NO972257L

NO972257L - 18-nor-vitamin D-forbindelser

Info

Publication number: NO972257L
Application number: NO972257A
Authority: NO
Inventors: Hector F Deluca; Rafal R Sicinski; Kato L Perlman
Original assignee: Wisconsin Alumni Res Found
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1997-05-16
Publication date: 1997-07-10
Also published as: US5767111A; WO1996016036A1; MX9703720A; JPH10509716A; US5661140A; BR9509740A; AU4156796A; EP0793648A1; CA2206873A1; KR970707090A; NO972257D0; HUT77669A; US5721224A; NZ296841A

Description

18- nor- vitamin D- forbindelser

Oppfinnelsens bakgrunn

Det naturlige hormon, 1a, 25-dihydroksyvitamin D3, og dets analog i ergosterolserier, dvs. 1a,25-dihydroksyvitamin D2, er kjent for å være svært kraftige regulatorer av kalsium-homeostase i dyr og mennesker, og nylig er deres aktivitet i cellulær differensiering blitt etablert, V. Ostrem et al., Proe.Nati. Acad. Sei. USA. 84, 2610 (1987). Mange strukturelle analoger av disse metabolitter er blitt frem-stilt og testet, innbefattende 1a-hydroksyvitamin D3, 1a-hydroksyvitamin D2, ulike sidekjede-homologerte vitaminer og fluorinerte analoger. Noen av disse forbindelser utviser en interessant separasjon av aktiviteter i cellediffe-rensiering og kalsiumregulering. Denne forskjell i aktivitet kan være anvendelig ved behandling av en rekke sykdommer, såsom renal osteodystrofi, vitamin D-resistente rakitter, osteoporose, psoriasis og visse ondartetheter.

Nylig har 1 a,25-dihydroksyvitamin D3-analoger modifisert i C-18-posisjonen blitt beskrevet, dvs. 18-acetoksyderivater av Maynard et al., J. Org. Chem.. 57, 3214 (1992), 18-metyl, 18-hydroksy og 13-vinylanaloger av Nilsson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.. 3, 1855 (1993). De to siste analoger er effektive stimulatorer av celledifferensiasjon med relativt lav in vi tro calciotropisk aktivitet.

I en kontinuerlig streben etter å utforske nye grupper av farmakologisk viktige vitamin D-forbindelser, er analoger som den C-18 angulære metylgruppe, for eksempel 18-nor-vitamin D forbindelser, nå blitt syntetisert og undersøkt.

Beskrivelse av oppfinnelsen

En gruppe 1a-hydroksylerte vitamin D forbindelser som hittil ikke har vært kjent, er 18-nor analogene, dvs. forbindelser hvori den C-18 angulære metylsubstituent

(karbon 18) normalt bundet til karbon 13 i CD-ringen som er typisk for alle vitamin D-systemer, blitt fjernet og erstattet ved et hydrogenatom.

Strukturelt er disse nye analogerkarakterisertmed den generelle formel I vist under:

hvorX<1>ogX<2>, som kan være like eller ulike, erholdt fra hydrogen og en hydroksybeskyttende gruppe, og hvor gruppen R representerer enhver av de typiske sidekjeder kjent for vitamin D-typeforbindelser.

Mer spesifikt kan R representere et mettet eller umettet hydrokarbonradikal med 1 til 35 karboner, hvilket radikal kan være rettkjedet, forgrenet eller syklisk og kan inneholde en eller flere ytterligere substituenter såsom hydroksy- eller beskyttede hydroksygrupper, fluor, karbo-nyl, ester, epoksy, amin eller andre heteroatome grupper. Foretrukne sidekjeder av denne type er representert ved strukturen under:

hvor det stereokjemiske senter (korresponderende til C-20 i steroid nummerering) kan ha R eller S-konfigurasjon, (dvs. enten den naturlige konfigurasjon om karbon 20 eller 20-epi konfigurasjon), og hvor Z er valgt fra Y, -OY, -CH2OY, - C=CYog -CH-CHY, hvor dobbelbindingen kan ha cis eller trans geometri, og hvor Y er valgt fra hydrogen, metyl,

-CR<5>0og en radikal med strukturen:

hvor m og n, uavhengig, representerer hele tall fra 0 til 5, hvorR<1>er valgt fra hydrogen, deuterium, hydroksy, beskyttende hydroksy, fluor, trifluormetyl og C1_5-alkyl, som kan være rettkjedet eller forgrenet og alternativt bære en hydroksy eller beskyttet hydroksysubstituent, og hvor hver avR2,R<3>ogR<4>uavhengig, er valgt fra deuterium, deuteroalkyl, hydrogen, fluor, trifluormetyl og C1_5-alkyl, som kan være rettkjedet eller forgrenet, og alternativt bære en hydroksy eller beskyttet hydroksysubstituent, og hvorR<1>ogR<2>, sammen representerer en okso-gruppe, eller en alkylidengruppe, =CR<2>R<3>, eller gruppen -(CH2)p-, hvor p

er et helt tall fra 2 til 5, og hvorR<3>ogR<4>, tatt sammen, representerer en oksogruppe, eller gruppen -(CH2)g-, hvor q er et helt tall fra 2-5, og hvor R<5>representerer hydrogen, hydroksy, beskyttet hydroksy eller C^-alkyl, og hvori enhver av CH-gruppene i posisjoner 20, 22 eller 23 i side-kjedene kan erstattes med et nitrogenatom, eller hvori enhver av gruppene -CH(CH3)-, -CH(R<3>)-, eller -CH(R<2>)- i posisjoner 20, 22 og 23 respektivt kan være erstattet med et oksygen eller svovelatom.

Spesifikke viktige eksempler på sidekjeder er de strukturer representert ved formlene (a), (b), (c), (d) og (e) under, dvs. sidekjeden som den opptrer i 25-hydroksyvitamin D3(a); vitamin D3(b); 25-hydroksyvitamin D2(c); vitamin D2(d); og C-24 epimeren av 25-hydroksyvitamin D2(e).

De nye forbindelser ovenfor utviser et ønsket og svært fordelaktig mønster av biologisk aktivitet. Disse forbindelser erkarakterisert veden markert intestinal kalsium-transportaktivitet sammenlignet med 1a, 25-dihydroksyvitamin D3, men utviser lavere aktivitet enn 1a, 25-dihydroksyvitamin D3i deres evne ti å mobilisere kalsium fra ben. Følgelig er disse forbindelser svært spesifikke i sin calcemiske aktivitet. Deres reduserte kalsiummobiliserende aktivitet på ben tillater kun in vivo administrasjon av disse forbindelser for behandling av metabolske bensykdommer hvor bentap er en viktig bekymring. Pga. deres pre-ferensielle aktivitet vil disse forbindelser være foretrukne terapeutiske agenter ved behandling av sykdommer hvor bendannelse er ønsket såsom osteoporose, osteomalasi og renal osteodystrofi.Behandlingen kan være transdermal, oral eller parenteral. Forbindelsene kan foreligge i en sammensetning i en mengde i området 0,1-50 ug/g-sammensetning, og de kan være administrert i området 0,1-50 ug/dag. Forbindelsen ovenfor er ogsåkarakterisert vedhøy celle-differensieringsaktivitet. Følgelig vil disse forbindelser også tilveiebringe terapeutiske agenter for behandlingen av psoriasis. Forbindelsene kan foreligge i en sammensetning for å behandle psoriasis i en mengde i området 0,01-100 [ ig/ g av sammensetningen og kan administreres topikalt, oralt i doser i området 0,01/xg/dag til 100/xg/dag.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye intermediate forbindelser som dannes under syntesen av sluttpro-duktene .

Kort beskrivelse av tegningen

Fig. 1 er en graf som illustrerer den relative aktivitet av 18-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3, 19-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3, 18 ,19-dinor-lo!, 25-dihydroksyvitamin D3og la,25-dihydroksyvitamin D3ved binding til den 1,25-dihydroksyvitamin D griseintestinale nukleær reseptor.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som anvendt i beskrivelsen og i kravene, betyr benevnelsen "hydroksybeskyttende gruppe" enhver gruppe som hyppig anvendes for midlertidig beskyttelse av hydroksyfunksjoner såsom alkoksykarbonyl, acyl, alkylsilyl eller alkylaryl-silylgrupper (heretter referert til kun som "silyl"-grupper) og alkoksyalkylgrupper. Alkoksykarbonyl-beskyttende grupper er grupperinger såsom metoksykarbonyl, etoksykarbo-nyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbo-nyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, benzyloksy-karbonyl eller allyloksykarbonyl. Benevnelsen "acyl" betyr en alkanoylgruppe med 1-6 karboner, i alle dets isomere former, eller en karboksyalkanoylgruppe med 1-6 karboner såsom en oksalyl, malonyl, succinyl, glutarylgruppe, eller en aromatisk acylgruppe såsom benzoyl, eller en halo-, nitro- eller alkylsubstituert benzoylgruppe. Ordet "alkyl" anvendt i beskrivelsen eller kravene, benevner et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1-10 karboner i alle dets isomere former. Alkoksyalkylbeskyttende grupper er grupperinger såsom metoksymetyl, etoksymetyl, metoksy-etoksymetyl, eller tetrahydrofuranyl og tetrahydropyranyl. Foretrukne silylbeskyttende grupper er trimetylsilyl, tri-etylsilyl, t-butyldimetylsilyl, dibutylmetylsilyl, difenyl-metylsilyl, fenyldimetylsilyl, difenyl-t-butylsilyl og analoge alkylerte silylradikaler.

En "beskyttet hydroksy"-gruppe er en hydroksygruppe beskyttet av enhver gruppe som hyppig anvendes for en midlertidig eller permanent beskyttelse av hydroksyfunksjoner, for eksempel silyl, alkoksyalkyl, acyl eller alkoksykarbonyl-grupper, såsom tidligere definert. Benevnelsene "hydroksy-alkyl", "deuteroalkyl" og "fluoralkyl" refererer til et alkylradikal substituert med henholdsvis en eller flere hydroksy-, deuterium- eller fluorgrupper.

Fremstillingen av la-hydroksy-18,19-dinor-vitamin D-forbindelser med den grunnleggende struktur I kan oppnås ved en vanlig generell fremgangsmåte, dvs. kondensasjon av ring A-synton II med en bisyklisk Windaus-Grundmann type keton

III:

I strukturene II og III, representerer gruppene X 1 , X' 2 og R grupper som definert over,X<1>, X<2>er fortrinnsvis hydroksybeskyttende grupper, idet det også forstås at enhver funk-sjonalitet i R som kan være sensitiv, eller som inter-fererer med konsensasjonsreaksjonen, er passende beskyttet såsom velkjent innen teknikkens stand. Forbindelser med den generelle struktur III, hvor Y er -POPh2, PO(Alkyl)2, eller -S02Ar, eller -Si(Alkyl)3kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter; [Baggiolini et al., J. Org. Chem.,

51, 3098 (1986)]; som med hell er brukt for kondensasjonen ovenfor. Prosessen vist over representerer en applikasjon av det konvergerende syntesekonsept, som har vært anvendt effektivt for fremstillingen av vitamin D-forbindelser, [for eksempel Lythgoe, Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590

(1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9. 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al.,

J. Pro. Chem. 51.1264 (1986); J. Ora. Chem. 51.1269

(1986)].

Det er utviklet en ny synteserute for fremstilling av 18-nor CD-ketoner med generell struktur III, hvilken rute er basert på Windaus-Grundmann typeketoner med den generelle struktur IV som utgangsmaterialer. Påkrevde CD-ringketoner IV er kjente, eller de kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Spesifikt viktige eksempler på slike kjente bisykliske ketoner er de strukturer med sidekjeder (a), (b), (c) og (d) beskrevet over, dvs. 25-hydroksy Grundmann's keton (e) [Baggiolini et al., J . Org. Chem., 51, 3098 (1986)]; Grundmann's keton (f) [Inhoffen et al., Chem. Ber. 90, 664 (1957)]; 25-hydroksy Windaus keton (g)

[Baggiolini et al., J. Org. Chem.. 51, 3098 (1986)] og Windaus keton (h) [Windaus et al., Ann.. 524. 297 (1936)]:

Den totale transformasjonsprosess av de bisykliske utgangs-ketoner (IV) som tilhører 18-nor analoger (III), i generell form, er summert ved reaksjonsskjemaet under:

Som vist i dette skjema, omfatter det første syntesetrinn

reduksjon av 8-ketogruppe i IV til den aksiale 8/S-hydroksy-CD-fragment V (X<3>= H) . En slik stereoselektiv reduksjons-prosess er kjent og kan enkelt oppnås ved anvendelse av for eksempel LiAlH4eller NaBH4. Det er forstått at hydroksy-gruppene i sidekjeden R av keton IV, dersom de foreligger, bør være passende beskyttet før reduksjonsprosessen, og de valgte beskyttende grupper er begge kompatible med subse-

kvente kjemiske transformasjoner, og også fjernbare, dersom ønskelig. Passende er for eksempel alkylsilyl- og arylsilyl-grupper eller alkoksyalkylgrupper.

Den aksiale orientering av C-8-hydroksygruppe i V (X<3>= H) , hvilken gruppe er sterisk fiksert i trans-hydrindansysternet nær den angulære metylgruppe i C-13, er avgjørende for vellykket intramolekylær friradikalreaksjon, hvilket gir de 18-funksjonaliserte forbindelser. Det er slått fast at effektivitet av abstraksjon av et hydrogenatom fra den angulære metylgruppe i steroider sterkt avhenger av avstanden oksyradikale har fra hydrogenatomene i de angulære metylgrupper. Hydrogenabstraksjonsraten når maksimum ved internukleære avstander mellom oksygen og metylkarbonet på 2,5-2,7 Å og synker raskt ved distanser over 3A. Våre mole-kylære modellstudier viser at i tilfellet av 8/3-alkoholer V (X<3>= H), er avstanden C(18)-0 mindre enn 3 Å

(vanligvis ca. 2,96 Å) og følgelig oppfyller disse forbindelser alle krav til vellykket funksjonalisering i C-18. Som en metode for angulær metylgruppefunksjonalisering, er det blitt valgt en fotolyse av nitritter (Barton reaksjon). Følgelig omdannes alkoholer med generell struktur V (X<3>= H) til de korresponderende nitritter V (X<3>= NO) ved en av de eksisterende fremgangsmåter, hvilket innbefatter behandling med nitrosylklorid i pyridin og trans-esterifikasjon med tert.-butylnitritt eller isopentylnitritt. Den første metode kan anvendes mer generelt, men krever anvendelse av dyrt gass-formig nitrosylklorid. Den sistnevnte, nitrosyl-utbyttingsmetoden, kan anbefales pga. sin enkelhet. Det neste syntesetrinn bestående av fotolyse av V (X<3>= NO) i det intramolekylære skiftet av NO i nitrittresiduum med

hydrogenatomet festet i C-18. Den dannede C-nitrosoforbindelse VI rearrangeres følgelig til hydroksy-oksim VII (X<4>= H) enten spontant eller ved oppvarming i et løsningsmiddel 2-propanol. Nitritt V (X<3>= NO)-fotolyse kan generelt utføres under oksygenfri atmosfære i et strålingsapparat med en vannavkjølt sentral hylse hvori kvikksølvlamper

utstyrt med pyrex-filter innføres, og effektiv kjøling anvendes for å holde temperaturen i den bestrålte løsning i området 0°C-10°C. Tapet i utbyttet pga. intramolekylære hydrogen-abstraksjons-reaksjoner (som regenererer utgangs-alkohol), kan undertrykkes ved anvendelse av løsningsmidler som ikke inneholder lett abstraherbare hydrogenatomer, for eksempel benzen. Selvom 18-nitrosoforbindelser med generell struktur VI vanligvis isomeriserer raskt til 18-oksim-ene VII (X<4>= H), er det anbefalt at rearrangering fullfø-res ved rask behandling av det ubehandlede bestrålingspro-dukt med kokende 2-propanol.

De påfølgende prosesstrinn omfatter transformasjon av 8/3-hydroksy-oksim VII (X<4>= H) til 8/3-hydroksynitril VIII

(X<5>= H). Denne konversjon kan enkelt oppnås ved den termale eliminasjon av elementene av eddiksyre fra acetylderivatet VII (X<4>= Ac) etterfulgt av hydrolyse av 8/8-acetoksygruppe i den resulterende acetoksy-nitril VIII (X<5>= Ac). Transformasjon av hydroksy-oksim VII (X<4>= H) til VIII (X<5>= Ac) kan utføres i to trinn; acetylering av VII (X<4>= H) under standardbetingelser (eddikanhydrid i pyridin) til diacetat VII (X<4>= Ac) og påfølgende termal reaksjon (pyrolyse) av det sistnevnte, hvilket gir eliminasjon av eddiksyremolekyl fra acetoksyiminogruppen og dannelse av nitril VIII (X<5>= Ac) . Alternativt kan konversjon av VII (X<4>= H) til VIII (X<5>= Ac) oppnås mye lettere ved å oppvarme oksimet i eddikanhydrid (tilsatt fra natrium eller kaliumacetat er noen ganger til hjelp).

Hydrolysen av 8/3-acetoksygruppen i nitril VIII (X<5>= Ac) , hvilket gir det korresponderende alkohol VIII (X<5>= H) , kan utføres under standard basiske betingelser. Prosessen er ønsket i lys av den påfølgende kjemiske transformasjon, dvs. reduktiv fjerning av C-13 cyanogruppen. Betingelser påkrevd for en slik decyaneringsprosess, kan ellers forår-sake reduksjon av 8-acetoksygruppen til det korrespon derende alkan (8-ikke-substituert derivat). 8p-hydroksy-gruppen i VIII (X<5>= H) kan beskyttes som alkylsilyl-, arylsilyl eller alkoksyalkyleter under decyaneringsproses-sen dersom dette er ønskelig. Det er imidlertid forstått at en slik beskyttende gruppe må selektivt de-beskyttes ( i nærvær av andre beskyttede hydroksygrupper i R, dersom noe) i det neste syntesetrinn. Flere metoder for den reduktive decyanering av VIII (X<5>= H) er tilgjengelig, men den viktigste er oppløsningsmetallreduksjoner. Følgelig kan for eksempel VIII (X<5>=H) transformeres til 18-nor-derivat IX ved reaksjon med kaliummetallet i heksametylfosfor-triamid og tert.-butanol eller ved anvendelse av kaliummetall/disykloheksan-18-kron-6/toluensystem.

Det følgende syntesetrinn omfatter oksidasjon av 18-nor-8B-alkohol IX til den ønskede 8-ketoforbindelse III. Flere oksidasjonsmetoder kan anvendes forutsatt at det ikke forårsaker epimerisasjon i C-14 i det dannede produkt. Metoder som anbefales for deres evne til å preservere et chiralt senter ved siden av 8-ketogruppen, innbefatter oksidasjon med Cr03-pyridin, S03-Me2SO og PDC-reagenser. Ketoforbindelser III kan direkte anvendes i den neste Wittig-Horner-reaksjon, hvilket gir 18,19-dinor-vitamin D-derivat I eller, før koblingstrinnet, kan den transformeres til en annen forbindelse med en ulik sidekjede R. I det tilfellet hvor R er en mettet syrekjede, for eksempel cholestan sidekjede (b) (18-nor Grundmanns keton), er det en mulighet for å utføre selektiv hydroksylering av det ikke-hindrede tertiære karbonatom (C-25 i tilfellet av cholestan sidekjede), anvendelse av rutenium-tetroksid [Kiegiel et al., Tetrahedron Letters 32. 6057 (1991)] eller dioksiran [Bovicelli et al., J . Org. Chem..57, 5052

(1992)] oksideringsmetoder. Dersom ønskelig, kan 83-alkohol IX underkastes sidekjede hydroksyleringsprosess fordi, under de riktige betingelser, vil det inntreffe en rask oksidasjon av en sekundær hydroksygruppe i C-8. Kondensasjonsreaksjonen utføres fordelaktig ved å behandle A-ringenheten med generell struktur II, oppløst i et orga-nisk løsningsmiddel, med en sterk base (for eksempel et alkalimetallhydrid, alkyl- eller aryllitium eller et litiumalkylamidreagens) slik at anionet i II genereres, og deretter tillate dette anion å reagere med 18-nor-keton III slik at den oppnår kondensasjon til 18,19-dinor-vitamin D analog I, enten direkte, eller via intermediater (for eksempel i tilfellet av kondensasjon med forbindelse II hvor Y = S02Ar) som kan transformeres til I ifølge kjente prosedyrer. Enhver hydroksybeskyttende gruppe (dvs. beskyttende grupper X<1>og X<2>og/eller hydroksybeskyttende grupper som kan foreligge i sidekjeden R) kan deretter fjernes ved passende hydrolytiske eller reduktive prosedyrer kjent innen faget slik at en holder den fri hydroksy-vitaminanalog, struktur I, hvor X<1>og X<2>representerer hydrogen.

Syntese av la, 25- dihydroksy- 18, 19- dinor- vitamin D, Eksempel 1

Fremstilling av des- A, B- cholestan- 8/ 3- yl nitritt ( 4)

( Tabell 1)

En løsning av Grundmanns keton 2 [(2,70 g, 10,2 mmol); erholdt ved ozonolyse av kommersielt vitamin D3(1) ) i vannfri eter (90 ml) ved 0°C ble satt til en oppslemming av LiAlH4(3,89 g, 102,5 mmol) i vannfri eter (270 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 t, og etylacetat (27 ml) etterfulgt av kald 10% H2S04(100 ml) ble anvendt for å ødelegge det ureagerte LiAlH4og fullføre hydrolysen. Den resulterende blanding ble ekstrahert med eter, og de kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og dampet inn. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på kiselgel. Eluering med 10% etylacetat i heksan ga den kjente 8/3-alkohol 3 i form av en farge-løs olje (2,42 g, 89%);<X>H NMR (CDCl3, 500 MHz) 5 0,865

(6H, br d, J - 6 Hz, 26- og 27-H3) , 0,891 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21-H3) , 0,929 (3H, s. 18-H3) , 4,07 (1H, m, w/2 = 10 Hz,

8a-H); MS m/z (relativ intensitet) 266 (M\ 9) , 251 (3) , 207 (12), 164 (19), 111 (61), 91 (100).

En løsning av alkohol 3 (533 mg, 2 mmol) i kloroform (10 ml) ble behandlet med tert.-butyl nitritt (2,2 ml) og rørt ved romtemperatur i mørket i 40 min. Benzen (20 ml) ble satt til, og løsningsmidlene ble raskt dampet av under vakuum (temperatur av vannbad 40°C). Under avdamping av løsningsmidler og ytterligere høyvakuumtørking, ble nitrit-tene beskyttet mot lys. Det oljede produkt inneholdt spor av utgangsmaterialet 3, men det var egnet for den påfølgen-de reaksjon. Nitrittet 4 utviste de følgende spektrale karakteristikker: IR (CHC13) 1632 (nitritt) cm'1,-<X>HNMR (CDC13, 500 MHz) 6 0,767 (3H, s. 18-H3) , 0, 862 (6H, br d,

J = 6,2 Hz, 26- og 27-Hj) , 0,901 (3H, d, J = 7,0 Hz,

21.H3) , 5,76 (1H, narr m, 8a-H).

Eksempel 2

Syntese av 18-( hydroksyimino) - des- A, B- cholestan- 8/ 3- ol ( 6) Det ubehandlede nitrittester 4 erholdt fra 2 mmol 8/3-alkohol 3 (se eksempel 1) ble oppløst i vannfri benzen (140 ml) og bestrålt i en apparatur bestående av et Pyrex-kar og en vannavkjølt Vycor immersjonsbrønn med Hanovia høyttrykks-kvikksølvbuelampe utstyrt med et Pyrex-filter. En langsom strøm av argon ble ført inn i karet, temperaturen i løsnin-gen ble holdt ved 10°C. Etter 1 t 40 min. bestråling, viste TLC kun spor av ikke-reagert nitritt. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur (for å oppnå en isomerisering av den intermediate 19-nitrosoforbindelse 5 til oksimet), benzen ble dampet av under vakuum, og den oljede rest ble utsatt for flash-kromatografi. Eluering med 30% etylacetat i heksan ga ren oksim 6 (270 mg, 46% fra 8/3-alkohol 3) i form av en fargeløs olje: IR (CHC13) 3590, 3240, 3140 (OH) cm'<1>;<X>H NMR (CDC13) <5 0,865 (6H, d, J = 6,1 Hz, 26- og 27-H3) , 0,994 (3H, d, J = 6,7 Hz, 21-H3) , 4,04 (1H, m, w/2 = 9 Hz, 8a-H), 6,29 (1H, br s, OH), 7,36 (1H, s, 18-H), 10,38 (1H, br s, OH); MS m/z (relativ intensi tet)295 (M\ 16), 278 (87), 260 (68), 245 (33), 183 (100); eksakt masse kalkulert for C18H3302N 295.2511, funnet 295,2514.

Eksempel 3

Konversion av oksim 6 til 8fi- acetoksy- des- A, B- cholestan- 18-nitril ( 8) (a) En løsning av oksimet 6 (120 mg, 0,41 mmol) i eddikanhydrid (5 ml) ble tilbakeløpt i 1,5 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, forsiktig helt på is og ekstrahert med benzen. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, NaHC03og saltvann, tørket (Na2S04) og dampet inn. Den oljede rest ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av10% etylacetat i heksan. Ren acetoksynitril 8 (112 mg, 86%) ble erholdt i form av en fargeløs olje: IR (CHC13) 2220 (nitril), 1720 og 1240 (acetat) cm"<1>;<X>H NMR (CDC13) 6 0, 864 (6H, d, J = 6,2 Hz, 26- og 27-H3) , 1, 032 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3) , 2,13 (3H, s, OAc) , 5,20 (1H, m, w/2 = 8 Hz, 8a-H) ; MS m/z (relativ intensitet) 319 (M<+>,56), 304 (18), 277 (89), 259 (100), 244 (64); eksakt masse kalkulert for C20H33O2N 319.2511, funnet 319.2506. (b) Hydroksyoksim 6 (120 mg, 0,41 mmol) ble oppvarmet med eddikanhydrid (0,3 ml) og pyridin (0,5 ml) i 36 t ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og helt på is og ekstrahert med benzen. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, NaHC03og saltvann, tørket (NaS0„) og dampet inn.

Den oljede rest ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat i heksan. Ren acetoksynitril 8 (109 mg, 84%) ble erholdt i form av en fargeløs olje.

Overvåkning av reaksjonsblandingen med TLC viste nærvær av en flekk korresponderende til diacetat 7.

Eksempel 4

Hydrolyse av acetoksynitril 8 til 8<3- hydroksv- des- A, B-cholestan- 18- nitril ( 9)

Acetoksynitril 8 (210 mg, 0,66 mmol) ble behandlet med10% metanolholdig KOH (10 ml) ved 50°C i 1,5 t. Etter konsen-trering under vakuum ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med benzen og eter. De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og dampet inn. Resten ble gjenoppløst i heksan/etylacetal (7:3), og løsningen passert gjennom en kiselgel Sep-Pak patron. Avdamping av løsningsmidler ga ren hydroksynitril 9 (175 mg, 96%) i form av en olje, IR (CHC13) , 3600 (OH), 2220 (nitril)cm"<1>;XH NMR (CDC13) 6 0,868 (6H, d, J = 6,0 Hz, 26- og 27-H3) , 1,032 (3H, d, J = 7,1 Hz, 21-H3) , 4,10 (1H, m, w/2 = 10 Hz, 8a-H); MS m/z (relativ intensitet) 277 (M<+>, 37), 262 (28), 244 (18), 234 (26), 220 (32), 206 (87), 121

(100); eksakt masse kalkulert for C1BH31ON 277.2406, funnet 277.2406.

Eksempel 5

Reduktiv decyanering av hydroksynitril 9 på des- A. B- 18-norcholestan- 8<3- ol ( 10)

(a) En omrørt blanding av kalium (55 mg, 1,4 mmol) i heksa-metylfosfortriamid (HMPA, 170/il) og eter (420/il) ble dråpevis tilsatt en løsning av hydroksynitril 9 (55 mg, 0,2 mmol) i tert.-butanol (50/il) og eter (200/il) ved 0°C under argon. Kjølebadet ble fjernet, og den brun-gule løsning ble rørt ved romtemperatur i 5 t under argon. Ikke-reagert kalium ble fjernet, blandingen ble fortynnet med benzen og noen dråper 2-propanol ble satt til og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og dampet inn. Resten ble renset ved flash-kromatografi. Eluering med 10% etylacetat i heksan ga ren alkohol 10 (38 mg, 76%) som en fargeløs olje: IR (CHC13) 3630 og 3470 (OH) cm"<1>,<X>H NMR (CDC13) 5 0,863 (3H og 3H, hver d, J = 6,3 Hz, 26- og 27-H3) , 0,881 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3) , 4,05 (1H, m, w/2 = 8 Hz, 8a-H) ;<*>H NMR (C6D6) 6 0,901 og 0,907 (3H og 3H, hver d, J = 6,2 Hz, 26-og 27-H3) , 0,945 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3) , 3,80 (1H, m, w/2 = 8 Hz, 8a-H) ;<13>C NMR (CDC13) 5 18,1 (q) , 20,3 (t) , 22,5 (q) , 22,7 (q) , 24,8 (t) , 25,4 (t) , 25,6 (t) , 27,9 (d) , 31,7 (t), 33,5 (t + t), 35,1 (d), 39,3 (t), 39,6 (d), 49,8 (d), 50,7 (d), 67,9 (d); MS m/z (relativ intensitet) 252 (M\ 1), 234 (3), 219 (2), 121 (100); eksakt masse kalkulert for C17H320 252.2453, funnet 252.2470. (b) En klump (ca. 1/4 cm<3>) kaliummetall ble satt til en løsning av hydroksynitril 9 (55 mg, 0,2 mmol) og disyklo-heksan-18-kron-6 (111 mg, 0,3 mmol) i vannfri toluen (8 ml). Blandingen ble rørt under argon ved romtemperatur i10 t, ikke-reagert kalium ble fjernet og noen få dråper 2-propanol ble satt til og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og dampet inn. Resten ble underkastet flash-kromatografi. Eluering med 10% etylacetat i heksan ga alkohol 10 (30 mg), hvilket etterfølgende ble renset ved HPLC (10 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min) ved anvendelse, av heksan/etylacetat (9:1) løs-ningsmiddelsystem. Ren forbindelse 10 (25 mg, 50%) ble eluert ved 44 ml i form av en fargeløs olje. ;Eksempel 6;Oksidering av alkohol 10 til des- A, B- 18- norcholestan- 8- on ( 11) og 25- hvdroksy- des- A, B- 18- norcholestan- 8- on ( 12) ;(a) Til en løsning av alkohol 10 (5 mg, 20/imol) i CH2C12(2 ml), hvilken løsning inneholder en katalytisk mengde pyridinium p-toluensulfonat (PPTS), ble tilsatt pyridinium dikromat (PDC, 25 mg, 66/imol) ved 0°C under omrøring. Etter 10 min ble kjølebadet fjernet, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 t. Den brune blanding ble fortynnet med eter og filtrert gjennom en kiselgel Sep-Pak som ble vasket med heksan/etylacetat (1:1). Inndampning av løs-ningsmidlene ga et råmetall 11 som ble ytterligere renset ved HPLC (10 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min) ved anvendelse av heksan/etylacetat (9:1) løsningsmiddelsystem. Analytisk ren forbindelse 11 (4 mg, 80%) ble eluert ved R^m 29 ml (Grundmanns keton 2 ble eluert ved R, 31 ml i det samme system): [a]<22>D+ 16,2° (c 0,31, CHC13) ; CD Ae ;(X^J : -0,76 (311), -1,32 (301), -1,34 (294), -0,92 (282),1,33 (190);<X>H NMR (CDC13) 6 0,866 (6H, d, J = 6,9 Hz, 26-og 27-H3) , 0,889 (3H, d, J = 6,9 Hz, 21-H3) ;<13>C NMR (CDC13) 6 18,0 (q), 21,5 (t), 22,5 (q), 22,7 (q), 25,4 (t + t), 27,8 (t), 27,9 (d), 30,6 (t), 33,2 (t), 34,8 (d), 39,3 (t), 41,5 (t), 50,8 (d), 50,9 (d), 58,3 (d), 212,0 (s); MS m/z (relativ intensitet) 250 (M\ 80), 207 (44), 137 (100); eksakt masse kalkulert for C17H30O 250.2297, funnet 250.2289. ;(b) Til en omrørt løsning av rutenium (III) kloridhydrat (11,5 mg, 0,06 mmol) og NaI04(263 mg, 1,23 mmol) i vann (1,0 ml), ble tilsatt en løsning av alkohol 10 (85 mg, 0,34 mmol) i CC14-CH3CN (1:1, 1,5 ml). Blandingen ble kraftig rørt i 72 t ved romtemperatur. Få dråper 2-propanol ble satt til, og blandingen ble helt på vann og ekstrahert med CCl4/CHCl3-løsningsmiddelsystem. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (NaSo4) og dampet inn for å gi en oljete rest som ble underkastet flash-kromatograf i . Eluering med 20% etylacetat i heksan ga 8-keton 11 (16 mg, 19%). Påfølgende eluering med 40% etylacetat i heksan ga uren 25-hydroksyketon 12 (20 mg) som ble underkastet HPLC (10 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min) under anvendelse av heksan/etylacetat (6:4) løs-ningsmiddelsystem. Analytisk ren forbindelse 12 (12,7 mg, 14%) ble eluert ved ^ 51 ml (25-hydroksy Grundmanns keton ble eluert ved R^, 50 i det samme system) i form av en oljekrystallisering ved henstand i kjøleskap:<X>H NMR ;(CDC13) 5 0,908 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3) , 1,216 (6H, s, 26- og 27-H3) ;<13>CNMR (CDCl3) 6 18,0 (q) , 21,5 (t) , 22,3 (t), 25,4 (t), 27,8 (t), 29,3 (q + q), 30,6 (t), 33,5 (t), 34,8 (d), 41,5 (t) , 44,2 (t) , 50,8 (d) , 50,9 (d) , 58,3 (d) , 71,0 (s), 211,9 (s); MS m/z (relativ intensitet) 266 ;(M<+>, <1), 251 (6), 248 (60), 233 (16), 137 (100); eksakt masse kalkulert for C17H30O2266.2246, funnet 266.2257. ;Eksempel 7;Silylerin<g>av hydroks<y>keton 12 til 25-[( trietylsilvl) oksyl-des- A. B- 18- norcholestan- 8- on ( 13) ;En løsning av keton 12 (5 mg, 19/xmol) og imidazol (15 mg, 220/xmol) i vannfri DMF (150/xl) ble behandlet med trietyl-silylklorid (15/xl, 90 /xmol) . Blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 4 t. Etylacetat ble satt til og vann, og det organiske sjikt ble separert. Etylacetat-sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) , filtrert og dampet inn. Resten ble sendt gjennom en kiselgel Sep-Pak i 10% etylacetat i heksan og renset ved HPLC (9,4 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min.) ved å anven-de heksan/etylacetat (9:1) løsningssystem etter inndamping. Ren beskyttet keton 13 (3,6 mg, 50%) ble eluert ved R^25 ml i form av en fargeløs olje:<X>H NMR (CDC13) 6 0,559 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2) , 0, 896 (3H, d, J = 7,6 Hz, 21-H3) , 0,939 (9H, t, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2CH3) , 1,183 (6H, s, 26- og 27-H3) . ;Fremstilling av la . 25- dihydroksv- 18- nor- vitamin D3( 16) ;( Skjema 2);[2-[(1Z)-[(3S,5R)-3,5-Bis[(tert.-butyldimetylsilyl)oksy]-2-metylensykloheksyliden]etyl]di-fenylfosfinoksid(14) ;(13,9 mg, 24/xmol) ble oppløst i vannfri THF (200 /xl) , avkjølt til -78°C, og n-BuLi (1,5 M i heksaner, 16/xl, ;24/xmol) ble tilsatt under omrøring under argon. Blandingen ble dyp-oransj. Etter røring i 5 min ved -78°C, ble det beskyttede keton 13 (1,20 mg, 3/xmol) satt til i vannfri THF (200/xl + 100 /xl) . Blandingen ble rørt under argon ved -78°C i 1 t og ved 0°C i 16 t. Etylacetat ble satt til, og den organiske fase ble vasket med mettet NH4C1, 10% NaHC03og saltvann, tørket (MgS04) og dampet inn. Resten ble sendt gjennom en kisel Sep-Pak i 10% etylacetat i heksan, og etter inndamping ble resten renset ved HPLC (9,4 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min) ved anvendelse av 10% etylacetat i heksan for å gi en ren forbindelse 15 (1,16 mg, 49%) i form av en fargeløs olje:<X>H NMR (CDCI3) 6 0,055, 0,060 og 0,067 (3H, 3H og 6H, hver s, 4 x SiCH3) , 0,556 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2) , 0,85-0,88 (21H, 21-H3og 2 x Si-t-Bu), 0,939 (9H, t, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2CH3) , 1,178 (6H, br s, 26- og 27-H3) , 2,21 (1H, dd, J = 12,8, 6,8 Hz, 4/3-H), 2,44 (1H, dd, J = 12,8, ;3,6 Hz, 4a-H) , 2,86 (1H, br d, J = 13,2 Hz, 9/3-H, 4,18 (1H, m, 3a-H) , 4,38 (1H, m, 1/3-H) , 4,89 (1H, d, J = 2,4 Hz, 19Z-H), 5,19 (1H, br s, 19E-H), 6.09 og 6,22 (1H og 1H, hver d, J = 11,6 Hz, 7- og 6-H). ;Beskyttet vitamin 15 beskrevet over (1,10 mg) ble oppløst i benzen (40 /xl) , og resin (AG 50W-X4, 10 mg; forvasket med metanol) i metanol (200/xl) ble satt til. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 18 t, filtrert gjennom en kisel Sep-Pak og vasket med 2-propanol. Løs-ningsmidlet ble dampet, og et ubehandlet vitamin 16 ble renset ved HPLC (10 mm x 25 cm Zorbax-Sil kolonne, 4 ml/min) ved anvendelse av heksan/ 2-propanol (7:3) løsnings-middelsystem. De analytisk rene forbindelse 16 (449/xg, 76%) ble oppsamlet ved ^ 31,5 ml (la, 25-dihydroksyvitamin D3ble eluert ved Ry 31 ml i det samme system) i form av et hvitt faststoff: UV (i EtOH) A.^263,<X>min227 nm, K*/ Kin<=>1,9;<X>H NMR (CDC13) 5 0,887 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-H3) , 1,210 (6H, s, 26- og 27-H30, 2,30 (1H, dd, J = 13,3, 7,2 Hz, 4/3-H), 2,61 (1H, dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 4a-H) , 2,88 (1H, br d, J = 13,4 Hz, 9/3-H) , 4,22 (1H, m, 3a-H) , 4,43 (1H, m, 1/3-H) , 5,03 (1H, br s, 19Z-H) , 5,33 (1H, br s, 19E-H) , 6,09 og 6,38 (1H og 1H, hver d, J = 11,4 Hz, 7- og 6-H); MS m/z (relativ intensitet) 402 (M<+>, 11) , 384 (74), 366 (44) , 348 (14), 152 (33), 134 (100); eksakt masse kalkulert for C26H42°3402.3134, funnet 402.3142. Ved behandling av bensykdommer kan de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen definert ved formel I, formuleres for farmasøytiske applikasjoner såsom en løsning i uskadelige løsningsmidler, eller i form av en emulsjon, suspensjon eller dispersjon i egnede løsningsmidler eller bærerstoff, eller i form av piller, tabletter eller kapsler, sammen med faste bærere, ifølge tradisjonelle metoder kjent innen faget. Enhver slik formulering kan også inneholde andre farmasøytisk akseptable og ikke-toksiske eksipienter såsom stabilisatorer, antioksidanter, bindemidler, fargestoffer eller emulgatorer eller smaksmodifiserende midler.

Forbindelsene kan administreres oralt, parenteralt eller transdermalt. Forbindelsene administreres fortrinnsvis ved injeksjon eller ved intravenøs infusjon av passende sterile løsninger, eller i form av flytende eller faste doser via den alimentære kanal, eller i form av kremer, salver, plastere eller lignende bærere egnet for transdermale applikasjoner. Doser av forbindelsene i området 0,1-50iig pr. dag er passende for behandlingsformål, idet slike doser tilpasses i henhold til sykdommen som skal behandles, dens alvorlighet og individets respons, som vel forstått innen faget. Da de nye forbindelser utviser virkningsspesifisi-tet, kan hver av dem passende administreres alene eller sammen med graderte doser av en annen aktiv vitamin D-forbindelse - for eksempel la-hydroksyvitamin D2eller D3eller la,25-dihydroksyvitamin D3- i situasjoner hvor ulike grader av benmineralmobilisering og kalsiumtransport stimu-lering er funnet å være fordelaktig.

Sammensetninger for anvendelse i den ovenfor nevnte behandling av psoriasis og andre ondartetheter omfatter en effektiv mengde av en eller flere 18,19-dimor-vitamin D-forbindelser som definert over formel I som den aktive ingredi-ens, og en passende bærer. En effektiv mengde av slike forbindelser for anvendelse ifølge oppfinnelsen, er i området 0,01/xg-100 tig/g sammensetning og kan administreres topikalt, oralt eller parenteralt i doser i området 0,1-100/xg/dag.

Forbindelsene kan formuleres som kremer, lotioner, salver, topikalske plastere, piller, kapsler eller tabletter eller i flytende form såsom oppløsninger, emulsjoner, dispersjo-ner eller suspensjoner i farmasøytisk uskadelige og akseptable løsningsmidler eller oljer, og slike preparasjoner kan ytterligere inneholde andre farmasøytisk uskadelige eller fordelaktige komponenter såsom stabilisatorer, antioksidanter, emulgatorer, fargestoffer, bindemidler eller smaksmodifiserende midler.

Forbindelsene kan administreres topikalt, som orale doser, eller parenteralt ved injeksjon eller infusjon av passende sterile løsninger. Forbindelsene administreres fordelaktig i mengder som er tilstrekkelige til å påvirke differen-sieringen av promyelocytter til normale makrofager. Doser som beskrevet ovenfor, er passende, idet det er forstått at de gitte mengder skal tilpasses i henhold til sykdommens alvorlighet og betingelsene og individresponsen såsom forstått innen faget.

Biologisk aktivitet av 18- nor- vitamin D- forbindelser 18-nor-forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser et mønster av biologisk aktivitet med høy effektivitet, fremme av differensiasjon av maligne celler og en relativt lav evne til å mobilisere kalsium fra ben. Dette blir illustrert ved de biologiske assayresultater erholdt for lot, 25-dihydroksy-18-nor-vitamin D3, hvilket er oppsummert i tabellene 1 og 2 og i fig. 1. Tabell 1 viser en sammenlignende aktivitet av den kjente aktive metabolitt la,25-dihydroksy vitamin D3og det i det foreliggende krevde 18-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3ved induksjon av differensiering av humane leukemiceller (HL-60 celler) i kultur til mono-cytter. Differensiasjnsaktivitet ble evaluert ved et standard differensiasjonsassay, forkortet i Tabell 1 NBT- reduksjon (nitroblå tetrazoliumreduksjon). Assayet ble utført ifølge kjente prosedyrer, som gitt for eksempel av DeLuca et al., U.S. Patent No. 4,717,721 og Ostrem et al., J. Biol. Chem, 262, 14164, 1987. For assayet er diffe-rensiasjonsaktivitet av forbindelsene uttrykt som prosent av HL-60-celler med differensierte til normale celler i respons til en gitt konsentrasjon av testforbindelse.

Resultatene summert i Tabell 1 viser klart at analogen la,25-dihydroksy-18-nor-vitamin D3er omlag ti ganger mer effektiv enn en la,25-dihydroksyvitamin D3ved fremme av differensiasjon av leukemiceller. I NBT-assayet induseres således 83% av cellene til differensiasjon ved la,25-dihydroksyvitamin D3ved en konsentrasjon på 1 x IO"<7>M, og den samme grad av differensiasjon oppnås for 18-nor analogen ved en konsentrasjon på 1 x 10"<8>M.

Fig. 1 illustrerer den relative aktivitet av 18-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3, 19-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3, 18,19-dinor-la,25-dihydroksyvitamin D3og la,25-dihydroksy vitamin D3med binding til den la,25-dihydroksyvitamin D griseintestinal nukleær reseptor. Fig. 1 viser at 18-nor-la, 25-dihydroksyvitamin D3er fem til ti ganger mer aktiv enn la,25-dihydroksyvitamin D3ved binding til la,25-dihydroksyvitamin D3-reseptoren fra griseintestinale nuklei.

Tabell 2 viser en sammenligning av benmobilisasjonsaktivitet for den kjente aktive metabolitt la,25-dihydroksyvitamin D3og den heri krevde 18-nor-la,25-hydroksyvitamin D3.

Hannrotter som nettopp er avvent fra brystføde (Sprague-Dawley) ble gitt en lavkalsium vitamin D-manglende diett i tre uker og mottok deretter den indikerte dose oppløst i 95% propylenglykol/5% etanol intraperitonealt. 24 timer senere ble blodserum erholdt, og kalsium ble bestemt i nærvær av 0,1% lantanumklorid ved anvendelse av atomabsorp-sjonsspektrometer. Kontroildyrene mottok kun bæreren. Verdiene er gjennomsnittlige ± standardavvik. Det var minst 6 dyr pr. gruppe.

Tabell 2 viser at 18-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3har noe evne til å mobilisere fra ben, men er tydelig ikke så aktiv i denne henseende som la,25-dihydroksyvitamin D3.

Følgelig viser 18-nor analogen en selektiv aktivitetsprofil som kombinerer høy evne til å indusere differensiasjon av maligne celler, og relativt lav benmobilisasjonsaktivitet.

Claims

1 . Forbindelse med formelen:

hvorX<1> ogX<2> , som kan være like eller ulike, hver er valgt fra hydrogen og en hydroksybeskyttende gruppe, og hvor gruppen R er representert ved strukturen:

hvor det stereokjemiske senter i karbon 2 0 kan ha R- eller S-konfigurasjon, og hvor Z er valgt fra Y, -OY, -CH2 OY,-C=CY og -CH-CHY, hvor dobbeltbindingen kan ha cis eller trans geometri, hvor Y er valgt fra hydrogen, metyl, -CR <5> 0 og et radikal med strukturen:

hvor m og n, uavhengig, representerer hele tall fra 0 til 5, hvor R <1> er valgt fra hydrogen, deuterium, hydroksy, beskyttende hydroksy, fluor, trifluormetyl og C^ -alkyl, som kan være rettkjedet eller forgrenet og alternativt bære en hydroksy- eller beskyttet hydroksysubstituent, og hvor hver av R <2> , R3 og R4 uavhengig, er valgt fra deuterium, deuteroalkyl, hydrogen, fluor, trifluormetyl og C^ -alkyl, som kan være rettkjedet eller forgrenet, og alternativt bære en hydroksy eller beskyttet hydroksysubstituent, og hvor R <1> og R <2> , sammen representerer en okso-gruppe, eller en alkylidengruppe, =CR<2>R<3> , eller gruppen -(CH2 )p-, hvor p er et helt tall fra 2 til 5, og hvor R <3> og R <4> , tatt sammen, representerer en oksogruppe, eller gruppen -(CH2 )q-, hvor q er et helt tall fra 2-5, og hvor R <5> representerer hydrogen, hydroksy, beskyttet hydroksy eller C^j-alkyl, og hvori enhver av CH-gruppene i posisjoner 20, 22 eller 23 i side-kjedene kan erstattes med et nitrogenatom, eller hvori enhver av gruppene -CH(CH3 )-, -CH(R <3> )-, eller -CH (R<2> )- i posisjonene 20, 22 og 23 kan være erstattet med henholdsvis et oksygen- eller svovelatom.

2. 18-nor-vitamin D3 .

3. 18-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3 .

4. 18-nor-la-hydroksyvitamin D3 .

5. 18-nor-25-hydroksyvitamin D3 .

6. Farmasøytisk sammensetning inneholdende minst en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmasøytisk aksep-tabel eksipient.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6 inneholdende 18-nor-la,25-dihydroksyvitamin D3 i en mengde i området 0,1-50 iig.