoxy)-3,3-difluor-1-iod-4- methylpentan (0,6 g).

Präparation 64: Verbindung 66

Methode: Allgemeines Verfahren 3
Verbindung I: Verbindung 65

Allgemeines Verfahren 4: Umwandlung der Verbindungen V in die entsprechende Verbindung I durch Desilylierung mit HF (Beispiele 1 und 2)

Verbindung V (ca. 0,2 g) wurde in Ethylacetat (0,6 ml) gelöst und Acetonitril (8 ml) wurde unter heftigem Rühren zugegeben. Eine Lösung von 5 % Fluorwasserstoff in Acetonitril/Wasser 8:1 (4,0 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 90 min bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Wäßrige 4 N NaOH-Lösung wurde im Überschuß zugegeben und die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet (Ethylacetat). Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat als Eluierungsmittel), wobei Verbindung I erhalten wurde.

BEISPIEL 1: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-methyl-1- butoxymethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 102)

Ausgangsmaterial V: Verbindung 16
NMR: δ = 0,53 (s, 3H), 0,93 (d, 3H, J=6,7), 1,23 (s, 6H), 1,75 (t, 2H), 1,10-2,10 (m, 17H), 2,29 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,81 (bd, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,62 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=11,3), 6,35 (d, 1H, J=11,3).

BEISPIEL 2: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-methyl-1- pentyloxymethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 106)

Ausgangsmaterial V: Verbindung 17
NMR: δ = 0,53 (s, 3H), 0,92 (d, 3H, J=6,6), 1,20 (s, 6H), 1,10-2,10 (m, 20H), 2,29 (dd, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,48 (dd, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J=11,2), 6,34 (d, 1H, J=11,2).

Allgemeines Verfahren 5: Umwandlung der Verbindungen V in die entsprechende Verbindung 1 durch Desilylierung mit Tetra-n- butylammoniumfluorid (Beispiele 3 bis 6)

Eine Lösung der Verbindung V (0,3 mmol) und Tetra- n-butylammoniumfluorid-trihydrat (1,2 mmol) in THF (10 ml) wurde 1 h unter N&sub2; bei 65ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und 1%-iger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Aufarbeiten und Reinigung durch Chromatographie (Ethylacetat als Eluierungsmittel) ergab die Titelverbindung I.

BEISPIEL 3: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-methyl-1- pent-2-inyloxymethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 108)

Ausgangsmaterial V: Verbindung 21
NMR: δ = 0,56 (s, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,20-2,05 (m, 17H), 1,50 (s, 6H), 2,30 (dd, 1H), 2,57 (dd, 2H), 2,81 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,31 (bs, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,35 (d, 1H).

BEISPIEL 4: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(2-hydroxy-2-methyl-1- propylthiomethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 116)

Ausgangsmaterial V: Verbindung 18
NMR: δ = 0,56 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J=6,6), 1,27 (s, 6H), 1,20-2,10 (m, 16H), 2,31 (dd, 1H), 2,41 (bs, 1H), 2,47 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,65 (ABq, 2H), 2,83 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 6,02 (d, 1H, J=11,3), 6,37 (d, 1H, J=11,3).

BEISPIEL 5: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-methyl-1- butylthiomethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 117)

Ausgangsmaterial V: Verbindung 19
NMR: δ = 0,56 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 1,24 (s, 6H), 1,3-2,05 (m, 19H), 2,32 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,82 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,99 (bs, 1H), 5,32 (bs, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).

BEISPIEL 6: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-ethyl-1- pentylthiomethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 121)

Ausgangsmaterial V: Verbindung 20
NMR: δ = 0,56 (s, 3H), 0,86 (t, 6H), 0,97 (d, 3H), 1,30-2,05 (m, 23H), 2,31 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,55 (m, 3H), 2,82 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,99 (bs, 1H), 5,32 (bs, 1H), 6,02 (m, 1H), 6,36 (m, 1H).

BEISPIEL 7: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-hydroxy-5-methyl-1- hexyloxymethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 126)

Methode: Allgemeines Verfahren 4
Ausgangsmaterial V: Verbindung 32
NMR: δ = 0,56 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 1,21 (s, 6H), 1,20-2,10 (m, 23H), 2,29 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,48 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,99 (bs, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).

BEISPIEL 8: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[2-(2-hydroxy-2-propyl)phenoxymethyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 127)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 33
NMR: δ = 0,61 (s, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,20-2,20 (m, 16H), 2,31 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,94 (dt, 1H), 7,22 (dt, 1H), 7,31 (dd, 1H).

BEISPIEL 9: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[2-(3-hydroxy-3-pentyl)phenoxymethyl]-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 128)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 34
NMR: δ = 0,60 (s, 3H), 0,81 (m, 6H), 1,11 (d, 3H), 1,17-2,20 (m, 20H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,10 (bs, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,94 (dt, 1H), 7,21 (dt, 1H), 7,26 (dd, 1H).

BEISPIEL 10: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[3-(2-hydroxy-2-propyl)phenoxymethyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 111)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 35
Verbindung 111 wurde aus Methylformiat kristallisiert; Schmp. 71-77ºC.
UV (EtOH) λ max 266 nm (&epsi; = 18672).
NMR: δ = 0,60 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,20-2,12 (m, 17H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).

BEISPIEL 11: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[3-(3-hydroxy-3-pentyl)phenoxymethyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 129)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 36
NMR: δ = 0,60 (s, 3H), 0,77 (t, 6H), 1,06 (d, 3H), 1,25-2,10 (m, 21H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,84 (bd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,01 (bs, 1H), 5,33 (bs 1H), 6,03 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,23 (t, 1H).

BEISPIEL 12: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[4-(2-hydroxy-2-propyl)phenoxymethyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 130)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 37
NMR: δ = 0,60 (s, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,25-2,10 (m, 17H), 1,57 (s, 6H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 5,33 (bs, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,39 (m, 2H).

BEISPIEL 13: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[4-(3-hydroxy-3-pentyl)phenoxymethyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 131):

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 38
Verbindung 131 wurde aus Methylformiat-Hexan kristallisiert;
Schmp. 131-136ºC.
UV (EtOH) λ max 266 nm (&epsi; = 18541)
NMR: δ = 0,60 (s, 3H), 0,76 (t, 6H), 1,06 (d, 3H), 1,25-2,10 (m, 21H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,01 (bs, 1H), 5,33 (bs, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,26 (m, 2H).

BEISPIEL 14: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[3-(hydroxymethyl)phenoxymethyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 132)

Methode: Allgemeines Verfahren 4
Ausgangsmaterial V: Verbindung 39
NMR: δ = 0,60 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,20-2,10 (m, 17H), 2,31 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,67 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (bs, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,25 (t, 1H).

BEISPIEL 15: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-methyl-1- pent-2(E)-enyloxymethyl-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 107)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 40
NMR: δ = 0,54 (s, 3H), 0,94 (d, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,15-2,10 (m, 17H), 2,30 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,72 (dt, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,35 (d, 1H).

BEISPIEL 16: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-ethyl-1- pentyloxymethyl-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 103)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 42
NMR: δ = 0,53 (s, 3H), 0,85 (m, 6H), 0,92 (d, 3H), 1,15-2,15 (m, 22H), 2,28 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,39 (bs, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,35 (d, 1H).

BEISPIEL 17: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-ethyl-1- pentylsulfinylmethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 133) (Stereoisomer mit Verbindung 134)

Methode: Allgemeines Verfahren 4
Ausgangsmaterial V: Verbindung 50
Verbindung 133 wurde gereinigt durch Chromatographie (Ethylacetat/Ethanol 10:1 als Eluens)
NMR: δ = 0,62 (s, 3H), 0,89 (t, 6H), 1,11 (d, 3H), 1,20-2,22 (m, 23H), 2,29 (t, 1H), 2,32 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,84 (bd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,36 (d, 1H).

BEISPIEL 18: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-ethyl-1- pentylsulfinylmethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 134) (Stereoisomer mit Verbindung 133)

Methode: Allgemeines Verfahren 4
Ausgangsmaterial V: Verbindung 51
Verbindung 134 wurde gereinigt durch Chromatographie (Ethylacetat/Ethanol 10:1 als Eluens)
NMR: δ = 0,58 (s, 3H), 0,88 (dt, 6H), 1,08 (d, 3H), 1,26 (t, 2H), 1,20-2,15 (m, 20H), 2,33 (m, 2H), 2,59 (dd, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,36 (d, 1H).

BEISPIEL 19: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-ethyl-1- pentylsulfonylmethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 135)

Methode: Allgemeines Verfahren 4
Ausgangsmaterial V: Verbindung 52
NMR: δ = 0,60 (s, 3H), 0,87 (t, 6H), 1,18 (d, 3H), 1,05-2,15 (m, 22H), 2,24 (m, 1H), 2,31 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,75 (dd, 2H), 2,82 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,31 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,35 (d, 1H).

BEISPIEL 20: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-methyl-1- pentylthiomethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 136)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 56
NMR: δ = 0,56 (s, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,20-2,20 (m, 21H), 2,32 (dd, 1H), 2,37 (dd, 1H), 2,51 (t, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,83 (bd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).

BEISPIEL 21: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxymethyl)phenylthiomethyl)-9,10-seco-pregna-S(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 137)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 58
NMR: δ = 0,53 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,15-2,10 (m, 17H), 2,31 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,76 (dd, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,33 (s, 1H).

BEISPIEL 22: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-(1-hydroxy-1- methyl)ethyl)phenylthiomethyl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 138)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 57
NMR: δ = 0,52 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,15-2,10 (m, 17H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,48 (m, 1H).

BEISPIEL 23: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-ethyl-1-hex-2-inyloxymethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 139)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 55
NMR: δ = 0,57 (s, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,03 (t, 6H), 1,20-2,10 (m, 21H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 3,24 (t, 1H), 3,64 (dd 1H), 4,17 (ABq, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,99 (bs, 1H), 5,33 (bs, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).

BEISPIEL 24: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(2-hydroxyphenoxymethyl)- 9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 140)

Methode: Allgemeines Verfahren 4
Ausgangsmaterial V: Verbindung 61
Verbindung 140 wurde aus Methylformiat-Hexan kristallisiert;
Schmp. 125-130ºC
UV (EtOH) λ max 267 nm (&epsi; = 18691).
NMR: δ (CD&sub3;)&sub2;CO) = 0,63 (s, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,25-2,10 (m, 14H), 2,28 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,40 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 8,27 (bs, 1H).

BEISPIEL 25: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxyphenoxymethyl)- 9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 141)

Methode: Allgemeines Verfahren 4
Ausgangsmaterial V: Verbindung 62
NMR: δ ((CD&sub3;)&sub2;CO) = 0,63 (s, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,25-2,10 (m, 14H), 2,28 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,40 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 8,27 (bs, 1H).

BEISPIEL 26: 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-5,5,5-trifluor-1-pent-2-inyloxymethyl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 109)

Methode: Allgemeines Verfahren 5
Ausgangsmaterial V: Verbindung 64

BEISPIEL 27: 1(5),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3,3-difluor-4-hydroxy-4- methyl-1-pentyloxymethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7,(E),10(19)- trien (Verbindung 153)

Methode: Allgemeines Verfahren 4
Ausgangsmaterial V: Verbindung 66

BEISPIEL 28: Kapseln, enthaltend Verbindung 106

106 wurde in Arachisöl bis zu einer Endkonzentration von 1 ug 106/ml Öl gelöst. 10 Gew.-Teile Gelatine, 5 Gew.-Teile Glycerin, 0,08 Gew.-Teile Kaliumsorbat und 14 Gew.- Teile destilliertes Wasser wurden unter Erhitzen vermischt und zu Weichgelatinekapseln geformt. Diese wurden dann jeweils mit 100 ul der Lösung von 106 in Öl gefüllt, so daß jede Kapsel 0,1 ug 106 enthielt.

BEISPIEL 29: Dermatologische Creme, enthaltend Verbindung 106

In 1 g Mandelöl wurden 0,05 mg 106 gelöst. Zu dieser Lösung wurden 40 g Mineralöl und 20 g selbstemulgierendes Bienenwachs gegeben. Die Mischung wurde zur Verflüssigung erhitzt. Nach Zugabe von 40 ml heißem Wasser wurde die Mischung gut vermischt. Die erhaltene Creme enthält etwa 0,05 ug 106 pro g Creme.

Claims

1. Verbindung der Formel I

worin X für Wasserstoff oder Hydroxy steht; Y für Sauerstoff oder Schwefel oder oxidierten Schwefel (S(O) oder S(O&sub2;) steht; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Hydrocarbyl stehen; oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom (in der Formel I mit einem Stern gekennzeichnet), das die Gruppe X trägt, einen C&sub3;-C&sub8;- carbocyclischen Ring bilden können; Q für einen zweiwertigen C&sub1;-C&sub8;-Hydrocarbylenrest steht; R³ für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;- Hydrocarbyl steht; R¹, R² und/oder Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Deuterium- oder Fluoratomen substituiert sein können; n für 0 oder 1 steht; und Derivate der Verbindungen der Formel I, bei denen eine oder mehrere Hydroxygruppen in -O-Acyl oder -O-Glycosyl-Gruppen transformiert worden sind, oder Phosphatester, wobei diese maskierten Gruppen in vivo hydrolysierbar sind.

2. Diastereoisomer einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in reiner Form; oder ein Gemisch von Diastereoisomeren einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich:

a) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-methyl-1- pentyloxymethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,

b) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-methyl-1-pent-2- inyloxymethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,

c) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-trifluormethyl- 5,5,5-trifluoro-1-pent-2-inyloxymethyl)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien,

d) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[3-(2-hydroxy-2-propyl)phenoxymethyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,

e) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-ethyl-1- pentylthiomethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,

f) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-ethyl-1- pentylsulphonylmethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)- trien,

g) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-((1-hydroxy-1-methyl)ethyl)phenylthiomethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)- trien,

h) 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3,3-difluoro-4-hydroxy-4- methyl-1-pentyloxymethyl)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I des Anspruchs 1, wobei man

1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-formyl- 9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien mit einem nukleophilen Reagens reagieren läßt, wodurch

1(S), 3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)(1- hydroxyhydrocarbyl)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)- trien gebildet wird,

dessen Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe überführt, zum Beispiel durch Reaktion mit p-Toluolsulfonylchlorid, wodurch

1(S),3(R)-(Bis-tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(1-p- toluolsulfonyloxyhydrocarbyl)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E)10(19)-trien gebildet wird,

das man mit einem seitenketten-bildenden Block R-YH (-R steht für -(Q)-[C(R¹)(R²)]nX¹, n = 0 oder 1, X¹ = X oder geschütztes Hydroxyl, Y steht für O oder S) in Gegenwart einer Base (z.B. NaH) in einem Lösungsmittel (z.B. DMF) reagieren läßt, wodurch eine Verbindung der Formel IV

gebildet wird, die mit UV-Licht/einem Triplett- Sensibilisierungsmittel (z.B. Anthracen) isomerisiert wird, wodurch eine Verbindung der Formel V gebildet wird, worin Y und R die obigen Bedeutungen besitzen,

und abschließend die Verbindung der Formel V mit Tetra-n- butylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoff entschützt,

wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I gebildet wird.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I des Anspruchs 1, wobei man

1(S),3(R)-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)(1- hydroxyhydrocarbyl)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)- trien gebildet wird,

das man mit einem Seitenketten-bildenden Block R-Z (R besitzt die obenerwähnte Bedeutung, Z ist eine Abgangsgruppe, z.B. Bromid oder p-Toluolsulfonyloxy) in Gegenwart einer Base (z.B. KoBut oder KH) mit oder ohne Katalysator (z.B. 18-Krone-6) in einem Lösungsmittel (z.B. THF) reagieren läßt, wodurch eine Verbindung der Formel IV gebildet wird, worin Y = O (siehe oben), diese Verbindung mit UV-Licht/einem Triplett- Sensibilisierungsmittel (z.B. Anthracen) isomerisiert, wodurch eine Verbindung der Formel V gebildet wird, worin Y und R die obigen Bedeutungen besitzen,

wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I gebildet wird.

6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen des Anspruchs 1, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen Trägern und/oder Hilfsmitteln.

7. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 6 in Dosiseinheitsform.

8. Dosiseinheit gemäß Anspruch 7, enthaltend 0,05 - 50 ug, vorzugsweise 0,1 - 25 ug einer Verbindung der Formel I.

9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperparathyreodismus und Autoimmunkrankheiten (einschließlich Diabetes mellitus) Bluthochdruck, Akne, Alopezie, Hautalterung (einschließlich Lichtalterung), entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Asthma, sowie Krankheiten, die durch eine abnorme Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation und/oder eine Störung des Immunsystems gekennzeichnet sind.

10. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Behandlung oder Prophylaxe von Krebs.

11. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Behandlung oder Prophylaxe von Psoriasis.

12. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Behandlung von Hautalterung.

13. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Behandlung von Hyperparathyreodismus.

14. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Prävention einer Transplantatabstoßung.