JPH0667898B2 - ２２，２３―セコビタミンｄ若しくはその活性型またはそれらの誘導体の製造方法 - Google Patents
２２，２３―セコビタミンｄ若しくはその活性型またはそれらの誘導体の製造方法Info
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- JPH0667898B2 JPH0667898B2 JP1035783A JP3578389A JPH0667898B2 JP H0667898 B2 JPH0667898 B2 JP H0667898B2 JP 1035783 A JP1035783 A JP 1035783A JP 3578389 A JP3578389 A JP 3578389A JP H0667898 B2 JPH0667898 B2 JP H0667898B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 《産業上の利用分野》 本発明は、２２，２３−セコビタミンＤ若しくはその活
性型またはそれらの誘導体を、２２，２３−セコ−７，
８−ジヒドロキシビタミンＤまたはその誘導体から製造
する方法に関する。
性型またはそれらの誘導体を、２２，２３−セコ−７，
８−ジヒドロキシビタミンＤまたはその誘導体から製造
する方法に関する。
《従来の技術》 ビタミンＤに関する研究は、現在知られているビタミン
Ｄ３の代謝産物のうちでは最も強い活性を有する１α，
25−ジヒドロキシビタミンＤ３が1971年に発見されて以
来（H.F.De Lucaほか「Ann,Rev.Biochem」第45巻，P.63
1,1976年；H.F.De Luca，「Nutr.Rev」第37巻，P.161,1
979年）急速な発展を遂げ、多くの分野の協力的研究の
成果により、活性型ビタミンＤ３である１α，25−ジヒ
ドロキシビタミンＤ３およびその同族体である１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３は腎疾患、骨疾患あるいは副甲状
腺機能障害の治療薬として発展してきた。
Ｄ３の代謝産物のうちでは最も強い活性を有する１α，
25−ジヒドロキシビタミンＤ３が1971年に発見されて以
来（H.F.De Lucaほか「Ann,Rev.Biochem」第45巻，P.63
1,1976年；H.F.De Luca，「Nutr.Rev」第37巻，P.161,1
979年）急速な発展を遂げ、多くの分野の協力的研究の
成果により、活性型ビタミンＤ３である１α，25−ジヒ
ドロキシビタミンＤ３およびその同族体である１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３は腎疾患、骨疾患あるいは副甲状
腺機能障害の治療薬として発展してきた。
（D.E.M.Lawson,「Vitamin D″，Academic Press,Inc.,
New York,1978年；A.W.Norman,Vitamin D″，The Calci
um Homeostatic Steroid Hormon,Academic Press,Inc.,
New York,1979年）。
New York,1978年；A.W.Norman,Vitamin D″，The Calci
um Homeostatic Steroid Hormon,Academic Press,Inc.,
New York,1979年）。
最近１α，25−ジヒドロキシビタミンＤ３の作用する標
的器官として新たに腎臓、膵臓、下垂体、胸腺、副甲状
腺、皮膚、乳腺、リンパ球等の多くの組織・器官が見出
され（H.F.De Lucaほか「Proc.Natl.Acad.Sci.USA.」第
77巻，P.1149,1980年）、さらに種々の腫瘍細胞にもレ
セプターの存在することが確認されるに至っている。
的器官として新たに腎臓、膵臓、下垂体、胸腺、副甲状
腺、皮膚、乳腺、リンパ球等の多くの組織・器官が見出
され（H.F.De Lucaほか「Proc.Natl.Acad.Sci.USA.」第
77巻，P.1149,1980年）、さらに種々の腫瘍細胞にもレ
セプターの存在することが確認されるに至っている。
（K.Coistonほか「Endocrinology,」第108巻，P.1083、1
981年；H.F.Freakeほか、「Biochem.Bio Phys.Res.Comm
un.,」第101巻，P.1131,1981年；S.C.Manolagasほか、
「J.Biol.Chem.,」第255巻，P.4414,1980年；T.Sudaほ
か、「Biochem.J.,」第204巻，P.713,P.713,1982年）。
981年；H.F.Freakeほか、「Biochem.Bio Phys.Res.Comm
un.,」第101巻，P.1131,1981年；S.C.Manolagasほか、
「J.Biol.Chem.,」第255巻，P.4414,1980年；T.Sudaほ
か、「Biochem.J.,」第204巻，P.713,P.713,1982年）。
特に１α，25−ジヒドロキシビタミンＤ３は骨髄性白血
病細胞の増殖を抑制し、分化を促進すること（T.Sudaほ
か、「Proc.Natl.Acad.Sci.USA.」第78巻，P.4990,1981
年）、あるいは免疫作用との関連も見出される（E.Abe,
「ビタミン」第59巻，P.418,1985年）など、ビタミンＤ
の新たな展開が期待されている。
病細胞の増殖を抑制し、分化を促進すること（T.Sudaほ
か、「Proc.Natl.Acad.Sci.USA.」第78巻，P.4990,1981
年）、あるいは免疫作用との関連も見出される（E.Abe,
「ビタミン」第59巻，P.418,1985年）など、ビタミンＤ
の新たな展開が期待されている。
上記のような観点から種々のビタミンＤ誘導体が合成さ
れその生理作用が検討されてきているが（N.Ikekawa,
「生化学」第55巻，P.1297,1983年；T.Sudaほか、「Bon
e & Mineral Res.」第４巻，ed.W.A.Peck,P1,Elsevier,
Amsterdam,1986年；E.Murayamaほか、「Chem.Pharm.Bul
l.」第34巻，P.4410,1986年；N.Ikekawaほか、「Chem.P
harm.Bull.」第33巻，P.878,4815,1985年） 生理活性種となるための必須条件として１α−ヒドロキ
シ体が考えられるため、世界中の研究機関が真剣にその
合成に取組んできている。
れその生理作用が検討されてきているが（N.Ikekawa,
「生化学」第55巻，P.1297,1983年；T.Sudaほか、「Bon
e & Mineral Res.」第４巻，ed.W.A.Peck,P1,Elsevier,
Amsterdam,1986年；E.Murayamaほか、「Chem.Pharm.Bul
l.」第34巻，P.4410,1986年；N.Ikekawaほか、「Chem.P
harm.Bull.」第33巻，P.878,4815,1985年） 生理活性種となるための必須条件として１α−ヒドロキ
シ体が考えられるため、世界中の研究機関が真剣にその
合成に取組んできている。
しかしながらこれまでの合成の殆どは、各ビタミンＤ誘
導体についてその都度１α−ヒドロキシ化ステロイドの
合成に始まりこれから対応する１α−ヒドロキシ−5,7
−ジエンステロール誘導体に変換した後、周知の光化学
方法によって目的とするビタミンＤ誘導体を得るという
多段階を要する極めて非能率的な方法となっている。
導体についてその都度１α−ヒドロキシ化ステロイドの
合成に始まりこれから対応する１α−ヒドロキシ−5,7
−ジエンステロール誘導体に変換した後、周知の光化学
方法によって目的とするビタミンＤ誘導体を得るという
多段階を要する極めて非能率的な方法となっている。
（N.Ikekawa,その他、「有機合成化学」第37巻、P.755,
1979年；C.Kaneko,「有機合成化学」第33巻、P.75,1975
年；B.Lythgoe,「Chem.Soc.Rev.」第９巻，P.449,1980
年；R.Pardo,その他、「Bull.De La Soc.Chim.De Fr.」
P.98,1985年）。
1979年；C.Kaneko,「有機合成化学」第33巻、P.75,1975
年；B.Lythgoe,「Chem.Soc.Rev.」第９巻，P.449,1980
年；R.Pardo,その他、「Bull.De La Soc.Chim.De Fr.」
P.98,1985年）。
そこでこれらの問題点を改良するため、各種１α−ヒド
ロキシビタミンＤ誘導体合成のための共通合成中間体と
して22,23−セコ−１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体
を設定し本化合物の合成ならびに本化合物から各種１α
−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を合成しようという試み
がなされるに至った。
ロキシビタミンＤ誘導体合成のための共通合成中間体と
して22,23−セコ−１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体
を設定し本化合物の合成ならびに本化合物から各種１α
−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を合成しようという試み
がなされるに至った。
（R.H.Hesseほか、「J.Org.Chem.」第51巻，P.4819,198
6年；H.F.De Lucaほか、「Tetrahedron Lett.,」第28
巻，P.6129,1987年；H.F.De Lucaほか、「J.Org.Che
m.」第53巻，P.3450,1988年。
6年；H.F.De Lucaほか、「Tetrahedron Lett.,」第28
巻，P.6129,1987年；H.F.De Lucaほか、「J.Org.Che
m.」第53巻，P.3450,1988年。
しかしながらこれらの報告においては、前者の場合ビタ
ミンＤ体を一旦トランスビタミンＤ体としたのちＣ(1)
位のアリル酸化を行ない、再びこれを光反応等によりビ
タミンＤ体へと交換するものであり、また後者の報告に
おいてはビタミンＤ体を一旦3,5−シクロビタミンＤ体
としたのち、Ｃ(1)位のアリル酸化を行ない、これを再
びビタミンＤ体へと変換するものであって、これらいず
れの場合にもアリル酸化の収率はあまり良くなく、ビタ
ミンＤ体への変換も満足すべきものではない。
ミンＤ体を一旦トランスビタミンＤ体としたのちＣ(1)
位のアリル酸化を行ない、再びこれを光反応等によりビ
タミンＤ体へと交換するものであり、また後者の報告に
おいてはビタミンＤ体を一旦3,5−シクロビタミンＤ体
としたのち、Ｃ(1)位のアリル酸化を行ない、これを再
びビタミンＤ体へと変換するものであって、これらいず
れの場合にもアリル酸化の収率はあまり良くなく、ビタ
ミンＤ体への変換も満足すべきものではない。
《発明が解決しようとする課題》 上記のように、従来の代表的な合成方法は、いずれも実
用的見地から見て不満足なものであり、より効率的な合
成法の開発が望まれていた。
用的見地から見て不満足なものであり、より効率的な合
成法の開発が望まれていた。
本発明者は種々の化学反応、特にＣ(1)位のアリル酸化
に適用可能なビタミンＤ体の重要な合成中間体の合成方
法として効率的な方法を開発すべく鋭意研究したとこ
ろ、２２，２３−セコ−７，８−ジヒドロキシビタミン
Ｄまたはその誘導体から、その７，８−ジヒドロキシ環
状オルトエステルを経る還元的脱離反応により、目的の
２２，２３−セコビタミンＤ若しくはその活性型２２，
２３−セコビタミンＤまたはそれらの誘導体を製造する
ことができるという、従来法とは概念的にも実施面にお
いても根本的に異なる、工業的に有効でしかも効率のよ
い方法を見出した。
に適用可能なビタミンＤ体の重要な合成中間体の合成方
法として効率的な方法を開発すべく鋭意研究したとこ
ろ、２２，２３−セコ−７，８−ジヒドロキシビタミン
Ｄまたはその誘導体から、その７，８−ジヒドロキシ環
状オルトエステルを経る還元的脱離反応により、目的の
２２，２３−セコビタミンＤ若しくはその活性型２２，
２３−セコビタミンＤまたはそれらの誘導体を製造する
ことができるという、従来法とは概念的にも実施面にお
いても根本的に異なる、工業的に有効でしかも効率のよ
い方法を見出した。
《課題を解決するための手段》 従って、本発明は、一般式〔Ｉ〕 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異な
り、水素原子またはヒドロキシ保護基であり、Ｘは水素
原子、ヒドロキシ基またはその誘導体の残基である） で表される２２，２３−セコ−７，８−ジヒドロキシビ
タミンＤまたはその誘導体に、トリエチルオルトフォル
メートおよび触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホ
ネートの存在下で、その７，８−ジヒドロキシ環状オル
トエステルを経る還元的脱離反応を行うことを特徴とす
る一般式〔II〕 （ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＸは前記と同じ意味である） で表される２２，２３−セコビタミンＤ若しくはその活
性型２２，２３−セコビタミンＤまたそれらの誘導体の
製造方法に関する。
り、水素原子またはヒドロキシ保護基であり、Ｘは水素
原子、ヒドロキシ基またはその誘導体の残基である） で表される２２，２３−セコ−７，８−ジヒドロキシビ
タミンＤまたはその誘導体に、トリエチルオルトフォル
メートおよび触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホ
ネートの存在下で、その７，８−ジヒドロキシ環状オル
トエステルを経る還元的脱離反応を行うことを特徴とす
る一般式〔II〕 （ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＸは前記と同じ意味である） で表される２２，２３−セコビタミンＤ若しくはその活
性型２２，２３−セコビタミンＤまたそれらの誘導体の
製造方法に関する。
反応混合物からの目的物の単離は極めて簡便で例えば2
2,23−セコ−7,8−ジヒドロキシビタミンＤあるいはそ
の活性同族体を過剰量のオルトエチルホルメートと共に
触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホネートの存在
下トルエン溶媒中Dean-Stark装置下加熱還流を行い、反
応混合物から溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロ
マトグラフィー等の手段で精製することを目的とする、
22,23−セコビタミンＤあるいはそれらの活性同族体が
高収率で得られる。
2,23−セコ−7,8−ジヒドロキシビタミンＤあるいはそ
の活性同族体を過剰量のオルトエチルホルメートと共に
触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホネートの存在
下トルエン溶媒中Dean-Stark装置下加熱還流を行い、反
応混合物から溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロ
マトグラフィー等の手段で精製することを目的とする、
22,23−セコビタミンＤあるいはそれらの活性同族体が
高収率で得られる。
このようにして合成される前記〔II〕式の同族体である
20−ホルミル体（Ｒ1＝ｔ−ブチルジメチルシリル；Ｘ
＝α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）は(24R)−１
α，25−ジヒドロキシビタミンＤ２の（前出H.F.De Luc
aほかの文献）、また〔II〕式において（Ｒ1＝トリエチ
ルシリル；Ｒ2＝パラトルエンスルホニル；Ｘ＝α−ト
リエチルシリルオキシ）の誘導体は１α，25−ジヒドロ
キシビタミンＤ３の（前出R.H.Hesseほかの文献）合成
中間体となっており、本発明によって合成される〔II〕
式の化合物は非常に有用な化合物ということができる。
20−ホルミル体（Ｒ1＝ｔ−ブチルジメチルシリル；Ｘ
＝α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）は(24R)−１
α，25−ジヒドロキシビタミンＤ２の（前出H.F.De Luc
aほかの文献）、また〔II〕式において（Ｒ1＝トリエチ
ルシリル；Ｒ2＝パラトルエンスルホニル；Ｘ＝α−ト
リエチルシリルオキシ）の誘導体は１α，25−ジヒドロ
キシビタミンＤ３の（前出R.H.Hesseほかの文献）合成
中間体となっており、本発明によって合成される〔II〕
式の化合物は非常に有用な化合物ということができる。
《実施例》 以下具体的な実施例につき記述するが、その全工程説明
図にあって（ ）内に各実施例工程例の番号を示してい
る。
図にあって（ ）内に各実施例工程例の番号を示してい
る。
実施工程例(1) ３β，7,8−トリ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−１α−ヒドロキシ−20(S)−テトラヒドロピラニ
ルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),10(19)−
ジエン300mg、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライトトリーハイドレート２ｇおよび活性モレキュラー
シーブス４Å１ｇのアセトニトリル30mlの懸濁液を攪拌
下20時間加熱還流する。
シ）−１α−ヒドロキシ−20(S)−テトラヒドロピラニ
ルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),10(19)−
ジエン300mg、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライトトリーハイドレート２ｇおよび活性モレキュラー
シーブス４Å１ｇのアセトニトリル30mlの懸濁液を攪拌
下20時間加熱還流する。
反応液はセライト濾過後溶媒を留去する。
得られた残渣は酢酸エチルエステルに溶解し、水洗後硫
酸ナトリウムにて乾燥する。
酸ナトリウムにて乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル１ｇ、溶媒；酢酸エチルエス
テル〕に付し、１α，３β，7,8−テトラヒドロキシ−2
0(S)−テトラヒドロピラニルオキシメチル−9,10−セコ
プレグナ−5(Z),10(19)−ジエン120mgを得る。
トグラフィー〔シリカゲル１ｇ、溶媒；酢酸エチルエス
テル〕に付し、１α，３β，7,8−テトラヒドロキシ−2
0(S)−テトラヒドロピラニルオキシメチル−9,10−セコ
プレグナ−5(Z),10(19)−ジエン120mgを得る。
IRスペクトル νmax(CHCl3)cm-1:3400 NMRスペクトル(CDCl3)δ：4.50(1H,brs),4.90(1H,brs),
5.30(1H,brs),5.70(1H,d,J＝10Hz) マススペクトル(FD)m/e；447(M+-17),446(M+-18),410,4
09,296,295,283 実施工程例(2) １α，３β，7,8−テトラヒドロキシ−20(S)−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5
(Z),10(19)−ジエン200mg、ピリジン１mlおよび触媒量
のジメチルアミノピリジンを含む塩化メチレン20ml溶液
に氷冷下、ベンゾイルクロリド150mgを攪拌下滴下す
る。
5.30(1H,brs),5.70(1H,d,J＝10Hz) マススペクトル(FD)m/e；447(M+-17),446(M+-18),410,4
09,296,295,283 実施工程例(2) １α，３β，7,8−テトラヒドロキシ−20(S)−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5
(Z),10(19)−ジエン200mg、ピリジン１mlおよび触媒量
のジメチルアミノピリジンを含む塩化メチレン20ml溶液
に氷冷下、ベンゾイルクロリド150mgを攪拌下滴下す
る。
反応液は室温いて１時間攪拌したのち塩化メチレンにて
希釈し、水、10％塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水、
水にて順次洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥する。
希釈し、水、10％塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水、
水にて順次洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル１ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルエステル（10：５v/v）〕に付し、１α，３
β−ジ−ベンゾイルオキシ−7,8−ジヒドロキシ−20(S)
−テトラヒドロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレ
グナ−5(Z),10(19)−ジエン222mgを得る。
トグラフィー〔シリカゲル１ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルエステル（10：５v/v）〕に付し、１α，３
β−ジ−ベンゾイルオキシ−7,8−ジヒドロキシ−20(S)
−テトラヒドロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレ
グナ−5(Z),10(19)−ジエン222mgを得る。
IRスペクトル νmax(CHCl3)cm-1：3500,1700 NMRスペクトル(CCl4)δ：0.60(3H,S),4.46(1H,brs),4.5
3(1H,d,J＝10Hz),5.00〜6.10(5H,m),7.10〜7.60(6H,m),
7.80〜8.65(4H,m) マススペクトル(FD)m/e;655(M+-17),637,550,515,377,2
95 実施工程例(3) １α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−7,8−ジヒドロキ
シ−20(S)−テトラヒドロピラニルオキシメチル−9,10
−セコプレグナ−5(Z),10(19)−ジエン200mg、トリエチ
ルオルトフォルメート200mgおよび触媒量のピリジニウ
ムパラトルエンスルホネートのトルエン20ml溶液を、De
an-Stark装置下20分間加熱還流する。
3(1H,d,J＝10Hz),5.00〜6.10(5H,m),7.10〜7.60(6H,m),
7.80〜8.65(4H,m) マススペクトル(FD)m/e;655(M+-17),637,550,515,377,2
95 実施工程例(3) １α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−7,8−ジヒドロキ
シ−20(S)−テトラヒドロピラニルオキシメチル−9,10
−セコプレグナ−5(Z),10(19)−ジエン200mg、トリエチ
ルオルトフォルメート200mgおよび触媒量のピリジニウ
ムパラトルエンスルホネートのトルエン20ml溶液を、De
an-Stark装置下20分間加熱還流する。
反応後溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル１ｇ、溶媒；ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチルエステル（100：２v/v）〕に付し、１
α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−テトラヒド
ロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7
(E),10(19)−トリエン150mgを得る。
クロマトグラフィー〔シリカゲル１ｇ、溶媒；ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチルエステル（100：２v/v）〕に付し、１
α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−テトラヒド
ロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7
(E),10(19)−トリエン150mgを得る。
IRスペクトル νmax(CHCl3)cm-1:1710 NMRスペクトル(CCl4)δ：0.30(3H,S),4.47(1H,brs),5.1
0(1H,brs),5.47(1H,brs),5.20〜6.20(3H,m),6.43(1H,d,
J＝10Hz),7.20〜7.60(6H,m),7.80〜8.20(4H,m) マススペクトル(FD)m/e；638(M+),554,516 実施工程例(4) １α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5
(Z),7(E),10(19)−トリエン120mgおよび触媒量のパラト
ルエンスルホン酸を含むメタノール５mlおよび塩化メチ
レン10mlの混液を室温にて30分間攪拌する。
0(1H,brs),5.47(1H,brs),5.20〜6.20(3H,m),6.43(1H,d,
J＝10Hz),7.20〜7.60(6H,m),7.80〜8.20(4H,m) マススペクトル(FD)m/e；638(M+),554,516 実施工程例(4) １α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5
(Z),7(E),10(19)−トリエン120mgおよび触媒量のパラト
ルエンスルホン酸を含むメタノール５mlおよび塩化メチ
レン10mlの混液を室温にて30分間攪拌する。
反応後塩化メチレンにて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥する。
にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル500mg、溶媒；ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルエステル（100：20v/v）〕に付し、１α，
３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−ヒドロキシメチ
ル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン
110mgを得る。
トグラフィー〔シリカゲル500mg、溶媒；ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルエステル（100：20v/v）〕に付し、１α，
３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−ヒドロキシメチ
ル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン
110mgを得る。
IRスペクトル νmax(CHCl3)cm-1：3600,1720 NMRスペクトル(CCl4)δ：0.30(3H,S),5.11(1H,brs),5.4
8(1H,brs),5.19〜6.10(2H,m),5.93(1H,d,J＝10Hz),6.43
(1H,d,J＝10Hz),7.20〜7.70(6H,m),7.80〜8.30(4H,m) マススペクトル(FD)m/e；554(M+),496,464,432 実施工程例(5) １α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5
(Z),7(E),10(19)−トリエン450mgの塩化メチレン５ml溶
液に10％メタノール性苛性ソーダ溶液10mlを加え30分間
攪拌下加熱還流する。
8(1H,brs),5.19〜6.10(2H,m),5.93(1H,d,J＝10Hz),6.43
(1H,d,J＝10Hz),7.20〜7.70(6H,m),7.80〜8.30(4H,m) マススペクトル(FD)m/e；554(M+),496,464,432 実施工程例(5) １α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5
(Z),7(E),10(19)−トリエン450mgの塩化メチレン５ml溶
液に10％メタノール性苛性ソーダ溶液10mlを加え30分間
攪拌下加熱還流する。
反応後反応液は水洗し、硫酸ナトリウムにて乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル５ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルエステル（３：２v/v）〕に付し、１α，３
β−ジヒドロキシ−20(S)−テトラヒドロピラニルオキ
シメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−ト
リエン300mgを得る。
トグラフィー〔シリカゲル５ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルエステル（３：２v/v）〕に付し、１α，３
β−ジヒドロキシ−20(S)−テトラヒドロピラニルオキ
シメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−ト
リエン300mgを得る。
IRスペクトル νmax(CHCl3)cm-1：3600 NMRスペクトル(CCl4)δ：0.56(3H,S),0.97(3H,d,J＝6H
z),3.20〜3.93(4H,m),3.94〜4.45(2H,m),4.50(1H,brs),
4.93(1H,brs),5.30(1H,brs),6.00(1H,d,J＝10Hz),6.33
(1H,d,J＝10Hz) マススペクトル(FD)m/e；430(M+),412,394,328,310,295 実施工程例(6) １α，３β−ジヒドロキシ−20(S)−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10
(19)−トリエン200mgおよびイミダゾール200mgの乾燥ジ
メチルフォルムアミド５ml溶液にトリエチルシリルクロ
リド300mgを加え室温にて３時間攪拌する。
z),3.20〜3.93(4H,m),3.94〜4.45(2H,m),4.50(1H,brs),
4.93(1H,brs),5.30(1H,brs),6.00(1H,d,J＝10Hz),6.33
(1H,d,J＝10Hz) マススペクトル(FD)m/e；430(M+),412,394,328,310,295 実施工程例(6) １α，３β−ジヒドロキシ−20(S)−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10
(19)−トリエン200mgおよびイミダゾール200mgの乾燥ジ
メチルフォルムアミド５ml溶液にトリエチルシリルクロ
リド300mgを加え室温にて３時間攪拌する。
反応後、反応液はエーテルにて希釈後10％塩酸、水、飽
和重炭酸ナトリウム水、水にて順次洗浄後硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。
和重炭酸ナトリウム水、水にて順次洗浄後硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル４ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルエステル（100：１v/v）〕に付し、１α，３
β−ジ−トリエチルシリルオキシ−20(S)−テトラヒド
ロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7
(E),10(19)−トリエン200mgを得る。
トグラフィー〔シリカゲル４ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルエステル（100：１v/v）〕に付し、１α，３
β−ジ−トリエチルシリルオキシ−20(S)−テトラヒド
ロピラニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7
(E),10(19)−トリエン200mgを得る。
NMRスペクトル(CCl4)δ：0.53(3H,S),3.20〜3.90(4H,
m),4.00〜4.43(2H,m),4.50(1H,brs),4.87(1H,brs),5.20
(1H,brs),6.00(1H,d,J＝10Hz),6.27(1H,d,J＝10Hz) マススペクトル(FD)m/e；659(M++1),658(M+),394,393,3
92,344 実施工程例(7) １α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−ヒドロキ
シメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−ト
リエン110mg、ピリジン１mlおよび触媒量のジメチルア
ミノピリジンの塩化メチレン溶液10mlにパラ−トルエン
スルフォニルクロリド60mgを加え室温にて１時間攪拌す
る。
m),4.00〜4.43(2H,m),4.50(1H,brs),4.87(1H,brs),5.20
(1H,brs),6.00(1H,d,J＝10Hz),6.27(1H,d,J＝10Hz) マススペクトル(FD)m/e；659(M++1),658(M+),394,393,3
92,344 実施工程例(7) １α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−ヒドロキ
シメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−ト
リエン110mg、ピリジン１mlおよび触媒量のジメチルア
ミノピリジンの塩化メチレン溶液10mlにパラ−トルエン
スルフォニルクロリド60mgを加え室温にて１時間攪拌す
る。
反応後は塩化メチレンにて希釈後、10％塩酸、飽和重炭
酸ナトリウム水および水にて順次洗浄後硫酸ナトリウム
にて乾燥する。
酸ナトリウム水および水にて順次洗浄後硫酸ナトリウム
にて乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル２ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルエステル（10：１v/v）〕に付し、１α，３
β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−パラ−トルエンス
ルフォニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7
(E),10(19)−トリエン100mgを得る。
トグラフィー〔シリカゲル２ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルエステル（10：１v/v）〕に付し、１α，３
β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−パラ−トルエンス
ルフォニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7
(E),10(19)−トリエン100mgを得る。
IRスペクトル νmax(CHCl3)cm-1：1710 NMRスペクトル(CCl4)δ：0.33(3H,S),2.50(3H,S),3.66
〜4.03(2H,m),5.14(1H,brs),5.50(1H,brs),5.90(1H,d,J
＝10Hz),5.30〜6.00(2H,m),6.43(1H,d,J＝10Hz),7.20〜
8.30(14H,m) マススペクトル(FD)m/e；708(M+),586,464,364 実施工程例(8) １α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−パラ−ト
ルエンスルフォニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ
−5(Z),7(E),10(19)−トリエン60mgの塩化メチレン20ml
溶液に10％メタノール性苛性ソーダ溶液10mlを加え室温
にて13時間攪拌する。
〜4.03(2H,m),5.14(1H,brs),5.50(1H,brs),5.90(1H,d,J
＝10Hz),5.30〜6.00(2H,m),6.43(1H,d,J＝10Hz),7.20〜
8.30(14H,m) マススペクトル(FD)m/e；708(M+),586,464,364 実施工程例(8) １α，３β−ジ−ベンゾイルオキシ−20(S)−パラ−ト
ルエンスルフォニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ
−5(Z),7(E),10(19)−トリエン60mgの塩化メチレン20ml
溶液に10％メタノール性苛性ソーダ溶液10mlを加え室温
にて13時間攪拌する。
反応後溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンに溶解後水洗
し硫酸ナトリウムにて乾燥する。
し硫酸ナトリウムにて乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル１ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルエステル（３：2v/v）〕に付し、第一フラク
ションより１α，３β−ジヒドロキシ−20(S)−メトキ
シメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−ト
リエン21mgを得る。
トグラフィー〔シリカゲル１ｇ、溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルエステル（３：2v/v）〕に付し、第一フラク
ションより１α，３β−ジヒドロキシ−20(S)−メトキ
シメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−ト
リエン21mgを得る。
IRスペクトル νmax(CHCl3)cm-1：3600 NMRスペクトル(CCl4)δ：0.43(3H,S),0.90(3H,d,J＝6H
z),3.13(3H,S),3.70〜4.40(2H,m),4.80(1H,brs),5.17(1
H,brs),5.83(1H,d,J＝10Hz),6.15(1H,d,J＝10Hz) マススペクトル(FD)m/e；360,358,342,324,281,267,25
0,224 第二フラクションより１α，３β−ジヒドロキシ−20
(S)−パラ−トルエンスルフォニルオキシメチル−9,10
−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン15mgを得
る。
z),3.13(3H,S),3.70〜4.40(2H,m),4.80(1H,brs),5.17(1
H,brs),5.83(1H,d,J＝10Hz),6.15(1H,d,J＝10Hz) マススペクトル(FD)m/e；360,358,342,324,281,267,25
0,224 第二フラクションより１α，３β−ジヒドロキシ−20
(S)−パラ−トルエンスルフォニルオキシメチル−9,10
−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン15mgを得
る。
IRスペクトル νmax(CHCl3)cm-1：3600 NMRスペクトル(CDCl3)δ：0.47(3H,S),0.94(3H,d,J＝6H
z),2.44(3H,S),3.70〜4.10(2H,m),4.90(1H,brs),5.25(1
H,brs),5.93(1H,d,J＝10Hz),6.30(1H,d,J＝10Hz),7.30
(2H,d,J＝8Hz),7.78(2H,d,J＝8Hz) マススペクトル(FD)m/e；500(M+),482(M+-18),468,462 実施工程例(9) １α，３β−ジヒドロキシ−20(S)−ｐ−トルエンスル
フォニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7
(E),10(19)−トリエン12mg、イミダゾール20mgおよび触
媒量のジメチルアミノピリジンの乾燥ジメチルフォルム
アミド２ml溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド20
mgを加えて室温にて１時間攪拌する。
z),2.44(3H,S),3.70〜4.10(2H,m),4.90(1H,brs),5.25(1
H,brs),5.93(1H,d,J＝10Hz),6.30(1H,d,J＝10Hz),7.30
(2H,d,J＝8Hz),7.78(2H,d,J＝8Hz) マススペクトル(FD)m/e；500(M+),482(M+-18),468,462 実施工程例(9) １α，３β−ジヒドロキシ−20(S)−ｐ−トルエンスル
フォニルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7
(E),10(19)−トリエン12mg、イミダゾール20mgおよび触
媒量のジメチルアミノピリジンの乾燥ジメチルフォルム
アミド２ml溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド20
mgを加えて室温にて１時間攪拌する。
反応液は塩化メチレンにて希釈後10％塩酸、水、飽和重
炭酸ナトリウム水、水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウム
にて乾燥する。
炭酸ナトリウム水、水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウム
にて乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル500mg、溶媒；ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルエステル（100：１v/v）〕に付し、１α，
３β−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20(S)−
パラ−トルエンスルフォニルオキシメチル−9,10−セコ
プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン13mgを得る。
トグラフィー〔シリカゲル500mg、溶媒；ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルエステル（100：１v/v）〕に付し、１α，
３β−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20(S)−
パラ−トルエンスルフォニルオキシメチル−9,10−セコ
プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン13mgを得る。
本品の各種機器データはDe Lucaらのもの〔「J.Org.Che
m,」53,3450(1988)〕と完全に一致したことによりその
構造を確認した。
m,」53,3450(1988)〕と完全に一致したことによりその
構造を確認した。
《発明の効果》 本発明によれば、２２，２３−セコ−７，８−ジヒドロ
キシビタミンＤまたはその誘導体から、その７，８−ジ
ヒドロキシ環状オルトエステルを経る還元的脱離反応に
より、有用な２２，２３−セコビタミンＤ若しくはその
活性型２２，２３−セコビタミンＤまたはそれらの誘導
体を効率的に製造することができる。
キシビタミンＤまたはその誘導体から、その７，８−ジ
ヒドロキシ環状オルトエステルを経る還元的脱離反応に
より、有用な２２，２３−セコビタミンＤ若しくはその
活性型２２，２３−セコビタミンＤまたはそれらの誘導
体を効率的に製造することができる。
図は、本発明方法の１態様の反応工程を示す説明図であ
る。
る。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異な
り、水素原子またはヒドロキシ保護基であり、Ｘは水素
原子、ヒドロキシ基またはその誘導体の残基である） で表される２２，２３−セコ−７，８−ジヒドロキシビ
タミンＤまたはその誘導体に、トリエチルオルトフォル
メートおよび触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホ
ネートの存在下で、その７，８−ジヒドロキシ環状オル
トエステルを経る還元的脱離反応を行うことを特徴とす
る一般式〔II〕 （ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＸは前記と同じ意味である） で表される２２，２３−セコビタミンＤ若しくはその活
性型２２，２３−セコビタミンＤまたはそれらの誘導体
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1035783A JPH0667898B2 (ja) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | ２２，２３―セコビタミンｄ若しくはその活性型またはそれらの誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1035783A JPH0667898B2 (ja) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | ２２，２３―セコビタミンｄ若しくはその活性型またはそれらの誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02215766A JPH02215766A (ja) | 1990-08-28 |
| JPH0667898B2 true JPH0667898B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=12451500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1035783A Expired - Fee Related JPH0667898B2 (ja) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | ２２，２３―セコビタミンｄ若しくはその活性型またはそれらの誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0667898B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9007236D0 (en) * | 1990-03-30 | 1990-05-30 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| EP1745787B1 (en) * | 1999-04-01 | 2016-11-09 | Johns Hopkins University | NON-CALCEMIC, ANTIPROLIFERATIVE, TRANSCRIPTIONALLY ACTIVE SULFUR-CONTAINING ANALOGS OF 1-alpha 25-DIHYDROXY VITAMIN D3 |
| AU2000234564A1 (en) * | 2000-03-30 | 2001-10-15 | Teijin Limited | Intermediates for vitamin d and processes for the preparation thereof |
| US8377913B2 (en) * | 2007-11-20 | 2013-02-19 | Abbvie Inc. | Vitamin D receptor activators and methods of making |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0078704A1 (en) * | 1981-11-02 | 1983-05-11 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | Intermediates in the synthesis of vitamin D derivatives |
| EP0078705A1 (en) * | 1981-11-02 | 1983-05-11 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds |
-
1989
- 1989-02-15 JP JP1035783A patent/JPH0667898B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0078704A1 (en) * | 1981-11-02 | 1983-05-11 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | Intermediates in the synthesis of vitamin D derivatives |
| EP0078705A1 (en) * | 1981-11-02 | 1983-05-11 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02215766A (ja) | 1990-08-28 |
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